中期无症状超声检查宫颈短的妇女阴道孕酮降低早产和新生儿发病率：一项系统综述和个体患者数据的荟萃分析

文献检索

我们搜索了MEDLINE、EMBASE、CINAHL和LILACS（从成立到2011年9月30日），以及Cochrane控制试验中央登记簿(http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html)（1960年至2011年9月30日），ISI科学网(网址：http://www.isiknowledge.com)（1960年至2011年9月30日），正在进行的试验的研究登记(www.clinicaltrials.gov,www.controlled-trials.com,www.centerwatch.com,www.anzctr.org.au,网址：http://www.nihr.ac.uk、和网址：www.umin.ac.jp/ctr)和谷歌学者使用与孕酮（“黄体酮”、“黄体素”、“孕激素”、“促孕激素”）和早产（“早产”、“早产儿”）。还搜索了母婴医学学会会议记录和早产国际会议、已确定研究的参考列表、教科书、以前出版的系统综述和综述文章。联系了该领域的专家以确定进一步的研究。没有使用语言限制。

研究选择

我们纳入了随机对照试验，在这些试验中，超声检查宫颈短（宫颈长度为25mm或以下）的无症状妇女被随机分配接受阴道孕酮或安慰剂/无预防早产治疗。如果研究的主要目的是防止宫颈短的女性早产，或者如果主要目的是预防除宫颈短以外有其他危险因素的女性的早产，则包括试验，但对于随机化前宫颈长度小于等于25mm的患者，结果是可用的。如果出现以下情况，则排除试验：（1）试验是准随机的；（2） 他们评估了实际或潜在早产、中期妊娠出血或胎膜早破的妇女的阴道孕酮水平；（3） 他们评估了在妊娠早期阴道注射孕酮只是为了防止流产；或（4）他们没有报告临床结果。虽然对于什么是超声短宫颈没有一致意见，但我们选择了25mm作为截止值，因为该值大约相当于妊娠中期宫颈长度的第10个百分位。¹⁰³此外，该值在评估早产宫颈长度预测准确性的研究中最常用。^107,143

两名研究人员（R.R.和A.C-A.）独立审查了所有潜在相关文章的合格性。关于试验合格性的分歧通过协商一致得到解决。

数据收集

我们联系了相应的作者以请求访问数据。作者被要求提供关于患者基线特征、实验干预、对照干预、联合干预的匿名数据（没有标识符），以及为每个随机分配的受试者预先指定的结果测量，并被邀请与最终出版物的合著者一起成为合作小组的一部分。研究人员提供的数据被合并到专门为审查构建的主数据库中。通过交叉引用原始试验的出版物，检查数据是否存在信息缺失、错误和不一致。通过回顾时间顺序的随机化顺序和分配模式，以及各治疗组之间基线特征的平衡，评估随机化过程的质量和完整性。与作者讨论了不一致或缺失的数据，并在认为必要时进行了更正。

成果衡量

我们选择主要和次要结果作为最具代表性的婴儿临床重要疗效指标。预先指定的主要结局指标是妊娠33周前的早产。次要结果测量包括妊娠37、36、35、34、30和28周前的早产，妊娠33和34周前的自发性早产，RDS，坏死性小肠结肠炎，脑室内出血（所有级别），证实的新生儿败血症，早产儿视网膜病变，支气管肺发育不良，脑室周围白质软化，胎儿死亡、新生儿死亡、围产期死亡率、复合新生儿发病率和死亡率结果（定义为发生以下任何事件：呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、经证实的新生儿败血症或新生儿死亡）、5分钟时Apgar评分<7，出生体重<1500克和<2500克，入院新生儿重症监护室（NICU），使用机械通气，先天性异常，任何母亲不良事件，阴道分泌物，阴道瘙痒，因不良事件停止治疗，威胁早产，18-24个月大时神经发育障碍。新生儿发病率定义与原始研究相同。^{131,133,134,136,144}

偏见风险评估

我们使用最近在《Cochrane干预措施系统审查手册》中概述的标准评估了偏见的风险。¹³⁷由于有证据表明这些问题与治疗效果的有偏估计相关，因此在每项纳入试验中评估了七个与偏倚风险相关的领域：1）随机序列生成；2） 分配隐蔽性；3） 参与者和人员的盲目性；4） 结果评估的盲目性；5） 不完全结果数据；6） 选择性报道；7）其他偏见。综述作者的判断分为偏见的“低风险”、偏见的“高风险”或偏见的“不明确风险”。评估考虑了以下风险：材料偏见而不是任何偏差。“实质性偏差”是指对试验结果或结论产生显著影响的足够大的偏差。两名评审员（R.R.和A.C-A）分别评估了每项试验的偏倚风险。此外，随机序列生成、分配隐藏和盲法的方法也得到了相应试验作者的确认。关于偏见风险评估的任何意见分歧均通过讨论解决。

主要结果

对宫颈短的患者进行阴道孕酮治疗，可显著降低妊娠33周前早产的风险（12.4%vs 22.0%；RR 0.58，95%CI 0.42-0.80；我²=0%; 775名女性）(图3). 在妊娠33周前，需要用阴道孕酮而不是安慰剂来预防一例早产的宫颈短患者人数为11（95%可信区间为8-23）。

在单独的窗口中打开

图3

阴道孕酮对妊娠33周前早产的影响

次要成果

分配接受阴道孕酮治疗的患者早产风险显著低于35周（20.4%vs 30.5%；RR 0.69，95%CI 0.55-0.88；我²=0%; NNT获益11，95%可信区间7-27），<34周（16.0%vs 27.1%；RR 0.61，95%可信范围0.47-0.81；我²=0%; NNT获益9，95%CI 7-19），<30周（7.5%vs13.2%；RR 0.58，95%CI0.38-0.89；我²=0%; NNT获益18，95%CI 12-69），妊娠<28周（5.4%vs 11.1%；RR0.50，95%CI0.30-0.81；我²=0%; 与分配给安慰剂的患者相比，受益18的NNT，95%CI 13-47）(表2). 此外，在妊娠33周和34周前，阴道注射孕酮可显著降低自发性早产的风险。妊娠36周以下早产风险的降低略微显著（RR 0.82，95%CI 0.67-1.00）。阴道孕酮治疗与围产期死亡率的总体无显著降低相关（3.4%vs 5.3%；RR 0.63，95%CI 0.34-1.18；我²=41%). 这一下降主要是由于新生儿死亡率下降（1.9%对3.6%；RR 0.55，95%CI 0.26-1.19；我²=43%），而非胎儿死亡（1.5%vs 1.7%；RR 0.82，95%CI 0.28–2.42；我²=0%).

母亲接受阴道孕酮治疗的婴儿患呼吸窘迫综合征的风险也显著降低（6.1%比12.5%；RR 0.48，95%CI 0.30-0.76；我²=0%; 受益的NNT 15，95%CI 11–33），复合新生儿发病率和死亡率（9.7%vs 17.3%；RR 0.57，95%CI 0.40–0.81；我²=0%; 受益13的NNT，95%CI 10-30），出生体重<1500 g（8.8%vs 16.5%；RR 0.55，95%CI 0.38-0.80；我²=6%; NNT受益13，95%可信区间10-30），入住NICU（20.7%vs 29.1%；RR 0.75，95%可信范围0.59-0.94；我²=0%; NNT获益14，95%CI 8-57），机械通气（8.5%vs 12.3%；RR 0.66，95%CI0.44-0.98；我²=0%; 与母亲服用安慰剂的婴儿相比，NNT的受益24，95%CI 15–408）。

没有证据表明阴道孕酮对坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、经证实的新生儿败血症、早产儿视网膜病变、支气管肺发育不良、脑室周围白质软化、5分钟时Apgar评分低于7分、出生体重<2500克以及早产威胁有影响。

此外，阴道孕酮组和安慰剂组之间的母亲不良反应、因不良反应而停止治疗以及先天性异常的发生率没有显著差异。一项研究¹³⁴据报道，18个月大时，黄体酮组婴儿的ASQ（年龄和阶段问卷）平均得分（衡量神经发育障碍的工具）为193±42.6，安慰剂组婴儿为194±40.6（p=0.89）。

阴道孕酮对单胎和双胎妊娠的影响

表3显示了阴道孕酮对单胎和双胎妊娠不良妊娠风险和围生结局的影响。没有证据表明单胎妊娠妇女与双胎妊娠妇女相比，阴道孕酮的使用或多或少受益（相互作用p均>0.10）。

在单胎妊娠中，阴道孕酮的使用与妊娠33周、35周和28周前早产、呼吸窘迫综合征、复合新生儿发病率和死亡率、5分钟Apgar评分小于7、出生体重<1500克、，并进入新生儿重症监护室。在双胎妊娠中，虽然孕酮的使用并没有显著降低妊娠33周前早产的风险（RR 0.70，95%CI 0.34–1.44），但它显著降低了复合新生儿发病率和死亡率的风险（R 0.52，95%CI 0.29–0.93）。阴道孕酮组和安慰剂组在其他结果测量方面没有显著差异。阴道孕酮对假定独立的双胞胎不良围产儿结局的影响结果与集群试验方法非常相似，使用集群方法时置信区间稍宽（数据未显示）。值得注意的是，阴道孕酮对双胞胎复合新生儿发病率和死亡率的有利影响仍具有统计学意义（RR 0.56，95%CI 0.30-0.97）。

重要的是，阴道孕酮可显著降低单胎妊娠且无早产史的两名女性在妊娠33周以下早产的风险（RR 0.60，95%CI 0.39–0.92）以及单胎妊娠和妊娠37周前至少有一次自发早产的女性（RR 0.54，95%CI 0.30-0.98）。此外，阴道孕酮显著降低了单胎妊娠妇女和妊娠37周前至少有过一次自然早产的妇女的复合新生儿发病率和死亡率风险（RR 0.41；95%可信区间0.17–0.98），以及双胎妊娠且无早产史的妇女（RR 0.52；95%置信区间0.29–0.93）。

分组分析

亚组分析并不表明阴道孕酮在临床感兴趣的主要临床亚组中具有不同的疗效。例如，没有早产史的宫颈短小患者和有早产史患者似乎可以从阴道孕酮中受益，从而减少早产。另一方面，有一些迹象表明，单胎妊娠、宫颈长度在10-20mm之间、有过早产史、年龄在20-34岁、白人、体重指数≥30kg/m的患者²使用阴道孕酮可能比使用其他特征的孕酮受益更大。尽管这种分析是预先规定的，但当然，亚组分析应该谨慎解释。

一个重要的问题是孕酮有效的宫颈长度范围。Fonseca等人。¹³¹值得注意的是，阴道孕酮使宫颈长度为1-5mm的女性在妊娠期<34周时的自发早产率仅降低15%，而使宫颈长度在6-10mm的患者降低25%，但对宫颈长度在11-15mm之间的患者的影响程度为75%。对这一观察结果的一种解释是，宫颈很短的女性更容易发生羊膜内炎症，而对孕酮的反应更少。^156,157这些观察结果是在Hassan等人报告的研究中排除宫颈长度<10mm患者的依据。该IPD荟萃分析的亚组分析表明，孕酮用于宫颈长度<10 mm的患者时可能效果较差。然而，值得注意的是，根据宫颈长度，没有统计上显著的差异影响（早产小于33周妊娠期的相互作用p值为0.32，新生儿综合发病率/死亡率为0.93）。

Fonseca等人。¹³¹和Hassan等人。¹³³据报道，阴道孕酮与子宫颈短小且既往有自发性早产史的患者的自发早产率（分别为34周以下和33周以下）的非统计显著降低相关。一些人将这些发现解释为阴道孕酮不能降低有早产史的女性的早产率。这是对试验结果的错误解释，因为每个单独试验中有早产史的患者数量很少。事实上，在Fonseca等人¹³¹和Hassan等人，¹³³分别是。此外，这两项试验的主要假设是测试阴道孕酮是否会降低宫颈短的女性的早产率，而不是在特定的亚组中。在这些试验的设计中，纳入有既往病史的患者并不是一个中心问题。然而，这项IPD荟萃分析揭示了这个问题，因为随着更大样本量所提供的统计能力的增加，我们能够证明，宫颈短且有早产史的患者与宫颈短且无早产史患者的受益程度相同。没有生物学上的解释来解释为什么有孕酮病史的患者如果子宫颈较短就不能从孕酮治疗中获益。

本文报道的结果具有实际意义，因为它们将阴道黄体酮的适应症扩展到了有自发性早产史且子宫颈较短的女性。一些人声称，己酸17-α-羟孕酮是唯一有效降低有早孕史妇女早产率的治疗干预措施¹⁵⁸–这一结论与IPD荟萃分析的结果相矛盾。此外，最近的一项荟萃分析报告称，与无宫颈环扎术相比，宫颈环扎术可使单胎妊娠妇女在妊娠35周前早产的风险显著降低30%（RR 0.70，95%CI 0.55–0.89），使围产期综合发病率和死亡率显著降低36%（RR 0.64，95%CI 0.45–0.91），既往自发性早产，宫颈长度小于25mm。¹⁵⁹在目前的IPD荟萃分析中，对于单胎妊娠、早孕和超声检查宫颈短的患者，阴道孕酮显著降低妊娠33周前早产风险46%（RR 0.54，95%CI 0.30-0.98）。因此，对于单胎妊娠、宫颈短、既往有自发性早产史的患者，阴道给予孕酮可能是宫颈环扎的替代治疗方法，以预防早产和新生儿发病率和死亡率。值得注意的是，黄体酮的使用与麻醉风险、手术程序无关就其本身而言，或环扎术引起的一些并发症（即胎膜破裂）。^160–169

孕激素在双胎妊娠妇女中的作用一直存在争议。几项随机临床试验评估了己酸17α-羟孕酮预防双胎早产的效果，结果均为阴性。^{126,170–172}然而，双胎早产的超额率是由多种原因造成的，而不仅仅是自发早产。无论是单胎妊娠还是多胎妊娠，早产都是一种综合征，因此，期望一种治疗方法能降低所有病例的早产率是不现实的。¹⁷³因此，我们探讨了阴道孕酮可能有益于双胎妊娠和宫颈短的女性的假设。IPD荟萃分析表明，妊娠期<33周的早产率下降了30%，但无显著性意义（30.4%对44.8%；RR 0.70，95%CI 0.34-1.44）。然而，阴道孕酮可显著降低复合新生儿发病率和死亡率（23.9%vs 39.7%；RR 0.52，95%CI 0.29–0.93）。我们认为迫切需要进行一项随机对照试验，以探讨双胎双生子妊娠和宫颈短的妇女是否可以从阴道孕酮中受益。

IPD荟萃分析中的随机对照试验使用了三种不同剂量和配方的阴道孕酮：90mg孕酮凝胶、100mg孕酮栓剂和200mg孕酮栓。为了探讨剂量是否改变了治疗效果，我们进行了一项亚组分析，比较了分配给90-100mg/天的患者与分配给200mg/天的那些患者。两种剂量均与早产率<33周以及复合新生儿发病率和死亡率的统计学显著降低相关。值得注意的是，唯一显示早产、呼吸窘迫综合征和复合发病率降低的初步试验是Hassan等人的试验，他们每天服用90毫克。这是有效性的1级证据。IPD荟萃分析的结果支持每天阴道注射90毫克孕酮，因为这是降低早产<33周风险和新生儿发病率和死亡率的最低剂量。每天使用90毫克阴道孕酮的患者使用凝胶，而每天使用100或200毫克阴道孕激素的患者使用栓剂。众所周知，这些栓剂会在阴道内融化，并且在一天的过程中产品经常会流失。凝胶作为生物粘附制剂施用于阴道壁，因此，它不太可能导致活性化合物损失。

优势和局限

我们的结果的可靠性和稳健性得到了以下因素的支持：1）获得单个患者的数据，这使我们能够进行比公开数据更严格的分析。通过收集单个患者的数据，我们可以使用以前未报告的数据，改进研究质量评估，标准化结果测量，进行意向治疗分析，并使用最佳分析方法。如果没有收集个人数据，就不可能进行分组和多变量分析；2） 使用最严格的方法对随机对照试验进行系统审查和IPD荟萃分析；3） 在阴道孕酮随机对照试验中，检索了大多数超声检查宫颈短的患者的数据。我们从5项研究中获得了775名颈部超声长度≤25mm的患者的数据。我们的荟萃分析无法获得来自3项未测量或收集宫颈长度数据的研究的大约30名宫颈长度≤25mm的女性的数据。因此，我们能够从至少96%的超声检查宫颈短的患者中检索到个人数据，这些患者随机接受阴道孕酮或安慰剂治疗。由于获得了大量数据，我们对本研究的结果充满信心；4） 综述中所有试验的高方法质量；5） 评估的主要结果和大多数次要结果的临床和统计同质性证据；6） 根据试验开始时的患者特征和试验特征进行亚组分析；7）支持我们主要结果的敏感性分析。

我们的研究有一些局限性。首先，一些亚组分析基于少量患者。因此，该分析在评估这些亚组内的效应大小以及检测预定亚组患者之间存在的差异（如果存在）方面的能力有限。其次，三项试验评估了阴道孕酮对早产高危女性的影响；然而，研究人员没有测量子宫颈，也没有收集数据。然而，我们研究中对影响大小的总体估计不太可能随着此类研究中大约30名宫颈短患者的纳入而改变。第三，到目前为止，只有一项研究¹³⁴报道了18个月大儿童的神经发育结果。另一份未发表的报告表明，没有证据表明18个月大时会出现不良后果（O'Brien J和Romero R，个人沟通）。总的来说，这些观察结果将与长期以来的观点一致，即孕期服用孕酮是安全的。这种观点来源于接受辅助生殖技术的患者在妊娠早期使用孕酮的研究。

另一个局限性是，在整个研究中，新生儿发病率没有得到一致的收集。例如，Hassan等人的研究。¹³³收集了有关支气管肺发育不良的信息，但Fonseca等人的研究。¹³¹没有。同样，一些研究也没有收集关于脑室出血等级的信息。^134,136

干预的成本效益

迄今为止，有两项研究评估了常规经阴道宫颈长度测量和阴道孕酮治疗预防早产以及由此导致的新生儿发病率和死亡率的成本效益。2010年，Cahill等人。¹⁷⁴据报道，在常规胎儿解剖超声检查时，对宫颈长度≤15mm的女性进行全面筛查，并随后用阴道孕酮进行治疗，是最具成本效益的策略，是以下3种替代方案的主要选择：宫颈长度筛查早产风险增加的女性和使用阴道孕酮治疗的女性；基于风险的治疗，使用17α-羟基孕酮己酸酯，无需筛查；没有筛查或治疗。这些研究人员计算出，在本研究考虑的不同方法中，普遍筛查宫颈长度和阴道孕酮治疗是最有效的方法。最近，Werner等人。¹⁷⁵采用决策分析模型比较两种策略的成本-效果，即在妊娠18-24周时进行无常规宫颈长度筛查和单一常规经阴道宫颈长度测量，如果宫颈长度<15mm，则使用阴道孕酮治疗。本研究表明，与常规护理相比，常规宫颈长度筛查/阴道孕酮的使用是主要策略。每筛查10万名女性，就可以预防22例新生儿死亡或长期神经功能缺损，并可能节省约1900万美元。总之，普遍进行宫颈长度筛查和阴道孕酮治疗似乎是预防早产和由此导致的新生儿发病率和死亡率的成本效益战略。

对实践的影响

目前的IPD荟萃分析提供了令人信服的证据，证明阴道孕酮在预防宫颈短的妇女早产和新生儿发病率/死亡率方面的益处。重要的是，没有证据表明存在明显的风险。这种干预措施似乎对单胎妊娠且宫颈长度在10至20毫米之间的患者更有效。然而，这项IPD荟萃分析表明，阴道孕酮对有早产史且宫颈短的女性有效。因此，我们建议在妊娠19至24周时对所有孕妇，主要是单胎妊娠的孕妇，进行宫颈长度的经阴道超声测量。对于子宫颈较短的患者，主要是子宫颈长度在10至20毫米之间的患者，在妊娠20至36 6/7周期间，应考虑使用剂量为90毫克/天的阴道孕酮。

这项研究的部分支持来自尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所、国家卫生研究院、卫生与公共服务部。