细胞死亡不同。2012年10月;19(10): 1573–1581.
微RNA调节大脑皮层神经发生
,1,2 ,1,2 ,1,2 ,1,2和1,2,三,*
M-L Volvert公司
1GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
F盗贼
1GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
G穆宁
1GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
B马尔格兰奇
1GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
L Nguyen(左阮)
1GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
三沃隆卓越生命科学和生物技术公司(WELBIO),比利时里昂4000
1GIGA神经科学,列日大学,CHU Sart Tilman,列日4000,比利时
2比利时利日大学应用基因组蛋白质组学跨学科集群(GIGA-R)
三沃隆卓越生命科学和生物技术公司(WELBIO),比利时里昂4000
*GIGA-利日大学神经科学,CHU Sart Tilman,Liège 4000,Belgium。电话:+32 4 3665987;传真:+32 4 3665912;电子邮件:eb.ca.glu@neyugnl 2012年4月10日收到;2012年7月3日修订;2012年7月4日验收。
摘要
MicroRNAs(miRNAs)是一种非编码RNA,可促进参与广泛发育和病理过程的基因转录后沉默。据估计,大多数蛋白编码基因在其3′非翻译区含有miRNA识别序列,因此被认为是靶点。虽然miRNAs的功能在各种组织中已被广泛表征,但其对大脑皮层发育的多重贡献才刚刚开始被揭示。这篇综述旨在概述迄今为止收集的证据,证明miRNA在大脑皮质发生中的作用,特别强调控制功能性兴奋性投射神经元出生和成熟的途径。
关键词:皮层、microRNA、神经发生、发育
开放式问题
在大脑皮质激素生成中驱动microRNA动态表达的上游机制是什么?
微小RNA是否直接控制有丝分裂后投射神经元的迁移?
单个miRNA可以靶向数百个预测的mRNA,因此需要做更多的工作来确定皮层神经发生中miRNA调节的基因的全谱。
miRNAs对成年期影响皮质发育及其可塑性的神经病理学条件的确切贡献是什么?
大脑皮层(Cx)是大脑最复杂的结构,由六层水平的神经元组成(). 属于同一皮层的神经元具有特征性形态、树突树状结构复杂性和轴突投射模式。此外,皮层神经元被区域性地组织成特定的区域,这些区域是认知、运动和感知能力的基础。1大多数皮层神经元是谷氨酸能投射神经元,出生于端脑背侧的生发室。它们沿着放射状胶质纤维迁移一小段距离,定居在专门的皮质层中。它们将轴突投射到远处的皮层或皮层下靶点。第二类神经元包括来自端脑腹侧的GABA能中间神经元,它们沿着多条切线路径到达皮层壁。它们结合了调节神经元兴奋性的局部神经元网络。2皮层神经元的生成依赖于细胞周期退出、细胞迁移和神经元分化的完成。这些过程是由细胞外和细胞内信号线索之间的相互作用协调的,这些信号线索最终汇聚在细胞骨架上以支持形态重塑。三这些细胞过程的中断可能导致皮质畸形,这些畸形与一些精神或神经疾病有关。4,5,6,7,8因此,提高我们对控制大脑Cx发育的分子途径的理解非常重要。
大脑皮层神经发生的miRNA调节。表示与半脑冠状切面(左上角)中方框区域相对应的皮质壁部分的方案。在神经发生开始之前(E10.5),对称分裂增加了NEPC的数量(浅灰色)。当一些Pax6阳性的放射状胶质细胞(蓝色)在VZ不对称分裂时,Cx的神经发生开始于E11.5。这些细胞自我更新(深蓝色),并在SVZ中直接(橙色)或间接通过Tbr2阳性基底祖细胞(粉红色)生成神经元。这些同时发生的步骤受一组miRNAs调控:Let-7b、miR-9、miR-124和miR-134(1,2)。基底祖细胞有时可以不对称分裂为自我更新,但也可以对称分裂以产生两个神经元。通过中间区(IZ)迁移并整合CP的投射神经元的分化需要Let-7b、miR-9、miR-34a和miR-137(3)。末端分化,包括树突发生和突触形成,涉及miR-34a、miR-132、miR-125b和miR-134的表达(4)。插图(右侧)显示了皮层的内外组织。有丝分裂后神经元产生连续波(分级为橙色),这些神经元沿着放射状胶质细胞(蓝色)迁移,通过IZ到达CP。神经元向CP的迁移受miR-134和miR-137的调节(6)。CP以内向外的方式构建,神经元在Cajal–Retzius细胞(CR)(蓝绿色)所在的MZ下停止迁移。CR的生成由miR-9(5)控制。MGE、内侧神经节隆起、LGE、外侧神经节隆突、LV、侧脑室
MicroRNAs(miRNAs)是丰富的短命双链RNA,约20至25个核苷酸,来源于内源性短发夹转录物。它们参与了真核生物的各种发育过程。事实上,它们起着转录后调节器的作用,从而为神经发生中的基因调控带来了额外的复杂性。9,10,11最近几组获得的数据支持miRNAs在微调信号通路中的主要作用,这些信号通路控制着皮质酮生成的同步步骤。12,13,14,15,16,17,18它们表达的轻微改变与一系列神经系统疾病有关,19,20,21,22,23,24,25,26一些影响大脑皮层活动。27,28,29控制miRNA生物生成的途径的处理步骤和核心成分现在已经有了很好的特征。首先是RNAse III酶Drosha及其结合伙伴DGCR8/Pasha,其裂解细胞核中的初级miRNAs,生成前miRNAs-70个核苷酸的干环前体。30然后,前miRNA通过出口蛋白5出口到胞质溶胶,并通过RNAse III酶Dicer进一步加工成成熟的双链miRNA。31然后解开复合体,将其中一条链并入沉默复合体(RISC)并引导至其目标信使。这将miRNAs与其靶mRNAs的3′-非翻译区上的特定种子序列相匹配。32,33因此,miRNAs可以靶向数百个预测的信使,通过内核糖核酸裂解、二烯基化和去盖或翻译抑制导致其降解。9,34,35毫无疑问,经典途径对miRNAs的成熟至关重要,但最近出现了Drosha和Dicer-independent的生物发生机制,并可能解释了核心生物发生突变体中活性miRNA亚类的维持。36
一些miRNAs在发育中的大脑Cx中丰富,一些表现出与Cx重要发育里程碑相关的动态表达Dicer公司胚胎致死。31因此,为了绕过早期胚胎致死性并分析miRNA在大脑皮层发育中的功能,已经建立了四个端脑中携带Dicer缺失的条件小鼠系。用这些遗传模型进行的实验揭示了Dicer在皮层神经发生中的关键作用。12,13,16,17,37虽然通常可以合理推断,这些小鼠的表型是由成熟miRNA的丢失造成的,但与单个miRNA的功能联系通常是相关的。因此,对单个miRNA表达进行了急性调节体内或在体外为这些分子指定特定的功能和靶点。38,39,40这篇综述总结并讨论了越来越多的证据,即miRNAs是确保皮层投射神经元正常发生、分化和维持所必需的。我们接受这样的假设,即RNA干扰是皮质发育和后期可塑性的关键过程,其在任何发育步骤中的破坏都可能进一步成为复杂人类神经疾病发病的基础。
miRNAs促进皮层前体细胞的存活、增殖和分化
Dicer控制皮质祖细胞的内稳态
大脑Cx由端脑背侧发育而来,端脑背侧包括位于心室周围的不同类型的祖细胞。在神经发生开始之前,假定的Cx几乎完全由神经上皮细胞(NEPC)组成,这些细胞通过对称分裂增殖活跃并自我更新().41当Cx(E11.5,小鼠)开始神经发生时,这些细胞成为表达Pax6的放射状胶质细胞(也称为顶端祖细胞)。42它们的转换包括端脑壁软脑膜和心室表面之间的放射状突起的生长。43放射状胶质细胞通过生成Tbr2阳性中间(基础)祖细胞,直接或间接地不对称分裂为自我更新并产生神经元。44,45,46中间祖细胞定居在脑室下区(SVZ)并对称分裂,生成有丝分裂后的神经元,这些神经元沿着放射状胶质纤维迁移到皮质板(CP),或者更罕见的是,生成额外的祖细胞对46().
最近的工作描述了Dicer和成熟miRNAs对皮层发育的贡献。在用各种前脑Cre-driver小鼠株(包括Nestin:Cre、Emx1:Cre或FoxG1:Cre)繁殖Dicer:lox/lox小鼠后,实现了对Cx中Dicer的条件性淘汰。然而,在不同的发育阶段仍然可以检测到少量的miRNAs,这取决于所使用的小鼠菌株。在所有情况下,有条件地去除Dicer导致假定Cx的厚度和/或大小显著减少,这可能是由于皮质祖细胞及其后代的增殖和存活缺陷所致().
德皮埃特里·通内利等。描述了整个Emx1:Cre皮质壁的渐进性细胞凋亡;开始于胚胎第12.5天的Dicerlox/lox小鼠胚胎。事实上,最近的研究表明,细胞积累DNA双链断裂并激活p19农业研究基金-Dicer抑制的p53信号通路在体外,47,48最终导致细胞凋亡的过程。49这并不奇怪,因为miRNA-介导的基因沉默是DNA-损伤反应(DDR)通路的一个组成部分,并且miRNAs针对DDR信号转导网络的几个参与者。50,51,52,53,54根据我们实验室所做的工作(M-L Volvert和L Nguyen;未发表的数据),在Cx中去除Dicer后,DDR途径可能会受损。Emx1:Cre中皮质中期发生(E14.5)导致顶端和基底祖细胞数量减少;Dicerlox/lox胚胎Cx。基础祖细胞存活率低可能是去除Dicer后上层神经元数量减少的原因。此外,其余的神经元错位并与深层神经元混合。13其他人获得的补充数据表明,在同一转基因小鼠系中,皮层祖细胞可贵地分化为深层神经元,16因此支持在Emx1表达细胞中去除Dicer后由多个细胞缺陷引起的复杂表型。
Dicer和Nestin的基因去除:Cre小鼠品系导致轻度和晚期大脑皮层缺陷。尽管Cre的表达始于同一发育阶段()与Emx1:Cre-driver小鼠系胚胎相比,皮质壁厚度仅在发育后期减少。此外,皮层祖细胞及其Tbr1阳性细胞后代在E15.5之前未受影响。事实上,可测量的缺陷始于E18.5,包括皮层祖细胞死亡增加、Tbr1阳性上层神经元错位以及投射神经元分化全面延迟,正如CP中NeuN表达的强烈减少所证明的那样。16Nestin:Cre和Emx1:Cre小鼠皮层之间的差异源于两种小鼠系中Dicer的不同Cre诱导重组效率。事实上,最近的一项研究报告称,使用Nestin-Cre系删除Dicer并不十分有效,因为在E15 Cx中仍检测到约40%的野生型(WT)水平的miRNAs。55
在FoxG1的调控下,Cre的早期和稳健表达揭示了miRNAs在皮质生成开始时的新功能(). FoxG1:Cre皮质壁厚度;Dicer:lox/lox胚胎在中期皮质发生时显著减少,可能是由于E11.5后开始的细胞死亡加剧所致37(). 在这个模型中,在NEPC的早期阶段干扰miRNAs的生物生成并不影响大多数神经上皮标记物(例如Sox2、CD133和武藏1)的表达,也不影响它们增殖的能力(). 这些结果表明,NEPC特性的许多方面在皮质酮生成开始之前得到了保留。17对E11.5突变胚胎的仔细组织学分析显示,顶端(放射状胶质细胞)和基底祖细胞群体大小发生了相反的变化。此外,突变皮质中ErbB2、Sox9和Nestin的弱表达支持放射状胶质细胞规格缺陷。令人惊讶的是,基底祖细胞的数量分散在皮层细胞壁上,但与对照组相比,其增加的分子机制尚不清楚。17这些缺陷是否会影响神经元的输出仍存在争议。17,37
总之,这些结果表明,从皮层神经发生开始,就需要成熟的miRNAs来微调控制不同群体皮层祖细胞行为的基因表达。此外,上层神经元的规格似乎比第一代深层神经元更依赖于miRNAs。为了更深入地了解miRNAs在皮质祖细胞中的功能,皮质神经干细胞(NSCs)来源于Nestin:Cre;骰子:lox/lox55或Emx1:Cre;骰子:lox/lox15小鼠胚胎。与对照组相比,这些细胞表达规则的干细胞标记物,但表现出特殊的形态。Dicer-null皮质神经干细胞保留了自我更新和生长神经球的能力,但在尝试神经发生时极易死亡。这些缺陷是否反映了许多miRNAs的丢失,或是选择了一些miRNA,还有待研究。
miRNAs调控皮质祖细胞的行为
在某些情况下,已经建立了与单个miRNA的功能连接,并且至少有四种特异性miRNA(即let-7b、miR-9、miR-124和miR-134)被证明可以控制Cx中的细胞增殖(和). Let-7b是Let-7 miRNA家族的成员,在哺乳动物大脑中表达并在神经发生过程中积累。它通过靶向同一分子途径的两个成分调节皮层祖细胞的增殖和分化:TLX,一种促进发育中大脑细胞周期进展的核受体56和细胞周期调节因子cyclin D1。57敲除小鼠是分析基因功能的极好工具体内但是,由于技术原因,使用这项技术研究的脑miRNAs很少。一个例子是miR-9-2/3双突变小鼠,其成熟miR-9及其互补miR-9*的表达显著降低,并且端脑结构中存在多种缺陷。尽管放射状胶质细胞支架组织正确,但突变胚胎的大脑Cx显示心室增大,皮质上层发育不全,皮质中间神经元和Cajal–Retzius(CR)细胞数量减少。事实上,miR-9家族成员从皮质发生开始就表达,并直接或间接调节多种转录因子的表达,这些转录因子在皮质祖细胞的增殖和分化中起作用,包括直接靶基因福克斯G1和梅斯2
18(). TLX是miR-9的另一个靶点,miR-9通过子宫内电穿孔降低了大脑Cx发育中心室区(VZ)细胞的增殖。58有趣的是,最近对热带爪蟾进行的一项研究表明,miR-9也调节细胞存活。在没有miR-9的情况下,前脑祖细胞的增殖外作用被p53依赖性凋亡的增加所抵消,导致细胞没有增加。59在皮质酮生成过程中,miR-124在接受直接神经原细胞生成的心尖前体细胞以及基底祖细胞中逐渐积累。它在Cx中的过度表达刺激了直接神经发生并改变了顶端和基底祖细胞之间的平衡(). 这是神经前体从顶室向基底室过渡增加的结果。38皮质发育的另一个重要调节因子是miR-134,它可以促进神经前体细胞增殖,并对抗骨形态发生蛋白(BMP)抑制剂chordin-like 1(Chrdl-1)诱导的细胞死亡。14综上所述,这些数据表明,一些miRNAs在发育中的大脑Cx中积累,其中一些比其他更为关键,它们微调多个基因的表达,这些基因负责严格调控皮层祖细胞的存活、增殖和规范。
表2
有助于皮层发育的选定miRNAs
微小RNA | 神经功能 | 靶基因 | 工具书类 |
---|
Let7-b公司 | 调节神经干细胞增殖和分化。 | TLX,细胞周期蛋白D1 | 赵等。57 |
miR-9型 | 控制神经元增殖和分化。调节Cajal–Retzius细胞的分化。控制轴突寻路。 | FoxG1、Meis2、TLX | 柴田等人。,40赵等。,58柴田等。18 |
miR-34a型 | 调节神经元分化。调节树突发生、脊椎形态和突触发生。 | SIRT1、突触结合蛋白-1A、突触融合蛋白-1 | 阿戈斯蒂尼等。,72,73阿拉尼亚等。71 |
miR-124 | 控制神经元增殖和分化。控制皮层神经元的神经发生。 | PTBP1型 | 马克耶夫等。,37Maiorano和Mallamaci38 |
miR-125b型 | 控制树突分支。减少脊椎宽度。 | p250间隙 | 埃德鲍尔等。77 |
miR-128型 | 控制神经分化。 | UPF1(UPF1) | 布鲁诺等。70 |
miR-132型 | 控制神经突起的生长。调节树突分支和脊椎密度。 | p250间隙 | Vo公司等。,79Wayman公司等。,80埃德鲍尔等。,77马吉尔等。81 |
miR-134型 | 调节细胞存活和神经元迁移。调节树突成熟。 | Chldr-1、Dcx、LimK1、Pumilo-2型 | 施拉特等。,39菲奥雷等。,84库达贝尔迪耶夫等。,85高文等。14 |
miR-137 | 调节神经干细胞增殖和规格。调节神经元迁移和树突发生。 | LSD1、Mib1 | Smrt公司等。,83太阳等。62 |
miRNAs对径向迁移的调控仍然缺乏特征
大脑Cx是一个高度组织化的层流结构。第一批有丝分裂后神经元迁移到神经上皮外形成预板(PP,在小鼠中为E11.5之前)。随后产生连续的投射神经元波,将PP迁移并分裂为边缘区(MZ),其中大部分包含CR细胞和亚板(SP)。它们在CP中产生六层神经元,然后由内向外放置细胞(,插图)。在皮质发生开始时,投射神经元通过染色体易位到达最终目的地,随着皮质壁的增厚,神经元通过在径向神经胶质纤维上运动而移动。60,61在Emx1:Cre的大脑Cx中进行的实验;Dicer:lox/lox胚胎表明投射神经元的径向迁移受损并导致分层缺陷13(). 此外,FoxG1:Cre中一些神经元通过皮层壁的深度错位;骰子:lox/lox小鼠胚胎。但细胞错位部分是由于放射状胶质细胞支架完整性的丧失。17令人惊讶的是,只有晚出生的神经元在Nestin:Cre中错位了;Dicer:lox/lox胚胎,如BrdU出生日期测定实验所建议的。16在候选miRNAs中,子宫内电穿孔实验表明,miR-137作为皮层祖细胞TLX的下游效应器,通过调节组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)控制迁移。62此外,miR-134可以通过靶向双皮质激素(DCX)直接调节有丝分裂后细胞的迁移,14一种参与径向迁移的微管相关蛋白63(和). 然而,这种miRNA也调节了参与细胞增殖的其他靶点,表明它协调了几个发育步骤。14因此,很难用这样的实验得出结论,即miRNAs抑制发生在祖细胞中,从而可能间接影响其后代的迁移能力。
有趣的是,miR-9-2/3双突变胚胎的Cx中几乎不存在皮层中间神经元,这表明在miR-9表达减少后,基底前脑的切向迁移受到损害。18
前脑祖细胞的增殖和存活需要严格调节miRNA的表达,因此,现在下结论认为miRNA是有丝分裂后神经元迁移的直接调节器还为时过早。应在有丝分裂后的细胞中对miRNA表达进行急性调节,以破译miRNA是否直接调节发育中大脑Cx的神经元迁移。
miRNAs控制皮层投射神经元的分化
Dicer条件敲除胚胎皮质投射神经元分化受损
大脑Cx的细胞复杂性是通过将皮层前体细胞指定为到达皮层深层或上层的不同亚型神经元而产生的。此外,Cx被细分为几个功能区,在这些功能区中,神经元发展出选择性的基因表达模式和轴突投射。64,65基因表达的变化是从祖细胞向神经元转变的基础。Cx中Dicer的有条件移除会影响此过程。事实上,Emx1:Cre的大脑Cx;Dicer:与对照组相比,lox/lox胚胎表达Brn1的上层神经元数量减少(). 此外,其余的细胞与表达Tbr1的深层神经元混合。这种细胞混合可能是由于细胞生成和迁移的联合缺陷造成的。深层神经元迁移后的分化也受到了第六层FoxP2表达强烈减少的支持。66同样,内斯汀:Cre;Dicer:lox/lox皮层存在晚出生神经元分化缺陷(E18.5),这与去除Dicer后细胞存活率低下无关16(). 与之前的观察结果一致,FoxG1:Cre中早期有丝分裂后神经元的生成没有受到影响;骰子:lox/lox cortices。17综上所述,这些观察结果表明,与深层神经元相比,晚出生神经元的分化更依赖于miRNAs的基因调控。获得的结果在体外NSC来源于Nestin:Cre;骰子:lox/lox或Emx1:cre;Dicer:lox/lox皮层显示出启动分化程序的能力,但未能最终分化,与各自的对照组相比,通常具有异常的形态。15,55令人惊讶的是,从有丝分裂后投射神经元中去除Dicer体内使用Dicer-Cre重组和CamKII:Cre小鼠系并没有导致主要的皮层分层缺陷().12因此,目前尚不清楚miRNAs在多大程度上调节皮层神经元分化的各个方面,包括层流规范和终末分化体内.
miRNAs网络调节皮层神经元的分化
据报道,一些miRNAs对神经分化至关重要。其中包括let-7b、miR-9、miR34a、miR-128和miR-137(和). let-7b功能增强通过调节细胞周期蛋白D1和TLX抑制NSC增殖,同时也加速神经分化。57同样,miR-9通过抑制TLX表达调节细胞增殖和神经分化。58
原位杂交分析表明,miR-9在Cx中的表达模式为中-横向分级,在CR细胞出生的皮质下摆中表达最强烈,并且显示出与之相反的梯度福克斯G1mRNA表达。miR-9调制的增益和损耗函数实验福克斯G1控制发育中大脑Cx中CR细胞的生成体内.67,68,69在E11.5使用miR-9进行的功能增强实验增加了CR细胞的分化,而其缺失导致一些CR细胞标记的表达轻度降低体内.40这些结果表明miR-9通过调节福克斯G1表达式().
神经分化部分由额外的表观遗传机制驱动,其中一些直接由富含大脑的miR-128、miR-34a和miR-137控制(). 在发育中的Cx中,miR-128积聚在神经元中,通过靶向无义转录物同源物(UPF1)的RNA解旋酶调节器和外显子连接复合体核心成分MLN51来控制分化,从而抑制非感觉介导的衰变。该途径降解含有终止密码子的正常和异常转录物。70另一个关键的miRNA是miR-34a,它通过抑制Sirtuin 1(Sirt1)调控神经祖细胞的分化71并直接瞄准编码突触蛋白的信使。72,73通过影响LSD1,miR-137阻断了皮质祖细胞的增殖并促进其迁移和分化。此外,TLX通过向其基因组区域招募LSD1来抑制miR-137的转录。因此,miR-137与TLX和LSD1形成反馈调节环,以控制皮层发育过程中祖细胞增殖和分化之间的动力学。62单个miRNA在皮质发生过程中具有特定作用,并为神经元分化的分子调控增加了新的复杂性。值得注意的是,一些miRNAs有助于胶质细胞的规范和分化。74,75,76然而,由于这一主题超出了本次审查的范围,因此在此不作讨论。
miRNAs在发育和可塑性中促进轴突通路和树突状发生
Dicer表达中断会损害神经元分支和轴突连线体内
锥体神经元轴突的定向生长始于它们在CP中的迁移。许多miRNAs被预测控制对轴突生长和向遥远的皮层和皮层下靶点导航重要的分子的表达。确实,Dicer表达缺失体内导致轴突寻路缺陷。当Dicer被删除时,轴突在外侧隔核内向各个方向放射,而在WT小鼠中观察到的是紧密的束状组织。12此外,miR9-2/3双突变胚胎存在投射畸形,包括L1表达的连合轴突(胼胝体(CC)、前连合(Ac)和穹窿/海马连合(F/Hc))()以及标记有TAG-1和L1的皮质功能减退轴突。18
miRNA对轴突寻径、树突发生和突触发生的调节。代表大脑冠状切片的方案。Dicer条件敲除小鼠(CaMKII:Cre;Dicer:lox/lox)或miR9-2/3敲除小鼠显示轴突寻路异常(轴突呈绿色)。装箱区域在以下方面显示出束状和定向缺陷:(一)CC(箭头)、F/Hc和Lsd(箭头);(b条)突变体的Ac降低。蓝色星号显示突变小鼠的心室增大。中的装箱区域(c)其放大显示了含有棘的树突段。如方案所示,一些miRNAs及其靶点调节树突发生(分支复杂性或长度,见正文)、脊椎形态发生(长度或宽度,参见正文)或突触发生。虚线表示海马神经元的靶点抑制。LV,侧脑室;CPu,尾壳核蛋白;Lsd,外侧隔背核;3V,第三心室
当投射神经元到达其在皮层壁中的最终位置时,它们生长出树突,在突触接触处逐渐用棘装饰(). 树突棘是突触强度的储存场所,有助于向神经元细胞体传递电信号。突触的可塑性对于较高的认知功能和形态损伤至关重要,树突棘的数量和/或数量通常与影响Cx的衰老和中枢神经系统相关疾病有关,包括精神分裂症和脆性X智力障碍。77,78有趣的是,神经元中Dicer的有条件去除导致树突分支减少,树突棘长度增加,但树突棘仍保持功能。12
控制神经元分支和树突棘形态的miRNA的鉴定
一些miRNAs与树突发生、脊椎调节和突触发生有关(). 虽然我们还远未了解这些动态过程的复杂转录后调控,但一些研究为单个miRNAs的功能提供了见解。大脑富含Cx的miR-34a是其中之一,在p53抑癌基因同源物Tap73下游突触发生期间调节树突发生和脊椎形态。事实上,已有研究表明,miR-34a表达的增加损害了这些过程,并最终导致抑制性突触的减少,这可能是由于在终末分化神经元中直接靶向突触结合蛋白-1和突触融合蛋白-1 A信使所致72,73().
当添加到培养的神经元中时,脑源性神经营养因子(BDNF)通过cAMP反应元件结合蛋白途径增加miR-132的表达。这种miRNA通过抑制p250GAP调节轴突生长,p250GAP是一种调节脊柱形态可塑性的Rho-GTPase激活蛋白。79,80
最近的工作指出了其他miRNAs,包括miR-132和miR-125b,它们与小鼠大脑中的脆性X智力低下蛋白相关,在海马神经元的树突状棘调节和突触生理学中具有相反的功能(和). 获得功能实验表明,miR-125b诱导了长而窄的棘的形成,这与微型兴奋性突触后电流(mEPSC)的振幅降低有关。另一方面,升高miR-132水平会增加树突状棘宽度和mEPSC振幅。miR-125b表达缺失导致树突棘变大,而miR132下调降低了两者,树突复杂性77和脊柱密度。81
树突发生的其他关键调节因子包括miR-134和miR-137。局部树突富集miR-13439在发育中的Cx有丝分裂后神经元中积累,部分通过直接抑制BMP拮抗剂Chrdl-1的表达,通过使生长出的神经过程对BMP-4敏感,促进树突成熟14,82(). 另一方面,在海马体中检测到miR-137,它通过调节对神经发生起重要作用的泛素连接酶思维炸弹1(Mib1)的翻译,控制年轻神经元的树突形态发生和脊椎发育。83
miRNA表达的动态调节有助于成年期大脑的可塑性
最近的数据揭示了神经元中miRNAs的活性依赖性调节。事实上,活动调节的基因表达有助于树突和突触的精细化,最近的数据进一步支持miRNAs在调节这些过程中的作用,以确保成人大脑的可塑性。其中,miR-134在RNA颗粒中被转运到突触-树突状室,在那里它控制关键基因的表达,包括LimK1型39和普米洛2,84,85从而调节海马神经元的树突棘大小。miR-134诱导的跛行1BDNF是一种神经元活动增强后释放的神经营养素,应用BDNF可以减轻这种表达。39有趣的是,miR-134功能的获得和丧失都损害了活性依赖性树突发生,这表明miR-134-在对活性依赖性树枝状体发生至关重要的窄范围内微调目标表达。最近的一项研究证实了miR-134在突触可塑性中的作用,证明了miR-134在海马CA1区的过度表达消除了长时程增强体内从而在情境恐惧条件作用期间损害了长期记忆的形成。86活性依赖性树突状细胞生长需要表达额外的miRNAs,包括miR-132,其最初的特征是通过抑制p250GAP的翻译来调节树突状生长,p250GAP通过促进Rac活性来控制肌动蛋白细胞骨架动力学。80
总之,这些数据表明,miRNA加工的中断会在发育过程中损害大脑接线、树突发生和突触发生。此外,miRNAs表达的严格时空调控对支持成年期适当的树突发生和突触可塑性具有重要作用。
结束语
越来越多的证据表明,转录后机制对皮层发育的调控至关重要。虽然miRNAs是20年前发现的,是这种机制的一部分,但我们才刚刚开始了解它们对发育中大脑Cx神经发生的严格调控的贡献。这里回顾的发现揭示了miRNAs在整个皮质生成的所有发育阶段,特别是皮质投射神经元的生成和分化中的关键作用。然而,尽管miRNAs在皮层发育的多个步骤中调节基因表达,但它们对皮层投射神经元迁移的直接作用尚不清楚。此外,大多数数据是通过Dicer条件敲除小鼠模型获得的,但与单个miRNA的功能联系通常保持相关。特异性miRNA条件性敲除小鼠的最新研究进展以及miRNA表达的急性调节子宫内电穿孔为揭示单个miRNA的特定功能和识别其靶基因铺平了道路。然而,预测一个miRNA可以靶向数百个不同的mRNA,87因此,需要做更多的工作来定义在特定环境下由miRNA调节的基因的全谱。此外,了解这些多个靶点是如何相互作用的,以及每个靶点在多大程度上对指定的miRNA在皮层神经发生中的功能起作用,也至关重要。理解miRNAs对影响Cx的神经病理学条件的作用,以及探索基于miRNAs-的治疗如何使患病大脑Cx中的异常基因调节网络正常化,同样具有挑战性。
致谢
LN和BM分别是比利时国家科学研究基金(FNRS)的研究助理和研究主任。这项工作得到了民族解放力量、弗雷德里克基金会和伊丽莎白医学基金会对LN的资助。Nguyen实验室的一些科学项目由Walloon生命科学和生物技术卓越组织(WELBIO)资助。
词汇表
交流电 | 前连合 |
BDNF公司 | 脑源性神经营养因子 |
BMP格式 | 骨形态发生蛋白 |
科科斯群岛 | 胼胝体 |
第1章 | 弦状1 |
人物配对关系 | 皮质板 |
CR公司 | 卡哈尔-雷齐乌斯 |
抄送 | 皮层 |
DCX公司 | 双皮质激素 |
DDR公司 | DNA损伤响应 |
飞行高度控制 | 穹窿/海马连合 |
IZ公司 | 中间带 |
LSD1型 | 赖氨酸特异性脱甲基酶1 |
mEPSC公司 | 微型兴奋性突触后电流 |
Mib1号机组 | 精神炸弹一 |
微小RNA | 微小核糖核酸 |
MZ公司 | 边缘地带 |
国家电力公司 | 神经上皮细胞 |
国家安全委员会 | 神经干细胞 |
聚丙烯 | 预镀 |
Sirt1(信号1) | Sirtuin 1号机组 |
服务提供商 | 垫板 |
SVZ公司 | 心室下区 |
UPF1(UPF1) | 无义转录物同源物的调节器 |
VZ公司 | 心室区 |
重量 | 野生型 |
工具书类
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