美国科学院。2012年10月；1271(1): 82–87.
衰老、肥胖和癌症中的营养和体力活动
1,2和1
斯蒂芬·D·赫斯特
1德克萨斯大学营养科学系，德克萨斯州奥斯汀
2德克萨斯大学分子致癌系——德克萨斯州史密斯维尔MD安德森癌症中心
莎拉·邓拉普
1德克萨斯大学营养科学系，德克萨斯州奥斯汀
1德克萨斯大学营养科学系，德克萨斯州奥斯汀
2德克萨斯大学分子致癌系——德克萨斯州史密斯维尔MD安德森癌症中心
摘要
肥胖是许多癌症的一个既定风险和进展因素。在美国，目前有三分之一以上的成年人和近五分之一的儿童肥胖。因此，迫切需要更好地了解肥胖和癌症之间的机制联系，以确定干预目标和策略来抵消肥胖的致癌作用。本综述综合了肥胖与癌症相关的关键生物学机制的证据，特别强调了肥胖相关的生长因子信号、炎症和肿瘤微环境扰动增强。这些相互关联的途径和过程代表了破坏肥胖与癌症联系的机制目标。
关键词：肥胖、癌症、生长因子、炎症、微环境
介绍
肥胖通常定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m2在过去30年里，它在美国和世界许多地区的流行率急剧上升。目前美国大约35%的成年人和20%的儿童肥胖。1大多数肥胖者符合代谢综合征的标准，这是一种以腰围增加、胰岛素抵抗、高血糖、高血压和高甘油三酯血症为特征的代谢失调状态。2肥胖者的循环中胰岛素、生物利用性胰岛素样生长因子（IGF）-1、瘦素、炎症因子和血管完整性相关因子（如血管内皮生长因子（VEGF）和纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1）水平升高是典型的。三,4此外，与癌症易感性增加或肿瘤进展增强相关的肿瘤（和邻近正常组织）微环境变化，包括与上皮-间充质转化相关的因素，也已被描述出来。5,6至少部分通过这些相互作用的途径和过程，肥胖增加了几种慢性病的风险和/或恶化了结果，三,5包括心血管疾病、II型糖尿病和本综述的重点癌症。
肥胖预防或逆转是几个基于证据的癌症预防指南的主要部分。7据估计，美国人口中15-30%的癌症死亡归因于超重和肥胖美国人的高发病率，8子宫内膜癌、绝经后乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、食管癌和胰腺癌的证据最为充分，宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌（预后但无风险）和胃癌的证据越来越多。7本综述侧重于肥胖与癌症之间关联的可能机制，重点关注肥胖相关的生长信号增强、炎症过程、血管扰动和微环境破坏，所有这些都与癌症易感性和不良预后有关。
生长信号失调
胰岛素和IGF-1
高胰岛素血症和/或高血糖是肥胖状态的标志，与胰岛素抵抗、异常葡萄糖代谢、慢性炎症和其他代谢激素如IGF-1、瘦素和脂联素的产生有关。9胰岛素是胰腺β细胞产生的一种肽类激素，随着血糖升高而释放，IGF-1是一种与胰岛素具有～50%序列同源性的肽生长因子，主要由肝脏在生长激素刺激下产生。然而，高胰岛素血症和高血糖也会导致肝脏IGF-1的产生增加，而不依赖于生长激素。IGF-1调节许多组织的发育和生长，特别是在产前时期。循环中的IGF-1通常与IGF结合蛋白（IGFBP）结合，IGFBP调节可与IGF-1受体（IGF-1R）结合并引发生长或存活信号的游离IGF-1生物有效量。10随着肥胖，生物可利用IGF-1的数量增加，可能是通过高血糖诱导的IGFBP合成抑制和/或高胰岛素诱导的肝生长激素受体表达和IGF-1合成的促进。10,11循环IGF-1升高是许多癌症类型的既定危险因素。11
胰岛素受体和IGF-1R信号通路
胰岛素受体和IGF-1R下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt途径包含一个调节（并整合）细胞生长、存活和代谢的信号网络。坎特利等。12确定这种信号级联是人类上皮性肿瘤中最常见的改变途径之一。PI3K/Akt通路的参与使细胞内和细胞外关于底物可用性、生长因子供应和影响细胞生存、生长、增殖和代谢的其他因素的线索得以实现。受体酪氨酸激酶的激活，如胰岛素受体或IGF-1R，刺激PI3K产生促进Akt级联激活的脂质信使。Akt调节哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR），13它通过下游介质调节细胞生长、细胞增殖和生存。在低营养条件下，mTOR活化被增加的AMP-活化激酶（AMPK）抑制。14,15mTOR的激活增加在肥胖和/或糖尿病小鼠的肿瘤和许多正常组织中很常见，并且特定的mTOR抑制剂在小鼠模型中阻断肥胖的肿瘤增强效应。15–17
瘦素、脂联素及其比值
瘦素是由脂肪细胞产生的一种肽类激素，它与脂肪储存和营养状况呈正相关，并作为能量传感器向大脑发出信号以减少食欲。在肥胖状态下，脂肪组织过度产生瘦素，大脑不再对信号做出反应。胰岛素、糖皮质激素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和雌激素都能刺激瘦素的释放。18瘦素对外周组织有直接影响，对下丘脑通路有间接影响，并调节免疫功能、细胞因子产生、血管生成、致癌作用和其他生物过程。18瘦素受体与通过janus激酶和信号转导转录激活物（JAK/STAT）途径发出信号的I类细胞因子具有相似的同源性，这种途径在癌症中经常失调。19
脂联素是一种主要由内脏脂肪组织分泌的激素。与瘦素相比，脂联素水平与肥胖呈负相关。脂联素通过调节葡萄糖代谢、增加脂肪酸氧化和胰岛素敏感性以及减少炎性细胞因子的产生，起到对抗与肥胖和高瘦素血症相关的代谢程序的作用。20脂联素发挥抗癌作用的可能机制包括增加胰岛素敏感性，以及通过激活AMPK降低胰岛素/IGF-1和mTOR信号。脂联素还通过抑制活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（NF-κB）降低促炎细胞因子的表达。20–22
体外与瘦素相关的动物和流行病学证据21,23–26或脂联素21,27–31个体对癌症的风险是复杂的。脂联素与瘦素比值与代谢综合征和几种癌症的关系32–34也有报道，但迄今为止没有足够的数据来评估这种关系的强度。
慢性炎症
脂肪细胞、巨噬细胞和上皮细胞之间的细胞因子和串扰
肥胖和代谢综合征与低度慢性（阴燃）炎症状态有关，其特征是循环游离脂肪酸增加，免疫细胞（如也产生炎症介质的巨噬细胞）对局部环境具有化学吸引力。35–37炎症细胞因子如白介素（IL）-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1的释放进一步放大了这些作用。脂肪细胞可以扩大到超过有效氧扩散点，从而导致缺氧并最终坏死。游离脂肪酸逃逸充血/坏死的脂肪细胞并沉积在其他组织中，从而促进胰岛素抵抗和糖尿病（通过胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白的下调）、高血压和脂肪肝病，并激活参与上皮癌变的信号分子，如NF-κB。35–37
NF-κB是一种转录因子，对细菌和病毒刺激、生长因子和炎症分子（例如TNF-α、IL-6和IL-1β）作出反应而激活，并负责诱导与细胞增殖、凋亡、炎症、转移和血管生成相关的基因表达。NF-κB的激活是许多肿瘤的共同特征，与胰岛素抵抗和瘦素、胰岛素和/或IGF-1循环水平升高有关。37–40
炎症和癌症
100多年前，鲁道夫·维肖（Rudolph Virchow）首次注意到慢性炎症与癌症发展之间的联系，他观察到肿瘤组织中白细胞丰富。41现在，一些组织特异性炎症病变被确定为侵袭性癌的肿瘤前体，包括胃癌的胃炎、结肠癌的炎症性肠病和胰腺癌的胰腺炎。42,43
肿瘤微环境由多种细胞类型组成，包括上皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞以及先天性和适应性免疫系统的细胞。43,44如前所述，在肥胖状态下激活的巨噬细胞浸润肿瘤，并通过产生细胞因子、前列腺素和血管生成因子放大炎症肿瘤微环境。37,44另一种重要的癌症相关炎症介质是环氧合酶（COX）-2，这是一种在大多数肿瘤中上调的酶，可以催化有效的炎性脂质代谢产物前列腺素E的合成2COX-2过度表达是多种癌症预后不良的指标。45
血管完整性相关因素
PAI-1型
PAI-1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，由内脏白色脂肪组织中的内皮细胞、基质细胞和脂肪细胞产生。46循环中PAI-1水平的增加，经常出现在肥胖患者中，与动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病和几种癌症的风险增加相关。4,46PAI-1通过抑制尿激酶型和组织型纤溶酶原激活剂，调节细胞外基质的纤溶和完整性。PAI-1还参与血管生成，因此可能有助于肥胖驱动的肿瘤细胞生长、侵袭和转移。4
血管内皮生长因子
血管内皮生长因子（VEGF）是脂肪细胞和肿瘤细胞产生的一种肝素结合糖蛋白，具有内皮细胞特有的促血管生成、促有丝分裂和血管通透性增强活性。47与瘦人、人和动物相比，肥胖患者循环中VEGF水平增加，VEGF在肿瘤中的表达增加与一些肥胖相关癌症的不良预后相关。48对营养素和氧气的需要触发肿瘤细胞产生VEGF，从而形成新的血管来滋养快速生长的肿瘤，并促进肿瘤细胞的转移扩散。49
脂肪细胞通过产生多种促血管生成和血管通透性增强因子与内皮细胞进行沟通。其中包括VEGF、IGF-1、PAI-1、瘦素、肝细胞生长因子和成纤维细胞生长因子-2。49在肥胖的非肿瘤环境中，这些因素刺激新生血管形成，以支持脂肪团的扩张。这些脂肪衍生的因素也可能有助于肥胖相关的肿瘤血管生成增强。然而，肿瘤衍生的促血管生成因子与脂肪酸衍生的促心血管生成因子在肿瘤发展、进展和转移中的相对作用尚不清楚。
肿瘤微环境
上皮-间充质转化
癌症小鼠模型研究通常涉及将人类肿瘤细胞系异种移植到免疫缺陷小鼠体内。然而，由于缺乏正常的肿瘤微环境，异种移植模型非常有限。免疫缺陷小鼠的乳腺发育异常，缺乏正常的免疫/炎症反应，并抵抗发展饮食诱导肥胖（DIO）和热量限制（CR）表型，这阻止了对能量平衡与该系统中癌症发展/进展之间联系的阐明。克服这些局限性的一种方法是在免疫完整的动物中开发同基因移植模型，用于研究能量平衡与癌症的关系。例如，我们实验室最近的一份出版物6描述了克劳丁-罗和基底样乳腺癌移植模型的开发和表征，该模型通过使用（1）来源于自发MMTV-Wnt-1小鼠乳腺肿瘤的细胞，克服了异种移植模型的许多现有局限性，该肿瘤与女性基底样乳腺肿瘤一样，对与肥胖相关的信号有反应，50,51（2）野生型、同基因宿主，免疫功能、乳腺发育正常，对能量平衡调节有代谢反应。
我们在这个模型中的发现6表明能量平衡、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤起始细胞（TICs）在乳腺癌进展中的机制联系。我们推测，DIO为促进肿瘤进展准备了肥沃的土壤（肿瘤微环境），包括EMT、瘤内脂肪细胞、局部和全身激素、生长因子和细胞因子的变化，而肥沃土壤中生长的决定因素包括植物种类（固有乳腺癌亚型）和/或种子密度（TIC富集程度）。相反，CR可能通过与DIO相反地作用于土壤而阻止肿瘤进展，包括促进上皮分化、阻止EMT、防止肿瘤内脂肪细胞浸润以及降低系统激素、生长因子和细胞因子。未来的研究需要确定DIO的肿瘤增强作用是否取决于TIC在不同亚型乳腺癌以及其他上皮性癌中的富集程度，以及CR是否针对不同于DIO的（可能是TIC依赖的）途径来影响乳腺癌的进展。
因此，EMT的成分可能代表预防和/或控制癌症的新靶点，以及能量平衡调节或其他干预反应的新生物标记物，特别是在肥胖女性中。虽然IGF-1、脂肪细胞因子、炎症和其他肥胖相关因子以及许多癌症单独与TGF-β和其他EMT途径成分的上调相关，52–56它们的组合相互作用特征很差。能量反应性生长信号通路通过上调肥胖相关血清激素和细胞因子（包括本综述中已经描述的那些）来调节肿瘤细胞分化和TIC增殖，这是非常合理的。
结论
与肥胖状态代谢紊乱相关的多种激素、生长因子、细胞因子和其他介质使巨噬细胞、脂肪细胞、内皮细胞、其他微环境成分和上皮细胞之间产生串扰。如所示，这些肥胖相关因素有助于癌症相关过程（包括生长信号、炎症、血管改变，以及与肿瘤启动细胞富集、侵袭和转移相关的几种途径）。这些相互关联的过程和途径的组成部分代表了打破肥胖（及其代谢失调）和癌症之间联系的有希望的基于机制的目标。
肥胖、能量平衡和癌症：机制综述。文本前面的箭头表示方向性效果（例如，活动或集中）。胰岛素样生长因子-1；脂联素；纤溶酶原激活物抑制物-1；tPA，组织型纤溶酶原激活物；尿激酶型纤溶酶原激活剂；血管内皮生长因子；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；环氧合酶-2。
致谢
S.D.H.的部分资金来自国家癌症研究所（R01CA129409）、乳腺癌研究基金会（UTA09-001068）和国家环境健康科学研究所（P30ES007784）的拨款。S.M.D.由USAMRMC BCRP奖学金资助（W81XWH-09-1-0720）。
工具书类
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