癌症中表观遗传学与代谢的相互作用

SAM（S-腺苷-L-甲硫氨酸）

正如我们之前所讨论的，SAM是DNMT和HMT催化反应的甲基供体。在哺乳动物细胞中，SAM是通过蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）向蛋氨酸中添加ATP生成的。在完成甲基转移反应时，副产物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）是DNMT和HMT的有效抑制剂（Grillo和Colombatto，2008). 一旦SAH水解酶（SAHH）将SAH水解为腺苷和同型半胱氨酸，这种抑制作用就会解除。同型半胱氨酸有多种命运（格里罗和科伦巴托，2008). 它可以通过使用N5-甲基四氢叶酸（THF）作为甲基供体的蛋氨酸合成酶或使用胆碱衍生甜菜碱作为甲基供料的甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）进行再甲基化以还原蛋氨酸。或者，同型半胱氨酸可以进入转硫途径形成半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）合成的前体。这些过程可以部分由给定的蜂窝要求决定。癌症中的细胞快速增殖通常导致活性氧（ROS）的过度生成（Trachootham等人。，2009). 在这些条件下，GSH（一种主要的细胞氧化还原缓冲液）的水平会升高，以尽量减少ROS的有害影响。在这种促氧化状态下，同型半胱氨酸从蛋氨酸循环途径转移到转硫途径，生成半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽合成中的前体和限速因子（Beutler，1989). 可以想象，在需要决定将其有限资源用于组蛋白或DNA的集体甲基化或维持其氧化还原状态时，可能会进行权衡。与这一概念一致，当谷胱甘肽严重缺乏时，全基因组DNA低甲基化随之发生（Lertratanangkoon等人。，1996,1997). 如前所述，癌症表观基因组通常以全基因组DNA低甲基化为标志。因此，一些癌症可能利用较高水平的ROS来减少SAM的生成，从而降低DNMT和HMT的活性。

最近，丝氨酸生物合成途径中的第一种酶PHGDH被证明在黑色素瘤和乳腺癌中得到基因扩增（Locasale等人。，2011; 波塞马托等人。，2011). 研究发现，基因扩增与丝氨酸和甘氨酸代谢的较高通量有关。由于丝氨酸向叶酸池提供碳，其通量可以通过叶酸池向SAM提供一个碳单元来控制SAM的细胞内水平（Mullarky等人。，2011)PHGDH扩增可能会影响DNA和/或组蛋白的甲基化状态，从而调节癌细胞中的基因表达。

乙酰辅酶A

乙酰辅酶A是组蛋白和其他蛋白质乙酰化的乙酰基供体。细胞内乙酰辅酶a水平的变化超过10倍（4-70μM），这取决于代谢条件和营养物质的可用性（高村和野村，1988; Cai等人。，2011). 自从K（K）_米在大多数HAT中，HAT的活性受细胞内乙酰辅酶A库波动的影响。这表明乙酰辅酶a在细胞代谢和基因表达之间发挥着有趣的作用。在酵母细胞中证明了这种联系，其中两种乙酰辅酶a合成酶ACS1和ACS2的损失显示组蛋白乙酰化水平显著降低，并且合成致死性由HAT、Gcn5p的缺失引起（Takahashi等人。，2006). 大量组蛋白乙酰化也表现为对大量葡萄糖的反应，葡萄糖增加了酵母中乙酰辅酶a的生成（Fris等人。，2009). 在哺乳动物中，两种酶，ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）和乙酰辅酶A合成酶1（AceCS1）负责生成乙酰辅酶a的核和细胞溶质池，然后可用于蛋白质乙酰化或脂肪生成。乙酰辅酶A通常在三羧酸（TCA）循环中通过线粒体基质中的丙酮酸脱氢酶（PDH）从葡萄糖衍生的丙酮酸酯生成。增殖细胞或肿瘤细胞线粒体中过量产生乙酰辅酶A，导致其衍生物柠檬酸盐输出到胞浆中，在胞浆中ACL将其转换回乙酰辅酶a。有趣的是，Wellen等人最近证明，ACL可以作为细胞代谢和组蛋白乙酰化之间的分子连接，以响应生长因子刺激（Wellen等。，2009). 在ACL活性受到干扰的情况下，组蛋白的全局乙酰化和选择性基因子集的表达下调。酵母和人类的这些结果表明，转录的全局和基因特异性控制可以通过乙酰辅酶A与细胞的代谢状态交织在一起。在未来的工作中，研究乙酰辅酶a的可用性与H4K16Ac乙酰化的整体损失之间是否存在因果关系将是一个有趣的问题，H4K16 Ac是许多癌症的普遍特征（Shi等人。，2004).

北美⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）

北美⁺在代谢氧化还原反应中充当辅酶，是几种细胞信号分子的生物合成前体，以及西尔图因（NAD）等酶的辅因子⁺-依赖性三类HDAC）和聚（ADP-核糖）聚合酶（Ying，2008). sirtuins的脱乙酰活性消耗NAD⁺作为辅因子，产生脱乙酰化蛋白烟酰胺和新化合物2′-O-乙酰基ADP-核糖（Yang和Sauve，2006). 自NAD以来⁺是sirtuin活性、NAD水平变化的重要辅因子⁺或NAD⁺/由代谢状态引起的NADH比率被认为可以调节sirtuins的活性（Lin等人。，2000; 安德森等人。，2003; Hekimi和Guarente，2003). sirtuins与代谢状态之间的联系最初是由以下研究结果提出的：酵母中的Sir2是因热量限制而延长寿命所必需的（Howitz等人。，2003; 辛克莱，2005). 众所周知，Sir2活性在缺乏营养的条件下受到刺激，其中NAD的比例⁺/NADH增加。在哺乳动物中，sirtuins是应激反应和新陈代谢的关键调节因子，可能通过检测细胞内NAD水平的变化而起到应激缓冲作用⁺（马丁内斯·帕斯托尔和莫斯托斯拉夫斯基，2012). 在哺乳动物sirtuin家族的七个成员中，SIRT1和SIRT6定位于细胞核并具有脱乙酰酶活性。研究最深入的sirtuin、SIRT1去乙酰化多个转录辅活化因子，如叉头盒、O类（FOXO）、p53、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、辅活化因子1α（PGC1-α）以及组蛋白（H1、H3和H4）（Saunders和Verdin，2007). 一些sirtuin定位于其他细胞器；例如，SIRT3、SIRT4和SIRT5定位于线粒体。在发育过程中，改变NAD⁺/肌肉细胞的NADH比率可以改变sirtuins的活性，从而影响染色体结构和基因表达（Fulco等人。，2003; Backesjo等人。，2006). sirtuins在癌症中的作用是复杂的和多方面的，有证据表明sirtuin同时作为致癌基因和肿瘤抑制因子发挥作用。例如，一些sirtuin，如SIRT2和SIRT6，似乎具有抑癌作用，但其他sirtuins，如SIRT 1，则被建议具有双重作用（Bosch-Presegue和Vaquero，2011). 人们很容易推测，癌症中葡萄糖摄取增加和糖酵解速度加快（Warburg效应）可能通过改变NAD的比例影响部分sirtuins的活性⁺/肿瘤细胞中的NADH。通过糖酵解，NAD净减少⁺转化为NADH，从而降低NAD⁺/NADH比率，并导致整体sirtuin活性的下调。通过NAD的改变降低sirtuin活性⁺/癌细胞中的NADH比率可能导致组蛋白过乙酰化和去凝聚染色质结构，从而刺激基因表达（Hitchler和Domann，2009). 需要进一步调查以了解NAD水平之间的这些关联⁺sirtuins活性和组蛋白乙酰化在癌症中的作用。

黄素腺嘌呤二核苷酸

FAD是一种氧化还原辅酶，与NAD类似，存在于两种不同的氧化还原状态⁺：氧化态，FAD和还原态，FADH₂.FADH₂在TCA循环中产生，失去两个被氧化回FAD的电子，通过电子传输链（ETC）通过氧化磷酸化生成ATP。除了作为氧化还原辅酶的功能外，FAD还是第一个确定的HDM LSD1（也称为KDM1）对组蛋白去甲基化的重要辅助因子。LSD1是一种依赖于FAD的单胺氧化酶，它通过将FAD还原为FADH，从单或二甲基化的H3K4或H3K9中清除甲基₂以及作为副产品的甲醛的释放（Lu和Thompson，2012). 这可以对染色质结构进行重新编程，并导致与上下文相关的转录激活或抑制（Teperino等人。，2010). 由于FAD的回收需要将氧气转化为过氧化氢（H₂O（运行）₂)，细胞氧化还原状态可能影响细胞FAD水平，从而影响LSD1活性（Lu和Thompson，2012). 使用FAD作为辅因子的氧化还原酶被称为黄素蛋白。有趣的是，许多黄素蛋白是代谢酶。一个例子是酶复合物SDH（复合物II），在TCA循环中将琥珀酸氧化为富马酸，从而将FAD还原为FADH₂其他众所周知的黄素蛋白包括酰基辅酶a脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）和PDH复合物的一种成分（Teperino等人。，2010). 大多数已知的黄素蛋白位于线粒体或胞浆中，而LSD1是位于细胞核中的少数黄素蛋白之一（Hino等人。，2012). 另一种核黄素蛋白是凋亡诱导因子（AIF），最初定位于线粒体内膜，然后在氧化应激或促凋亡刺激下转位到细胞核（Modjtahedi等人。，2006)，表明AIF可能将FAD池从线粒体转移到细胞核（Pospisilik等人。，2007; Hino等人。，2012). 如果是这样，线粒体中代谢相关黄素蛋白活性的改变也可能通过竞争辅因子影响LSD1的活性，FAD表明表观遗传学与癌症代谢之间的潜在联系。未来需要通过LSD1对组蛋白去甲基化和FAD在癌症中的细胞可用性进行分析，以验证这一可想象的假设。

α-KG（α-酮戊二酸）

α-KG是TCA循环中的关键代谢物，可以通过异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化的互变反应从葡萄糖衍生的异柠檬酸盐中生成，也可以通过补体反应（例如谷氨酸转氨作用）或通过谷氨酸脱氢酶以谷氨酸为底物生成（Lu和Thompson，2012). 除了在细胞质和线粒体的许多代谢途径中发挥作用外，α-KG还可以进入细胞核并用作α-KG/Fe的底物²⁺-修饰表观遗传标记的依赖性双氧酶，如TET和JHDM（Teperino等人。，2010). TET2 DNA羟化酶使用α-KG、氧气和铁在CpG二核苷酸处将5meC转化为5hmC²⁺作为辅因子，释放出琥珀酸和甲醛作为副产物。产品5hmC可以通过目前正在积极研究的途径成为被动（复制依赖）或主动（TET-依赖）DNA甲基化的中间产物（Tahiliani等人。，2009; 他等人。，2011). α-KG也是另一种双加氧酶的辅因子，JHDM将组蛋白的单赖氨酸和三赖氨酸残基脱甲基。最近的发现表明，细胞溶质IDH1和线粒体IDH2的突变导致IDH1/2的活性发生改变，从α-KG中产生2-羟基戊二酸（2-HG）（Dang等人。，2009; Ward等人。，2010). 由于2-HG在结构上与α-KG相似，因此有理由假设2-HG可以竞争性抑制α-KG-依赖酶，如TET和JHDM，从而影响表观遗传调控。

Jihye Yun和Jared L.Johnson目前分别通过Damon Runyon癌症基金会和白血病淋巴瘤协会的博士后奖学金获得资助。