前医学公共卫生杂志。2012年11月；45(6): 394–401.
队列研究中体重指数与糖尿病作为心血管死亡率调节因素的相互作用
,1,2 ,三 ,1,2 ,1 ,1 ,1,4 ,5 ,6 ,1,2,4 ,1和
1,2,4 马承宪（Seung Hyun Ma）
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
2韩国首尔国立大学癌症研究所。
Jae Jeong Yang（杨在正）
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
2韩国首尔国立大学癌症研究所。
Yohwan Yeo先生
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
Yungi Whang（黄永吉）
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
4韩国首尔国立大学研究生院生物医学系。
Soung-Hoon Chang公司
5韩国中州孔国大学医学院预防医学系。
Hai-Rim Shin公司
6菲律宾马尼拉，世界卫生组织西太平洋区域办事处，非传染性疾病和健康促进。
Daehee Kang（姜大熙）
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
2韩国首尔国立大学癌症研究所。
4韩国首尔国立大学研究生院生物医学系。
Keun Young Yoo公司
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
苏京公园
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
2韩国首尔国立大学癌症研究所。
4韩国首尔国立大学研究生院生物医学系。
1韩国首尔国立大学医学院预防医学系。
2韩国首尔国立大学癌症研究所。
三韩国高阳国家癌症中心癌症流行病学分会。
4韩国首尔国立大学研究生院生物医学系。
5韩国中州孔国大学医学院预防医学系。
6非传染性疾病和健康促进，世界卫生组织西太平洋区域办事处，菲律宾马尼拉。
通讯作者。 通讯作者：Sue Kyung Park，医学博士，博士。103 Daehak-ro，Jongno-gu，首尔110-799，韩国。电话：+82-2-740-838，传真：+82-2-747-4830，rk.ca.uns@krapeus 2012年8月9日收到；2012年10月10日验收。
摘要
目标
糖尿病和肥胖都会增加死亡率，但最近的论文表明，瘦削的亚洲人比肥胖者的死亡率更高。本研究的目的是确定体重指数（BMI）和糖尿病之间是否存在相互作用，糖尿病可以改变心血管疾病（CVD）导致的死亡风险。
方法
从韩国多中心癌症队列研究参与者中选择20岁以上、有BMI、糖尿病史和空腹血糖水平信息的受试者（n=16048）。截至2008年，共有1290名参与者死亡；251人和155人分别死于CVD和中风。通过Cox比例风险模型，利用风险比（HR）和95%置信区间（95%CI）计算死亡风险。
结果
与正常人群相比，糖尿病患者CVD和中风死亡的风险更高（HR分别为1.84；95%CI为1.33至2.56；HR分别是1.82；95%CI分别为1.20至2.76）。与无糖尿病且BMI正常（21至22.9 kg/m）的受试者相关2)，患有糖尿病的瘦削受试者（BMI<21 kg/m2)心血管疾病和中风死亡的风险更大（HR，2.83；95%可信区间，1.57至5.09；HR，3.27；95%可信区，1.58至6.76；分别），而糖尿病肥胖受试者（BMI≥25 kg/m）2)没有增加死亡风险(第页-相互作用<0.05）。这种模式在没有高血压发病率的亚人群中是一致的。
结论
这项研究表明，与肥胖人群相比，消瘦人群中的糖尿病对CVD死亡更为重要。
关键词：糖尿病、体重指数、心血管疾病、死亡率
简介
糖尿病是增长最快的公共卫生问题之一。预计糖尿病患病率将从2000年的2.8%持续增长到2030年的4.4%，发展中国家的增长率将高于发达国家[1]. 在韩国，30岁及以上成年人的患病率从20世纪70年代的1%迅速上升到2007年的4%（国家营养调查[2]).
肥胖是糖尿病的独立危险因素[三]. 虽然肥胖者的胰岛素分泌增加，但胰岛素作用减弱；这些是2型糖尿病的临床症状[4,5].
肥胖始终与所有死亡原因的风险增加相关，尤其是与心血管疾病（CVD）相关，包括缺血性心脏病[6-9]. 糖尿病还与全因和心血管疾病死亡风险增加有关[10]. 肥胖是糖尿病和心血管疾病发病率和死亡率的危险因素；因此，在普通人群中观察到的体重指数（BMI）和心血管死亡率之间的直接联系可能是可以预料的。与没有这两种疾病的正常人相比，患有这两种病症的人的死亡风险更高，因为这两种因素都是CVD死亡的危险因素。然而，糖尿病和肥胖对心血管疾病死亡率的综合影响可能更加复杂，并且可能产生与这些简单预期不同的结果。
本研究旨在前瞻性队列研究中探讨体重状况和糖尿病对心血管死亡率的联合影响。
方法
研究人群和数据收集
研究人群选自韩国多中心癌症队列（KMCC），一个基于社区的前瞻性队列，以及从韩国城市和农村地区（Haman、Chungju、Uljin和Youngil）招募的参与者。在之前的研究中，对KMCC进行了更深入的描述[11].
我们排除了2361名入学年龄在20岁以下的KMCC参与者；1527名患者没有空腹血糖（FBG）水平，79名患者没有糖尿病病史。在这项研究中，我们最终分析了16048人。截至2008年12月31日，总人年数为147296人年，中位随访时间为9.41年。
通过结构式问卷访谈获得了关于一般生活方式、人体测量、饮食、吸烟、饮酒、生殖因素和其他环境因素的信息。在基线体检期间，使用标准方法直接测量人体测量指数（身高、体重等）。体重和身高分别精确到0.5 kg和0.5 cm。BMI计算为体重（kg）/身高（m）2)分为<21、21-22.9、23-24.9和≥25kg/m2[12]. 隔夜禁食后采集血液以测定FBG水平。
韩国国立首尔大学和韩国国立癌症中心的机构审查委员会批准了KMCC的研究方案（H0110-084-002，C-1012-082-344）。
主要暴露和结果变量的定义
我们使用了一个结合了过去糖尿病诊断和登记时FBG水平的综合定义。糖尿病患者被分为已知患有糖尿病的患者（即在医院被诊断为糖尿病或之前接受过糖尿病治疗的患者）或FBG≥126 mg/dL的患者。糖耐量受损（IGT）的参与者被定义为FBG水平为100至125 mg/dL，且无糖尿病史。“无糖尿病”患者被定义为FBG水平不超过100 mg/dL且无糖尿病史[13].
超重和肥胖由世界卫生组织（WHO）亚太指南定义（超重，23≤BMI<25 kg/m2; 肥胖，BMI>25 kg/m2). 最佳BMI水平定义为21至22.9 kg/m的BMI2基于世卫组织专家咨询报告[12]体重指数<21 kg/m2在本研究人群中被定义为体重不足。
我们根据国际疾病分类第十版（ICD-10）对死因进行分类。我们使用了国家死亡证明数据库，并合并了截至2008年12月31日的死亡证明数据。死亡分为CVD引起的死亡（ICD-10代码I00-I99）[14]、心脏病（ICD-10代码I00-I09、I11、I13、I20-I51）和中风（ICD-10#代码I60-I69）[15].
统计分析
分别使用单因素方差分析和χ2检验了糖尿病（DM）和FBG既往诊断综合定义基线特征的平均值和比例差异。Cox比例风险回归用于估计CVD死亡率的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。通过计算平均值和单个协变量方差膨胀因子来检验协变量之间的共线性。单个协变量方差膨胀因子均不大于1.5，CVD模型中所有协变量的平均方差膨胀因子为1.03。假设每个预测因子都会在整个随访期内成比例地影响死亡率，这一假设通过图解法进行了检验，发现对于本文考虑的所有预测因子来说都是合理的。通过似然比检验计算Cox模型中解释变量的显著性。通过将有序类别用作比例风险模型中的连续变量来进行趋势测试。
我们评估了肥胖是否改变了糖尿病与死亡率之间的关系。选择BMI正常（21～22.9）且无糖尿病的组作为参考，根据BMI的联合分类以及既往诊断的DM和FBG的联合定义来研究死亡率。我们使用考克斯回归模型测试糖尿病组和肥胖组的相互作用。为了测试交互作用，我们进行了分析，包括糖尿病组、肥胖组和两者的乘法交互作用项。相互作用的统计显著性假设为第页-值0.05或更小。
自从吸烟以来[16]，饮酒[17]和高血压[18]与CVD死亡的高风险相关，我们在没有这三个主要风险因素的组中重新评估了糖尿病和BMI之间的联合影响。使用SAS 9.2版（SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA）进行分析。
结果
受试者的选定特征见共有16048人是分析对象，其中60%为女性，总平均年龄为55.7岁。在基线（1993年），糖尿病受试者年龄较大、BMI水平较高、吸烟状况和高血压病史较高，但女性、高教育程度或饮酒的可能性较低。
显示了1993年至2008年KMCC队列研究受试者中糖尿病和IGT的HRs（95%CI）与无IGT和糖尿病的正常人群相比的CVD死亡率。与正常人群相比，患有糖尿病或IGT会增加CVD死亡的风险(第页<0.001). 与正常人群相比，糖尿病患者的CVD死亡风险是正常人群的1.84倍（95%可信区间为1.33~2.56）。从正常人群到IGT组再到糖尿病组，心脏病和中风的危险性也呈增加趋势(第页-趋势分别为0.09和0.01）。糖尿病与心脏病和中风死亡风险分别增加1.84倍和1.82倍有关（95%可信区间为1.04至3.24；95%可信区间1.20至2.76）。
表2
1993年至2008年KMCC队列人群中与无IGT和糖尿病的正常人群相比，糖尿病和IGT对心血管疾病死亡率的HRs（95%CI）
显示了1993年至2008年KMCC队列研究受试者与无IGT/糖尿病且BMI水平最佳的正常人群相比，每类糖尿病的HR（95%CI）和CVD死亡率的BMI。与BMI水平最佳且无IGT的糖尿病受试者相比，体重不足的糖尿病组CVD死亡的风险更高（HR，2.83；95%CI，1.57至5.09），而肥胖糖尿病组的CVD死亡风险与参考组相似（HR为1.15；95%CI为0.60至2.21）。CVD死亡的风险因肥胖和糖尿病的存在而不同(第页-对于相互作用，0.019）。心脏病和中风死亡率也显示出类似的结果。体重不足的糖尿病组患心脏病和中风的风险比最高（HR分别为2.17；95%CI为0.70-6.73；HR为3.27；95%CI为1.58-6.76）。另一方面，与参考组相比，肥胖糖尿病组在心脏病和中风死亡率方面没有表现出任何差异（HR分别为1.43；95%CI为0.51-4.04；HR为0.98；95%CI分别为0.39-2.42）。关于中风死亡率，BMI和糖尿病状态显示出显著的相互作用(第页-对于相互作用，0.025）；然而，对于心脏病死亡率，没有明显的相互作用(第页-对于相互作用，0.709）。
表3
危险比11993年至2008年KMCC队列人群中，与无IGT、糖尿病和最佳BMI水平的正常人群相比，每类糖尿病和BMI对心血管疾病死亡率的影响（95%置信区间）
显示了每类糖尿病的HR（95%置信区间）和CVD死亡率的BMI，与无IGT或糖尿病且BMI水平最佳的正常人群相比，在不吸烟者、非吸烟者和无高血压史的受试者中。在非饮酒者和无高血压病史的受试者中，体重不足糖尿病组与参考组相比，心血管疾病和中风死亡率的风险显著增加（CVD:HR，2.84；95%CI，1.26至6.38；HR，3.10；95%CI:1.72至5.61；中风：HR，3.81；95%CI，1.44至10.99，HR，3.75；95%置信区间1.79至7.84；分别）。在非吸烟者中，体重不足的糖尿病组的风险升高保持不变，尽管没有统计学意义。相反，体重不足的非糖尿病组和无高血压史的非IGT和肥胖糖尿病组的CVD和中风风险同时降低(第页-对于相互作用，CVD死亡为0.004；0.012表示中风死亡），但无统计学意义。
表4
1993年至2008年KMCC队列人群中无吸烟、饮酒或高血压的受试者中，每类糖尿病和BMI对心血管疾病死亡率的危险比（95%置信区间）
我们发现，与肥胖组相比，随着BMI的降低，三个糖尿病组中的每一组都显示出增加的危险比（数据未显示）。正常组和IGT组的所有死亡率均无变化，而在糖尿病组，体重不足组的CVD和中风死亡率增加（HR分别为2.34；95%CI为1.06至5.19；HR为2.99；95%CI分别为1.01至8.58）。
讨论
在这项前瞻性队列研究中，我们发现瘦人（BMI<21 kg/m）2)糖尿病患者CVD死亡风险较高，而肥胖者（BMI≥25 kg/m2)糖尿病患者的死亡风险没有增加。这些结果在无高血压人群中是一致的；在不吸烟者和不吸烟者中也发现了类似的模式，尽管由于样本量较小而缺乏统计学意义。
最近的一些研究与我们的研究结论相符[19]. 然而，与糖尿病相关的BMI和CVD死亡率目前显示出多种结果，包括阳性[20,21]，反转[22]、和null[23]关联。例如，Batty等人的研究[20]仅针对白人男性的研究表明，糖尿病组的CVD死亡率随着BMI的增加而增加。然而，一项比较白人和非洲裔美国男性BMI和CVD死亡率的不同研究显示出不同的结果[24]. Khalangot等人的一项研究[21]针对糖尿病患者的研究表明，体重不足组的死亡率增加，I级肥胖组（BMI，30-34.9）的死亡率没有增加，与我们的结果类似，但严重肥胖组（BMI≥35）的死亡率增加。然而，这些发现与我们的研究具有很低的可比性，因为该研究的对象是乌克兰人。
Weiss等人的研究[22]表明糖尿病患者的死亡率随着体重的增加而降低。很难将这项研究的结果应用到我们的研究中，也很难概括结果，因为这项研究是针对老年住院人群的。Nilsson等人的研究[19]针对普通人群的研究表明，死亡原因是糖尿病和BMI的综合作用，与我们的研究结果类似，但由于目标患者人数仅为432人，因此无法对CVD死亡率进行分析。由于这项研究的重点是由75岁以上的人群组成的人群，因此很难对整个人群进行概括。
本研究的结果表明，BMI和糖尿病的相互作用可以改变不吸烟、饮酒或高血压的亚人群的心血管死亡率。我们的结果还表明，没有高血压病史的受试者是一致的。然而，不吸烟者组和不饮酒组倾向于一致，但结果与本研究的主要结果在统计上没有差异。在吸烟和饮酒的情况下，除CVD和中风死亡率外，非吸烟者和非饮酒者群体的死亡人数更多。肥胖悖论意味着死亡率的降低与BMI增加（包括肥胖）相关，这在高血压患者中已有报道[25]. 根据我们的结果，BMI和糖尿病的联合作用可以改变CVD和中风死亡率，而不会产生高血压的肥胖悖论效应。
在普通人群中，肥胖是糖尿病和心血管疾病死亡率的风险因素[26,27]. 基线时冠心病患者的肥胖与CVD死亡率之间也存在正相关[28] . 因此，在本研究中观察到的BMI增加与CVD死亡率之间缺乏联系似乎是违反直觉的。
我们对BMI升高对糖尿病患者死亡率的保护作用提出了几种解释。例如，超重可能反映了能量储存增加的保护作用。在终末期肾病患者中，蛋白质能量消耗和炎症导致死亡率升高，并支持BMI和生存率之间的直接关系[29,30]. 因此，体重指数升高的糖尿病患者的能量储存增加可能会保护他们免受类似的能量消耗和炎症。事实上，脂肪组织起着缓冲营养不良的作用，并可能代表着进化的生存优势[31].
我们的研究有一些局限性。例如，BMI仅在一个场合进行测量。因此，无法评估体重随时间变化的潜在影响。因此，体重减轻的肥胖或超重人群可能改变了他们的生存率。第二种可能性是，本研究中的最低BMI值可能是由分解代谢过程引起的，并没有反映出长期的苗条。分析中省略了随访不到一年的受试者，以尽量减少这种可能性的影响。另一个限制是，使用自我报告的信息使我们无法区分这两种疾病。诊断出糖尿病（主要是1型糖尿病）后体重减轻的可能性会导致低估BMI在确定疾病风险中的作用。然而，在这个地区，1型糖尿病的患病率大大低于2型糖尿病[32,33]1型糖尿病也会增加心血管疾病死亡率[34]因此，无法区分糖尿病类型可能不会对结果的解释产生实质性影响。使用自我报告的糖尿病也可能代表一些测量误差；然而，在以社区为基础的人群中进行的研究发现，自我报告的糖尿病在确定疾病状况方面具有中等到高度的准确性[35].
然而，本研究具有以下优点。首先，根据基于人群的前瞻性队列，它可以清楚地确定发现的时间，并且根据调查数据，它表明由于记忆导致潜在混淆变量的偏见可能性降低。此外，中位随访时间为9.4年（25至75个百分点；5.8至11.6年），这提供了相对较好的统计能力。
目前的调查表明，患有糖尿病的瘦人是CVD死亡率的高危人群。无论是否患有糖尿病，超重或肥胖人群对心血管疾病死亡率的影响均不相同。这些观察结果可能具有重要的临床意义，因为它们表明，与正常人和肥胖的糖尿病患者或非糖尿病患者相比，糖尿病患者的预后意义可能更差。
致谢
本研究得到了韩国教育、科学和技术部资助的韩国国家研究基金会基础研究实验室项目的支持（2012-0000347）。
工具书类
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