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当前药物发现进展。作者手稿；PMC 2012年11月10日提供。
以最终编辑形式发布为：
当前药物发现进展。2009年9月；12(5): 693–704.
预防性维修识别码：项目经理3494879
NIHMSID公司：NIHMS412517
PMID：19736627

酸敏感离子通道：疼痛和中枢神经系统疾病的新靶点

凯瑟琳·斯鲁卡,1 奥利维亚·C·温特,1,2和约翰·A·威米1,2,*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

组织中的低pH值会引起动物和人类的疼痛，是引起痛觉过敏的重要因素。研究还表明酸中毒与精神和神经疾病有关。一类新兴的pH检测受体是酸敏感离子通道（ASIC）。ASIC研究的进展提高了对pH动力学在生理和病理生理过程中所起作用的理解。越来越多的证据表明，用药物靶向ASIC可能为治疗中枢神经系统疼痛和疾病提供一种有效的新方法。然而，针对ASIC并适合临床使用的药物的开发仍然是一个障碍。这篇综述介绍了ASIC的最新进展及其在疼痛和中枢神经系统疾病治疗中的潜在改变。

关键词：酸性离子通道、焦虑、ASIC、抑郁、疼痛、pH

介绍

酸敏感离子通道（ASIC）是一个H+-degenerin/上皮钠通道（DEG/ENaC）蛋白家族的门控亚组（关于这些通道的综述，见参考文献[1–三]). 鸡ASIC1a的晶体结构，减去细胞内的氨基和羧基末端，表明三个亚基结合形成一个通道[4]，一种可能由DEG/ENaC系列其他成员共享的装配模式[三,5]. 除了这种三聚亚基组装外，细胞内二硫键还可以将ASIC1a亚基结合成更大的复合物[6]. 每个亚单位有两个跨膜结构域，一个显著的细胞外结构域，具有14个特征性的半胱氨酸残基间隔，以及几个保守的氨基酸基序。ASIC传导阳离子，包括Na+和钙2+[7–9]，但它们的Na电导+可能是最相关的生理过程[10–12]. 由三个基因编码的至少五个亚单位（ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b和ASIC3）(ACCN2、ACCN1和ACCN3号机组)可以结合形成酸活化通道。其他亚单位（如ASIC4和BLINaC）尚未显示能产生或修饰H+-诱发电流[13]这表明含有这些亚单位的通道可能构成一个独特的功能类别。

通道的ASIC亚基组成决定其特性，包括pH敏感性、离子选择性、活化动力学和脱敏动力学。对于在异源细胞中表达的ASIC，如果细胞外pH值降至≤7，则ASIC1a和ASIC3同源通道被激活[14,15]，而ASIC2a同源通道在pH<6时才被激活[14–16]. 将不同亚基组合成异聚通道可以产生不同于同质通道的通道特性。例如，ASIC1a/ASIC2a异聚通道的脱敏率比由ASIC1a或ASIC2b组成的同聚通道的脱敏率更快[16]. 越来越多的调节ASIC功能的分子被发现。例如，RFamide（Arg-Phe-NH2C末端）神经肽，花生四烯酸，锌2+一氧化氮和乳酸都会改变通道特性，如pH敏感性和脱敏性[2,17]. 因此，亚单位组成的可变性和外部因素对活性的调节使ASIC能够检测一系列pH值变化并以不同的方式作出响应。

组织损伤和炎症导致酸中毒(图1)酸性pH值会引发疼痛[18–22]. 这些观察结果导致了ASIC的假设[23,24]，以及其他可能的酸激活受体，在痛觉感受中起着关键作用。尽管有一些令人费解的相反结果（在参考文献中回顾[2])，越来越多的文献支持ASIC导致酸源性疼痛的假设。ASIC是否能感应或调节疼痛刺激尚未确定。然而，本综述中讨论的数据表明，ASIC抑制剂可能在多种临床条件下缓解疼痛。此外，由于其作用机制不同，ASIC拮抗剂可能会为无法从当前止痛药的不良副作用中获益或无法耐受这些副作用的患者提供新的治疗选择。

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组织损伤致酸中毒模型及痛觉纤维上ASIC的激活

血管破裂会降低组织氧合，增加无氧代谢，从而增加二氧化碳和乳酸水平，从而降低pH值。炎症和组织修复会进一步增加代谢活性和酸性产物。ATP和乳酸增强pH对表达ASIC的外周感觉神经元的影响[67]. 生成的Na+内流和去极化激活DRG纤维，导致疼痛和痛觉过敏。

专用集成电路酸感应离子通道，DRG公司背根神经节

ASIC和酸中毒

ASIC的pH敏感性是这些通道与疼痛联系最紧密的特性。皮肤或肌肉酸化会产生疼痛[18,25–27]. 即使是最早描述H的论文+-激活的通道认识到这些通道可能起到伤害感受器的作用[28,29]. 炎症、感染、缺血和运动都会导致局部pH值降低，通常pH值<7[21,30]，足以激活ASIC1a和ASIC3通道在体外[14,15]. 因此，ASIC是检测各种疼痛条件下pH值变化的有力候选者。

ASIC的位置适合检测或调节疼痛

ASIC的另一个基本特性表明它们参与疼痛，即这些通道在外周神经系统（PNS）、CNS和非神经元细胞中的关键疼痛相关部位表达。在PNS中，ASIC亚单位在初级传入纤维中表达。许多表达ASIC的神经元具有伤害性，如P物质和/或降钙素基因相关肽的表达所定义[31–35]. 早期的免疫组织化学研究发现，背根神经节（DRG）P物质神经元中含有ASIC1a，这支持了ASIC介导伤害感受的假说的最初热情[31]. ASIC1a被识别后不久[36]，ASIC3也被发现[37]，并被确定定位于支配皮肤、肌肉、关节和内脏的初级传入伤害性纤维[23,27,32–35] (图2). 有趣的是，ASIC3在支配肌肉（约50%）的伤害性神经元中表达的数量多于皮肤（约10%），这表明ASIC3可能对检测肌肉酸中毒特别重要[38]。

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小鼠ASIC3和ASIC1a蛋白在疼痛相关部位的免疫荧光定位

（A）支配肌肉的初级传入纤维中的ASIC3（横截面）；(B类)支配膝关节滑膜的初级传入纤维中的ASIC3；和(C类)背根神经节神经元中的ASIC3。(D类)ASIC1a在脑干中脑导水管周围灰质（冠状切片）中大量表达。

（B经国际疼痛和Ikeuchi M研究协会许可改编，Kolker SJ，Burnes LA，Walder RY，Sluka KA:ASIC3在小鼠关节炎症产生的原发性和继发性痛觉过敏中的作用。疼痛（2008）137（3） ：662–669©2008国际疼痛研究协会；C改编自国际疼痛和斯卢卡研究协会（The International Association for The Study of The Pain and Sluka KA）、普莱斯议员（Price MP）、布雷斯新墨西哥州（Breese NM）、Stucky CL、Wemmie JA、威尔士MJ：ASIC3的丢失可消除肌肉内反复注射酸导致的慢性痛觉过敏，但ASIC1的丢失则无法消除。《痛苦》（2003）106（3） ：229–239©2003国际疼痛研究协会；和D经Elsevier Ltd和Coryell M、Ziemann AE、Westmoreland PJ、Haenfler JM、Kurjakovic Z、Zha XM、Price M、Schnizler MK、Wemmie JA许可改编：靶向ASIC1a可以减少天生的恐惧，并改变恐惧回路中的神经元活动。生物精神病学（2007）62（10） ：1140–1148©2007爱思唯尔有限公司）

专用集成电路酸敏离子通道

在中枢神经系统中，ASIC也位于与疼痛严重相关的区域。ASIC1a和ASIC2位于脊髓背角[23,39–42]疼痛相关可塑性发生的地方，疼痛信号通过这里传递到大脑。ASIC1a也在中脑导水管周围灰质的腹侧和背侧区域大量表达(图2D) [43]它们都是疼痛调节的重要部位。中枢神经系统中的ASIC1a有助于疼痛的有力证据是，对ASIC1a-的脊髓或脊髓上抑制降低了小鼠的疼痛相关行为[40,44]. ASIC2a和ASIC2b也在CNS中表达[45,46]，但它们在大脑中的作用尚未完全确定。尽管最初报告ASIC3主要在PNS中表达[37]，随后的调查在CNS中发现了该通道[47]尽管其重要性仍不得而知。

ASIC在非神经元细胞中也有表达，包括单核细胞（ASIC1、2和3）、关节炎软骨细胞（ASCI1、2、3）、成骨细胞（ASIC 1、2，3和4）、破骨细胞（ASIC1、3和3）[48]、颈动脉体血管球细胞（ASIC1和3）[49]，髓核细胞（ASIC3）[50]、肌肉细胞（ASIC1和3）[51]和关节滑膜细胞（ASIC3）(图2) [34]. 这些非神经元细胞中的ASIC对于检测酸中毒和调节疼痛或炎症也可能至关重要。

炎症、神经损伤和骨癌增加ASIC的表达

在痛觉过敏过程中，组织损伤增加了对有害刺激的伤害性反应。如果ASIC导致痛觉过敏，那么炎症或组织损伤会导致ASIC表达上调。例如，啮齿动物爪子的炎症增加了ASIC电流以及DRG神经元中ASIC1、2和3 mRNA的表达[52]. 同样，用角叉菜胶使小鼠膝盖发炎会增加支配关节的伤害性DRG神经元和神经元外周终末的ASIC3蛋白表达[34,35]. 在大鼠椎间盘突出症模型中压迫腰神经根可增加DRG神经元中ASIC3蛋白的表达，在同一部位联合应用利多卡因可阻止ASIC3的增加和机械性痛觉过敏的发生[50]. 在骨癌动物模型中，DRG中ASIC1 mRNA的表达增加，但未观察到ASIC3 mRNA表达的改变[53]. 因此，组织损伤似乎会增加临床痛觉过敏常见部位ASIC的表达。

ASIC与已建立的抗伤害性通路的相互作用

虽然酸受体是对抗疼痛的新靶点，但一些研究提供了ASIC功能与两种公认的疼痛治疗方法（非甾体抗炎药和阿片类药物）之间重叠的证据。非甾体抗炎药通过直接结合ASIC抑制培养的DRG神经元、海马神经元和COS细胞中的ASIC电流[52,54]. 非甾体抗炎药还抑制炎症诱导DRG神经元ASIC表达的能力[52]. 抑制COX和减少前列腺素合成被认为是非甾体抗炎药发挥镇痛/抗炎作用的主要机制。然而，ASIC阻断或ASIC表达减少引起的非甾体抗炎药效应的比例尚不清楚。

另一项研究提出，中枢神经系统中的ASIC与阿片系统相互作用；中央给药的沙蚕毒素（PcTx1）的镇痛作用，这是一种从南美狼蛛中提取的肽ASIC1a抑制剂剑桥诗篇，被μ-和δ-阿片受体拮抗剂阻断[44]. 此外，PcTx1增加了脑脊液中内源性阿片类物质甲-脑啡肽的水平，在前脑啡肽基因敲除小鼠中，PcT x1产生的镇痛作用不存在[44]. PcTx1的这种活性可能是由ASIC1a的抑制引起的：反义ASIC1aRNA具有类似的作用，其他PcTx1介导的作用被观察到是ASIC1a-特异性的[43,55]. 这些数据表明，阻断中枢神经系统中的ASIC1a导致阿片类药物介导的镇痛。

ASIC1a与阿片类药物介导的镇痛之间的关系提出了几个有趣的问题，包括PcTx1和ASIC1a-使用何种机制影响阿片类物质水平；与目前的阿片类药物相比，中央给药的ASIC1a抑制剂是否有任何优势；如果ASIC1a抑制剂与阿片类药物具有相同的治疗局限性（例如，观察到PcTx1镇痛作用耐受性的发展与反复注射吗啡产生的耐受性相似[44]). 鉴于耐受性是阿片类药物成瘾的一个重要因素，对耐受性发展的观察表明，ASIC可能用于减少耐受性和成瘾。

ASIC抑制剂减少临床疼痛的机会

临床前数据大多来源于ASIC基因和药理操作小鼠的疼痛模型，表明ASIC抑制剂可能有助于治疗某些但不是所有类型的疼痛。例如，这些模型表明ASIC与无组织损伤时产生的疼痛无关；ASIC1a公司−/−小鼠对爪子的伤害性机械和热刺激表现出正常的反应，对肌肉和关节的机械刺激也表现出正常反应[23,24,34,56,57]. 同样，澳大利亚证券投资委员会3基因破坏并没有改变对这些刺激的行为反应[32,57,58]，但可能增加了对疼痛的机械和热刺激的主要行为反应[32,58–60]. 尽管数据并未表明ASIC在所有类型的疼痛中的作用，但考虑到这些通道在酸性条件下的激活，ASIC抑制剂可能对低pH环境下的临床疼痛治疗特别有益。

炎症性疼痛

炎症会导致痛觉过敏，因此压力等有害刺激比平时更痛苦。痛觉过敏可以是原发性（发生在炎症部位），也可以是继发性（在炎症部位以外发生）。疼痛的炎症状态包括感染（如脓肿和蜂窝织炎）、风湿病（如关节炎和肌炎）和创伤。鉴于炎症降低pH值，ASIC可能在炎性疼痛和痛觉过敏中发挥关键作用；这一假设已经用不同的方法进行了研究，包括不同类型的炎症、组织损伤和痛觉过敏，以及不同的ASIC操作方法。也许由于实验方法的多样性，这些研究的数据往往很难比较，而且在某些情况下是相互矛盾的。然而，大多数数据证实ASIC在炎性疼痛中发挥作用，ASIC的破坏可以减少炎性痛觉过敏。

在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症后，局部或全身给予非选择性ASIC拮抗剂可减轻大鼠的原发性爪子痛觉过敏[61]. 选择性拮抗肽毒素APETx2或鞘内传递siRNA对ASIC3的特异性靶向可防止CFA诱导的热痛觉过敏和注射酸化辣椒素、血清素或福尔马林引起的畏缩行为[62,63]. ASIC3的破坏在CFA诱导炎症后24至48小时显著降低了痛觉过敏，但在炎症后4小时没有降低[64]. 同样，非选择性ASIC拮抗剂可减少角叉菜胶引起的肌肉炎症引起的痛觉过敏[57]或锻炼[65]. 虽然在年的一项研究中，肌肉炎症后的肿胀是正常的澳大利亚证券投资委员会3−/−ASIC3的破坏减少了炎症的组织学证据[66]. 因此，破坏ASIC3似乎可以抑制炎症过程本身[64]尽管这种效应的机制尚未建立。其他研究表明其他ASIC在炎症疼痛中发挥作用；例如，小鼠ASIC1a的破坏完全消除了由卡拉胶诱导的肌肉炎症引起的肌肉机械性痛觉过敏[57]。

强调的一些结果表明，ASIC抑制剂能够减少原发性痛觉过敏，这似乎与外周神经元的敏化有关。有趣的是，研究还表明，ASIC的破坏或抑制可减少继发性痛觉过敏，这被认为与中枢神经元的敏化有关。破坏小鼠ASIC3消除了关节和肌肉炎症后爪的继发性机械痛觉过敏[24,34] (图3). 在澳大利亚证券投资委员会3−/−小鼠，用重组HSV-1载体在支配腓肠肌的初级传入纤维中重新表达ASIC3，恢复了继发性机械性痛觉过敏[24]，表明肌肉传入纤维是ASIC3在继发性痛觉过敏中作用的关键部位。与ASIC3观察到的这些效果相反，ASIC1a的破坏并没有减少肌肉炎症后的继发性痛觉过敏(图3) [57]提示ASIC3可能在中枢疼痛敏化中发挥独特作用。总之，这些数据表明ASIC有助于外周和中枢疼痛敏化。

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ASIC1a-和ASIC3-介导的痛觉过敏

服用卡拉胶24小时后测试痛觉过度(A类和B类)或酸(C类)进入小鼠的腿部肌肉。（A） 原发性痛觉过敏的评估方法是捏住先前注射的肌肉并测量诱导小腿缩回所需的力（相对于基线的力减小表示痛觉过敏）。澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠原发性痛觉过敏明显减轻。(B类和C类)在爪子处测量继发性痛觉过敏；与基线相比，0.4-mN von Frey丝状物增加的爪子撤退反应表明痛觉过敏。澳大利亚证券投资委员会3−/−注射卡拉胶和酸后，小鼠表现出明显的继发性痛觉过敏缺陷。

*与其他两组比较p<0.05。

专用集成电路酸敏感离子通道，重量野生型

尽管前面描述的证据是确凿的，但其他研究表明，在痛觉过敏模型中破坏ASIC1和ASIC3没有效果，或增加了痛觉过敏[23,24,32,34,58–60,67]. 这些明显矛盾的结果的原因尚不清楚，但可能是由于所用的炎症模型和研究方法不同所致。或者，ASIC在疼痛中的作用可能比现有知识所表明的更复杂。可能涉及其他关键因素；例如，细胞外ATP和乳酸可能对增加某些DRG感觉神经元对低pH值的神经反应很重要[67]. 痛觉过敏的机制也可能因部位而异；例如，ASIC在肌肉和关节深层组织炎症后可能比在皮肤上发挥更大的作用[57]. 由于公布的数据存在明显差异，不同实验室获得的一致结果将令人鼓舞。然而，已发表的数据普遍支持非选择性ASIC抑制剂可以减少原发性和/或继发性痛觉过敏的假设。然而，在适合临床试验的药物可用之前，这些抑制剂在炎性疼痛治疗中的价值仍不确定。

神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是指由神经系统的原发性损伤或功能障碍引发或引起的疼痛，可在多种情况下发生，包括神经压迫和糖尿病神经病变。这种神经损伤引起的疼痛可能是局部炎症以及神经系统的外周和中枢敏化作用的结果。现已确定神经性疼痛的几种潜在机制，包括ASIC的参与。脊髓神经根受压导致痛觉过敏，神经受压诱导ASIC3表达[50]. 此外，PcTx1的脊髓递送减少了坐骨神经慢性收缩损伤小鼠的痛觉过敏[44]. 因此，ASIC拮抗剂可能有助于靶向神经病理性疼痛。尽管这些观察结果很有希望，但还需要进一步研究来确定ASIC阻断可能缓解的特定神经病理性疼痛类型。

术后和内脏疼痛

手术后疼痛的治疗被认为是不够的。手术切口降低pH值的机制可能类似于与创伤和炎症相关的酸中毒(图1); 血流中断阻碍氧气输送，减缓二氧化碳的清除，有利于无氧代谢（促进乳酸积累）；同时，愈合过程加快了新陈代谢。与这些观察结果一致，大鼠后爪的切口降低了局部pH值，减轻了负重，增加了爪子的机械敏感性，所有这些都是痛觉过敏的表现[68]. 有趣的是，非特异性ASIC抑制剂阿米洛利和A-317567改善了切割大鼠爪子的负重[61]表明ASIC抑制剂可以缓解术后疼痛。

ASIC也可能导致内脏器官疼痛。ASIC3样电流在支配心脏的伤害性DRG神经元中强烈表达[69,70]心肌缺血时发生的酸中毒可能会激活这些通道，导致心绞痛。ASIC也有助于肠道的机械敏感性[56,71,72]提示ASIC在伴随胃炎、炎症性肠病和其他胃肠道疼痛障碍的疼痛中发挥作用。

纤维肌痛与慢性非特异性腰痛

纤维肌痛和慢性腰痛是疼痛综合征，涉及很少或没有组织损伤或炎症，可能由中枢神经系统敏化介导。在易感人群中，因不习惯的运动或轻微损伤而发生的酸中毒可能会触发过度的中枢神经系统反应，导致中枢神经系统敏化和广泛疼痛。然而，纤维肌痛和慢性腰痛引起痛觉过敏的机制尚未确定。

纤维肌痛导致广泛的痛觉过敏，皮肤、肌肉和内脏的敏感性增加，而腰痛则涉及局部痛觉过敏。在为这些中央维持状态开发的啮齿类动物模型中，向肌肉组织中两次注射酸性盐水会导致皮肤、肌肉和内脏长期广泛的痛觉过敏[73–75]. 组织学分析没有发现这些酸性盐水注射后有任何炎症或组织损伤[73]这一结果与纤维肌痛和慢性非特异性腰痛中观察到的组织损伤和炎症的消失相一致。值得注意的是，爪子的继发性机械性痛觉过敏在澳大利亚证券投资委员会3−/−这些酸性注射后的小鼠(图3) [66]. 此外，通常在第二次酸注射后发生的背角神经元的中央敏化在澳大利亚证券投资委员会3−/−老鼠[66]. 相比之下澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠出现正常的继发性机械性痛觉过敏[66]. 总之，这些发现表明ASIC3在中枢敏化、继发性痛觉过敏以及纤维肌痛样疼痛综合征的发展中具有重要作用。

在人类中，将酸性缓冲液注入小腿胫前肌会在输液部位和脚踝远端产生机械性痛觉过敏[18]. 这些结果表明，人类和啮齿动物可能存在类似的疼痛敏化和处理机制。

精神和神经疾病中的ASIC

如前所述，ASIC在中枢神经系统中表达，可能有助于中枢疼痛处理。然而，中枢神经系统中丰富的pH受体提出了其他问题，例如在正常条件下是什么激活这些通道的，以及这种激活的后果。已发表的数据表明，中枢神经系统中的ASIC可能被靶向治疗几种疾病，包括焦虑、抑郁、中风、神经退行性变和癫痫。

大脑中pH值的动态变化

虽然大脑中的pH值通常控制在一个狭窄的范围内，但随着神经活动和神经疾病的发生，pH值会发生动态波动。含有神经递质的小泡在神经传递过程中向突触间隙释放质子，导致pH值迅速降低；然而，由于缓冲和扩散，这种影响可能持续时间很短[76]. 这种短暂的酸中毒足以抑制pH敏感性钙2+突触前膜中的通道和减少带状突触囊泡释放[77–79]. 强烈的神经活动也会导致较慢且持续的酸中毒，这取决于活动的程度。例如，癫痫发作期间强烈的神经活动可以将pH值降低到≤6.5。代谢也被认为在神经性酸中毒中起重要作用。线粒体吸收钙2+并挤出H+，随后可将其运出电池[80]. 神经活动也会增加乳酸水平[81]是细胞外pH值的重要决定因素[82]. 虽然乳酸的来源尚不明确，但乳酸水平升高可能是由于星形胶质细胞的糖酵解活性所致[83]. 最近对无脊椎动物的研究表明，严格的基线pH值控制提供了一个机会，即使是很小的pH值变化也可以通过酸受体发挥信号作用[84,85]. 为了了解这些pH值波动的生理重要性以及这些波动是如何产生的，改进了测量pH值变化的策略体内都是必需的。

ASIC1a的定位及其介导酸中毒对突触和神经活动的影响

对CNS中ASIC的大多数既定理解都源自ASIC1a的知识。ASIC1a位于细胞体和树突中，富含突触后树突棘[2]. 实验观察表明，与ASIC2a的结合有助于ASIC1a从细胞体向树突棘的移动[6,86]. 在树突棘，ASIC1a赋予酸敏感性，增加细胞内钙2+集中注意力，调节脊椎数量[6,86]，促进突触可塑性[87]. 此外，在培养的海马神经元中观察到一种有趣的ASIC1a依赖性抑制突触小泡释放的现象[88]. ASIC1a对囊泡释放的这种作用机制尚不清楚，但似乎是突触前和pH非依赖性的[88]. ASIC-1，一种ASIC同源物秀丽隐杆线虫，被确定位于突触前并通过以下方式促进相关学习秀丽C通过增加多巴胺信号[85]. 总之，这些观察结果表明ASIC在突触中起着重要作用。鉴于突触传递对大脑功能和行为至关重要，ASIC功能障碍可能会导致精神和神经疾病。动物模型的新证据支持这种可能性。

ASIC在焦虑和抑郁相关行为中的作用

在小鼠大脑中，ASIC1a在焦虑和抑郁的关键区域大量存在。免疫组织化学证实ASIC1a在基底外侧杏仁核、终纹床核、扣带回皮质、下丘脑和导水管周围灰质中有强烈表达[43,89]. 与蛋白质的这种分布一致，破坏小鼠的ASIC1a减少了听觉提示和上下文恐惧条件[89]而ASIC1a的过度表达增加了背景恐惧条件反射[90]. 同样，在这些动物中干扰ASIC1a可以减少对三甲基噻唑啉（TMT；狐狸的一种捕食者气味）的无条件恐惧反应，以及对声音惊吓和对开阔空间的恐惧[43]. 在强迫游泳、尾部悬吊和慢性轻度应激测试中，破坏小鼠的ASIC1a也会减弱抑郁相关行为[55]. 此外，ASIC1a的缺失减弱了抑郁症的一个重要生物标志物：应激降低海马脑源性神经营养因子（BDNF）水平的能力。基底外侧杏仁核被确定为ASIC1a作用的关键部位；恢复ASIC1a在杏仁核基底外侧区的表达澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠（携带腺相关病毒载体）逆转了周围恐惧记忆和正常强迫游泳行为的缺陷[55,91]. 然而，杏仁核并不是ASIC1a活性的唯一重要位点；恢复ASIC1a在杏仁核基底外侧区的表达ASIC1a公司−/−小白鼠并没有修复足震后立即观察到的冷冻缺陷[91]. 此外，恢复基底外侧杏仁核ASIC1a的表达并没有改善大鼠对TMT无条件恐惧反应的缺陷澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠，这种行为可能依赖于终纹床核或内侧杏仁核中ASIC1a的存在[91]。

药物抑制ASIC的焦虑和抑郁相关效应

观察结果表明澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠表现出与抗抑郁或抗焦虑药物诱导的行为相似的行为[55]提示药物阻断ASIC可能提供一种治疗焦虑和抑郁的新方法。为了支持这一假设，观察到三种ASIC拮抗剂可以减少小鼠的焦虑、恐惧和抑郁相关行为。PcTx1减弱了强迫游泳测试中TMT诱发的恐惧和静止不动[43,55] (图4). 同样，PcTx1减少了四板试验中的惩罚交叉，并降低了堆芯体温度中的应力诱导升高[92]. 在中未观察到PcTx1的影响澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠，表明PcTx1表现出ASIC1a特异性作用[43,55]. 非特异性ASIC抑制剂A-317567[61]和阿米洛利[92]表现出类似的减轻恐惧效果，与GABA产生的效果相当A类-受体激动剂阿普唑仑。A-317567也模拟了强迫游泳测试中抗抑郁药物的作用[55] (图4). 5-羟色胺的消耗并没有降低ASIC1a抑制的抗抑郁样作用[55]这意味着ASIC1a阻滞剂可能通过一种新的机制发挥作用。例如，ASIC1a与几种常见抗抑郁药的联合作用是相加的[55]. 因此，ASIC1a抑制剂如果与目前的治疗方法结合使用，可能会提高抗抑郁药物的疗效。由于其新颖的作用模式，ASIC1a抑制剂也可能有益于对当前抗抑郁药物无反应的患者。

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ASIC1a抑制剂A-317567减弱抑郁相关行为

在强迫游泳试验中，将小鼠置于温水烧杯中，并对其静止时间进行量化；在这项测试中，抗抑郁药可以减少不动。注射A-317567的野生型小鼠表现出的静止性明显低于注射载体的野生型鼠。澳大利亚证券投资委员会1a−/−与野生型小鼠相比，小鼠的不动性更低，A-317567的给药对基因敲除小鼠没有影响*p<0.01

（经The Society for Neuroscience and Coryell MW、Wunsch AM、Haenfler JM、Allen JE、Schnizler M、Ziemann AE、Cook MN、Dunning JP、Price MP、Rainier JD、Liu Z等批准改编：杏仁核中的酸性离子通道-1a，抑郁症相关行为的新治疗靶点。神经科学杂志（2009）29（17）：5381–5388©2009神经科学学会

专用集成电路酸感应离子通道，重量野生型

缺血性中风：ASIC激活和细胞死亡的处方

缺血会显著降低大脑pH值，从而加剧细胞损伤和死亡[93–95]. 缺血性脑内的协同因素可能促进ASIC介导的细胞死亡。ATP水解产生的能量消耗产生质子，再加上厌氧糖酵解产生的乳酸，导致大脑pH值显著降低至正常生理范围以下（≤pH 6.5）[96,97]. 乳酸、花生四烯酸和神经肽释放、细胞肿胀和谷氨酸受体激活都可能发生在缺血期间，并可能促进ASIC激活和细胞死亡[9,88,95,98,99]; 由此产生的毒性可能是钙2+-介导的缺血条件可能是激活ASIC的理想条件，因此在中风期间阻断ASIC可能有潜在益处。一些研究支持阻断ASIC1a可能是中风治疗的有用方法这一概念。

在异源表达ASIC的细胞和海马神经元中，ASIC1a的清除或阻断可减少酸中毒相关的细胞死亡[7]. 此外，通过基因和药物干扰ASIC1a可以减少大脑中动脉闭塞（MCAO）后小鼠和大鼠的梗死体积[7,100]. 有趣的是，即使在MCAO后5小时给予PcTx1也能减少梗死体积[100]; 因此，ASIC抑制剂的给药时间可能大于目前抗凝治疗的3小时窗口。ASIC抑制也可以解释其他潜在干预的益处。σ1据报道，在MCAO后24小时内使用受体激动剂可以减少梗死体积[101]; 已证明相同的σ受体激动剂可以降低ASIC1a诱发的钙2+流入，流入[12]. 以及减少钙2+-介导毒性，ASIC抑制可能通过其他机制提供脑损伤保护。例如，神经营养因子可能在中风恢复中发挥重要作用；因此，最近的观察表明澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠对应激诱导的BDNF减少具有抵抗力[55]意味着ASIC1a阻断可能有助于在缺血损伤后维持BDNF水平。

在谷氨酸受体拮抗剂未能被开发成成功的中风治疗方法后，仍需要针对这一重要的死亡原因开发改进的治疗方法。新靶点，如ASIC和针对多种病理途径的联合治疗，可能为开发更有效的中风治疗提供机会。这些药物开发工作也可能为其他神经系统疾病带来新的治疗方法。

神经退行性疾病中靶向ASIC的潜力

炎症和伴随的酸中毒是几种神经退行性疾病共有的症状，这表明ASIC抑制剂可能会将这些情况下炎性酸中毒的破坏作用降至最低。新兴研究表明，ASIC抑制剂可以减少包括多发性硬化症在内的神经退行性疾病动物模型的损伤[102]、帕金森氏病[103]和亨廷顿氏病[104]. 创伤性脑损伤（TBI）可导致神经再生疾病，也可降低大脑pH值[105]; 因此，ASIC抑制剂可能会降低TBI相关损伤。这些数据表明ASIC阻断可能是一种潜在的神经保护策略。

ASIC在癫痫发作中的重要性

除了如上所述抑制ASIC的可能益处外，ASIC的激活在某些情况下也可能被证明具有治疗相关性。例如，尽管一些研究表明ASIC激活会导致癫痫发作和相关的细胞损伤[7]其他研究表明酸中毒抑制癫痫发作，ASIC可能参与癫痫发作的终止[106]. 这些明显矛盾的观察结果引发了一些问题，例如ASIC阻断是否会减少或加重癫痫发作，这些矛盾结果的潜在原因是什么，ASIC激活和中枢性酸中毒是否可以用于控制癫痫发作。这些研究中使用的不同癫痫模型可以解释观察到的一些可变结果。ASIC封锁可能会产生一些不必要的副作用，但因为澳大利亚证券投资委员会1a−/−小鼠没有出现自发癫痫[106]，ASIC1a抑制剂可能不会导致癫痫发作从头开始。然而，ASIC1a抑制剂可能会加重癫痫患者的癫痫发作。相反，ASIC1a激活剂可用于阻止癫痫持续状态的持续发作。

ASIC在视网膜功能中的作用

ASIC1、ASIC2和ASIC3存在于视网膜中，并表现出多方面的影响，包括pH反应的可能调节[107–111]. 视网膜pH值的改变可以显著改变光敏感性，ASIC似乎在这一反应中起着重要作用。然而，不同的ASIC具有不同的效果；例如，阻塞ASIC1a会降低光敏度[109]而阻断ASIC2会增加光敏感性和光诱导视网膜变性的风险[108]. ASIC3也可能在防止迟发性光感受器死亡方面发挥重要作用[112]. 因此，ASIC抑制剂可以改善视力的某些方面，但也可能增加视网膜退化的风险。这些破坏ASIC的差异效应表明，可能有必要以特定组织中的ASIC为靶点或以特定亚单位为靶点，以避免不必要的副作用。

其他ASIC和ASIC调制器的作用

对ASIC的理解有了进步，这是令人鼓舞的，但许多问题仍然没有得到回答。这些问题包括什么通常会激活大脑中的ASIC；H的生理作用是什么+-纹状体等不同脑区的诱发电流[113]和视交叉上核[114]; 这些部位的ASIC是否影响动机、运动、昼夜节律或睡眠；以及其他ASIC亚基在大脑中的重要性，以及这些亚基是否可以进行治疗修饰。ASIC3已在大鼠下丘脑和其他脑区被鉴定[47]以及ASIC3在大脑中的功能作用将是一个有趣的解释。ASIC2a、2b、4和BLINaC也在大脑中表达，但关于其功能的信息很少。因此，其他ASIC和ASIC调制器是否可以作为治疗靶点尚待确定。

结论

尽管本综述概述了靶向ASIC的潜在治疗适应症，但在ASIC临床应用之前，必须克服几个挑战。例如，目前对疼痛、精神和神经疾病中ASIC的理解大多来自动物模型，因此需要人类验证。这一过程中重要的第一步是证明非特异性ASIC抑制剂阿米洛利可以减轻人类皮肤酸中毒疼痛[115]. ASIC作为人类疾病治疗靶点的验证可能来源于遗传学研究，也可能源于对pH在人类生理学中的作用的更好理解。确定激活ASIC的pH值变化的性质体内将有助于更好地了解这些有趣通道的生理目的。然而，仍然存在的最重要的挑战是开发针对ASIC的更特异、更有效的药物。阿米洛利在临床上用于治疗高血压是安全的，但阻断ASIC所需的阿米洛利比用于治疗高血压的剂量要高。因此，使用ASIC阻断剂量的阿米洛利是否会产生危险的副作用，例如由于肾脏中DEG/ENaC通道受到抑制而导致的高钾血症，目前尚不清楚。研究发现了更有效、更特异的ASIC拮抗剂[61,116]，但尚未生产出适合临床使用的化合物。从根本上讲，ASIC（以及更广泛的pH值）是有希望的治疗靶点，但需要更多的知识和工具才能将这一承诺变为现实。

致谢

作者感谢詹妮弗·布朗提出的有益建议。JAW得到了VA Merit Review、NIH R21 00230884、NIH RO100468381、NARSAD和McKnight脑疾病神经科学奖的支持。KAS由NIH RO1 AR053509支持。

缩写

专用集成电路酸敏感离子通道
BDNF公司脑源性神经营养因子
DEG/ENaC公司变性蛋白/上皮钠通道
DRG公司背根神经节
PcTx1个沙门菌毒素
TMT公司三甲基噻唑啉

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