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生物化学。作者手稿；PMC 2012年8月29日发布。
以最终编辑形式发布为：
生物化学。2011年9月20日；50(37): 7842–7857.
2011年8月26日在线发布。 数字对象标识：10.1021/bi2011.21亿
预防性维修识别码：项目经理3429939
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院396215
PMID：21848324

半乳糖凝集素识别聚糖：从生物化学到生理学再回来

圣地亚哥·迪莱拉,†‡§ 维多利亚·桑德布拉德,† 胡安·塞利安尼,† 卡洛斯·瓜迪亚,‡ 达里奥·埃斯特林,‡ 杰拉尔多·瓦斯塔,||和加布里埃尔·拉宾诺维奇†§*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

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在过去的十年中，越来越多的人致力于半乳糖凝集素的研究，半乳糖凝素是一个进化上保守的多功能聚糖结合蛋白家族。半乳糖凝集素在细胞内或细胞外发挥作用，是关键的生物介质，能够监测细胞表面在细胞通讯、炎症、发育和分化等基本生物过程中发生的变化。它们高度保守的结构、精致的碳水化合物特异性和调节广泛生物过程的能力吸引了来自生物化学、生物物理学、细胞生物学和生理学等广泛学科的科学家。然而，尽管对这些聚糖结合蛋白的功能和性质进行了大量研究，但关于这些蛋白的结构和生化方面如何影响生物功能的信息有限。在这篇综述中，我们旨在整合这一令人困惑的古老聚糖结合蛋白家族的结构、生物化学和功能方面，并讨论其在生理和病理环境中的意义。

在后基因组时代，对“糖组”编码的生物信息进行解码的努力揭示了细胞表面或细胞内糖复合物上碳水化合物结构的多样性和动态调节。1内源性凝集素负责将含聚糖的信息转化为细胞生物程序。2,三20世纪70年代初，内森·沙龙（Nathan Sharon）及其同事率先证明凝集素作为细胞凝集蛋白和糖特异性蛋白发挥作用，调节不同的生物事件，4然而，尽管在随后的四十年中取得了相当大的进展，但将聚糖识别与细胞信号传递联系起来的机制仍然缺乏了解。不同的聚糖结合蛋白在免疫中发挥着重要作用，包括C型凝集素（MGL、DC-SIGN和Dectin-1）、糖蛋白和半乳糖凝集素。1利用缺乏内源性凝集素或特异性糖基转移酶的小鼠在体内证明了其基本的非冗余生物功能。1

半乳糖凝集素（原名“S型凝集素”）是一个进化上保守的内源性凝集素家族，具有独特的特征，包括高度保守的结构、精细的碳水化合物特异性和差异调节多种生物反应的能力。5鉴于这些蛋白质在细胞质和细胞核中的定位，已经提出了该蛋白质家族的多种细胞内功能，如信号通路的调节、RNA剪接的调节、细胞内凋亡信号的控制、内吞机制和运输。尽管缺乏分泌所需的典型先导肽，但半乳糖凝集素通过不寻常的、大多未解决的机制释放到细胞外环境中，作为各种细胞功能的可溶性介质发挥关键作用。事实上，有人建议半乳糖凝集素通过形成超分子结构发挥生物活性，这种超分子结构被称为具有细胞表面的“晶格”N个-和O（运行）-聚糖。6–8例如，半乳糖凝集素-1诱导特定糖蛋白受体分离的能力是与多价碳水化合物结合的结果，这种结合导致形成特定的二维和三维超分子晶格。9尽管越来越多的研究侧重于这一令人困惑的聚糖结合蛋白家族的生物化学和生理学，但关于半乳糖凝集素的生化和结构方面如何在生理或病理环境中全面影响其生物活性的信息有限。

我们的主要目标是促进跨学科合作项目，在生物化学和生理学之间架起桥梁，在此我们旨在总结和整合这一多功能动物凝集素家族的生物化学、生物物理和功能方面，如图1.

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半乳凝集素的典型生物化学特征对于解剖这一独特的动物凝集素家族的结构-功能关系至关重要。

半胱氨酸-甘氨酸相互作用的生物化学

在迄今已鉴定的多个动物凝集素家族中，半乳糖凝集素的显著特征是它们与β-半乳糖苷，结合不需要二价阳离子，一个共同的一级结构基序，以及独特的结构折叠。10虽然大多数半乳糖凝集素结合N个-乙酰乳糖胺β据报道，1-4-NAcGlc]单位在不同家族成员之间的聚糖结合偏好存在重大差异。7有趣的是，已检测到半乳糖凝集素的去折叠中间体保留碳水化合物结合特异性。11从结构上看，碳水化合物识别域（CRD）是一个球状区域，具有凝胶状拓扑结构，其中包含配体结合沟（LBG），显示了定义其特异性的关键特征。12

迄今为止，已在脊椎动物中鉴定出15个半乳糖凝集素家族成员。根据其分子结构，半乳糖凝集素可分为三种主要类型：（a）“原型”半乳糖凝蛋白，包括能够二聚化的单链多肽（半乳糖聚蛋白-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14和-15）；（b） “串联重复型”半乳糖凝集素，由单个多肽链组成，呈现由连接肽（半乳糖凝蛋白-4、-6、-8、-9和-12）连接的两个CRD；和（c）“嵌合型”半乳糖凝集素-3，由一个与N末端肽相连的c末端CRD组成。13基于基因序列比较和内含子-外显子位置分析的最新分类将galectins的CRD分为两个不同的亚组（F3和F4）。独特的是，bi-CRD半乳糖凝集素通常显示每种类型的一个域，即F3和F4。14

无论其结构类型如何，任何给定半乳糖凝集素的一个主要特征都是其识别非还原末端或内部半乳糖残基的能力。这一规则的例外是GRP（半乳糖凝集素相关蛋白；以前称为HSPC159，造血干细胞前体），它没有凝集素属性，15不具有碳水化合物结合活性的哺乳动物GRIFIN（半乳糖凝集素相关干扰素蛋白），16galectin-10（CLC；Charcot-Leyden晶体），其识别甘露糖残基的亲和力高于半乳糖残基。17因此，尽管CRD高度相似，但由于LBG的独特结构和动力学，每个单独的半乳糖凝集素在其糖特异性方面表现出显著差异。最近，对半乳糖凝集素家族的几个成员进行了广泛的配体结合亲和力研究，并通过实验和计算方法揭示了结构-功能关系的线索。18,19

虽然一些半乳糖凝集素（例如半乳糖凝蛋白-1和-3）在不同物种的不同组织中广泛表达，14,20,21其他家族成员的组织定位和分区更加受限（例如，galectin-7优先在皮肤中发现，22–24半乳糖凝集素-12在脂肪组织中大量表达，25,26galectin-5局限于大鼠网织红细胞，27,28和半乳糖凝集素-10在人类嗜酸性粒细胞中强烈表达，但在小鼠中不表达17)它们在控制细胞命运中起着重要作用29（将在后续章节中详细讨论）。

除了聚糖结合偏好外，半乳糖凝集素家族的一个有趣特征是作为潜在半乳糖凝蛋白结合伙伴的糖类受体（糖蛋白或糖脂）的广泛谱，这表明一些半乳糖蛋白对特定聚糖附着的特定蛋白质或脂质框架的偏好。7这种识别的分子性质、传递的细胞内信号的特异性以及这些分子相互作用引起的不同功能是这个迅速发展的领域中的主要未决问题。

半乳糖凝集素-聚糖相互作用的结构方面

在鉴定了半乳糖凝集素家族许多成员的晶体结构之后，人们越来越多地致力于了解这些聚糖结合蛋白的结构方面。在总共16个已知的人类序列中，只有8个半乳糖凝集素在结构上得到了描述。最近，我们对整个半乳糖凝集素家族中的碳水化合物结合位点进行了全球结构俯瞰和整体比较。19,30此外，已在不同条件下解析了半乳糖凝集素的晶体，即配体结合或未结合状态和/或野生型或突变变异体，这使得结构-功能分析更加复杂。12,31–34在此，我们将对以半乳糖凝集素-1为代表的半乳糖凝蛋白进行一般性描述，并仅简要提及其他家族成员的选择性特征。

半乳糖凝集素-1通常被用作比较凝集素配体结合特性的范式模型。因此，对其结构的进一步描述将有助于理解控制每个特定CRD内碳水化合物和配体结合槽之间一般相互作用的规则。半乳糖凝集素-1的结构由135个氨基酸组成，排列在两个反平行线上β-由五股和六股（S1–S6和F1–F5）组成的片状结构，构成碳水化合物识别域。32全部β-链由短环区连接，这种结构与豆科植物凝集素褶皱的结构类似。32每个单体（以下称为CRD）都与二聚平衡有关K（K）d日第页，共7页μM。31如晶体学数据所示，12半乳糖凝集素-1二聚体的完整性主要是通过单体界面上的相互作用和疏水核中保守的残基来维持的。值得注意的是，许多氢键有助于保持两个接触面，有利于溶液中的二聚体形式。通过对这些关键残基进行定点突变，优雅地构建了半乳糖凝集素-1的单体形式。35

在野生型半乳糖凝集素-1中，12这两个单体在大约垂直于β-表。这样，每个单体对应的F1和S1链动态地相互作用，产生连续的10链和12链反平行的二聚体β-表。在每个亚单位中，碳水化合物结合位点位于由链S4–S6组成的凹槽中，位于二聚化表面的对面，位于β-CRD三明治，形成LBG。重要的是，连接两股线的回路也决定了碳水化合物结合盒。据报道，在半乳糖凝集素中高度保守的几个残基在建立决定结合特异性的关键相互作用中至关重要，即组氨酸44、天门冬酰胺46、精氨酸48、组氨酸52、天门冬酰胺61、色氨酸68、谷氨酸71和精氨酸73。32在寻找特异性的潜在决定因素的过程中，已经进行了几项研究，以使用计算、生物化学和生物物理方法详细描述这些相互作用。32,36–42半乳糖凝集素-1分子中关键残基的一个显著例子是色氨酸68，它被发现是乳糖部分堆积的工具。16,32

从全球角度来看，半乳糖基末端残基与半乳糖凝集素CRD的结合至少涉及两种主要的相互作用：通过广泛的互补氢键网络的亲水作用和CRD中糖环和芳香氨基酸侧链之间的疏水作用。如上所述，色氨酸68，一种存在于LBG中的高度保守的残基，似乎对区分半乳糖环和葡萄糖环至关重要，因为它更喜欢轴向C4-OH基团，允许紧密的C–H–π-云交互，如前所述。37,43这种关键的相互作用也可能被其他芳香基团复制，因为用色氨酸取代酪氨酸可以保持凝集素活性。44有趣的是，在半乳糖凝集素的载脂蛋白形式中，有报道称水分子可以模拟配体氢键网络，从而强调蛋白质和碳水化合物分子之间的亲水相互作用。34,38,44

一些哺乳动物半乳糖凝集素的一个显著特征是碳水化合物结合活性需要还原环境。除了半胱氨酸-6外，这种生化特性的基本原理是基于存在数量可变的半胱氨酸残基。也许最引人注目的例子是半乳糖凝集素-1，它含有六个半胱氨酸，其中一些半胱氨酸是还原态结合活性所必需的，序列为135个氨基酸。31最近的研究确立了配体结合和二聚平衡之间的关键相互作用，45半胱氨酸巯基的氧化状态。31,46半胱氨酸-丝氨酸突变体已被证明能够保持凝集素活性，并被认为是野生型半胱氨酸的长效功能替代物。44,47考虑到半乳糖凝集素-1对氧化失活的敏感性以及该凝集素在氧化风险极高的炎症微环境中的功能相关性，48这将在后续章节中详细讨论。

如上所述，半乳糖凝集素-1的结构是原型亚家族的代表，与报道的半乳糖凝素-2和-7的结构密切相关，它们也是原型半乳糖蛋白。49,50特别有趣的是半乳糖凝集素-3的结构，它呈现富含脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸的短多肽片段的串联重复，整合了一个延伸的N末端区域。12,33虽然半乳糖凝集素-3 CRD的结构与半乳糖凝素-1和-2的结构具有高度相似性，但应注意的是，还没有报道过该凝集素的二聚平衡。然而，N-末端区域是该凝集素自结合能力的决定因素。51

小鼠半乳糖凝集素-4是串联重复型亚家族的一员，其结构最近已通过N末端CRD的结晶得到解决，52揭示了两个具有不同亲和力的乳糖结合位点。而人C末端半乳糖凝集素-4 CRD的结构是通过核磁共振（NMR）光谱获得的，53但尚未进行进一步的结构和功能分析。此外，半乳糖凝集素-8展示了由短肽连接的两个CRD，其折叠与其他半乳糖凝素的折叠完全不同。N-末端CRD（Gal-8N）的结构可用作无碳水化合物或与乳糖络合，54C末端结构域的结构已由NMR确定。55据报道，两人β-半乳糖苷结合的半乳糖凝集素-8 CRD显示出对较大糖类（包括鞘糖脂）的偏好，而不是简单的双糖，如乳糖，56主要归因于N端CRD。galectin-9也是一种串联重复型galectin，其结构和功能方面已通过多聚体存在下N端CRD的晶体结构进行了详细表征-N个-乙酰乳糖胺。34最近，人类GRP（hGRPC）C末端保守结构域的结构以自由形式被解析，与之前的报道一致，在该蛋白结构中没有发现明显的凝集素活性。15

虽然半乳糖凝集素在其褶皱中具有高度相似性，但它们的第四纪组合肯定会有所不同。在这方面，大多数半乳糖凝集素要么是二价的，要么是多价的。原型半乳糖凝集素可以二聚，串联重复型半乳糖蛋白至少是二价的，半乳糖凝素-3与多价糖蛋白结合后可以形成低聚物。57因此，多价齐聚对获得稳定性和生物功能性至关重要。58这一特征使半乳糖凝集素能够在细胞表面形成半乳糖凝蛋白-聚糖簇的有序阵列，通常称为晶格，并通过特定细胞表面糖复合物（糖蛋白或糖脂）的结合发出信号。7因此，多价半乳糖凝集素与多价聚糖的相互作用可以形成不同类型的晶格，这可能解释了它们不同的生物功能。在其他地方提供了半乳糖凝集素和二价、三价和四价配体之间形成晶格的例子。59特别有趣的是，有人描述，虽然为galectin-1描述的常见晶格是均匀的、有组织的交联复合物，但galectin-3与多价碳水化合物形成异质的无组织交联结构。57

据推测，寡聚平衡可能在描述半乳糖凝集素的不同功能方面发挥关键作用。46,60–62尽管有关这方面的信息有限，但最近的研究提出了碳水化合物结合实际上可能影响半乳糖凝集素结构的观点。有趣的是，正在展开的研究揭示了配体结合如何诱导蛋白质稳定，45熵的损失，63为观察到的单体之间的相互作用提供合理解释。在不同的凝集素家族中，半乳糖凝集素齐聚的过程似乎是独特的18,64和表示信令和功能的关键事件。对于许多系统来说，表面蛋白受体和配体的聚集是信号最佳启动和传递到细胞所必需的。因此，在细胞表面组装高度有序的凝集素和糖阵列可能对细胞信号传递和粘附至关重要。5凝集素多价性允许识别多个结合伙伴，使聚糖结合蛋白在不同生物过程的信号转导以及细胞-细胞和细胞-病原体相互作用中发挥主导作用。65,66事实上，据报道，单体之间的连接体结构可以调节半乳糖凝集素-1突变体结构中的晶格形成。35同样，已经进行了许多优雅的研究，旨在评估蛋白质结构和微环境条件对单体-二聚体平衡和半乳糖凝集素生物学的影响。在这方面，这一发展领域的一个重要方面涉及为研究和治疗目的设计选择性半乳糖凝集素抑制剂。67正如我们将在下文中讨论的那样，半乳糖凝集素在调节特定生理和病理环境下的细胞功能方面发挥着多方面的作用5并被认为是有吸引力的治疗靶点。因此，揭示半乳糖凝集素的结构和配体结合活性的关键特征对于设计干扰凝集素-聚糖簇形成的新策略至关重要。68,69目前正在朝着这一方向投入大量精力，尤其是在设计低聚糖衍生物和合成糖类仿制药方面，这些仿制药在治疗不同炎症和肿瘤条件方面表现出良好的活性。70

半胱氨酸-甘氨酸相互作用的生理学

20世纪90年代末，出现了越来越多的实验证据，揭示了半乳糖凝集素在调节生理和病理过程中的新作用。尽管半乳糖凝集素与许多生物活性有关，但迄今为止报道的大多数功能研究都将半乳糖凝集素与早期发育过程、新生血管形成和免疫细胞稳态调节以及炎症联系起来。7,8,71此外，有人提出，这些内源性凝集素作为可溶性模式识别受体发挥作用，在病原体识别和杀灭或促进微生物病原体和寄生虫进入宿主中发挥重要作用。65,72–75通过解读有关宿主免疫细胞或微生物结构的含聚糖信息，半乳糖凝集素可以调节导致细胞增殖、存活、趋化、贩运、细胞因子分泌和细胞-细胞通信的多种信号事件。7在接下来的部分中，我们将总结半乳糖凝集素家族不同成员的免疫调节特性，特别强调研究最广泛的半乳糖凝蛋白1、-3和-9，如图2.

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原型（galectin-1）、嵌合型（galectin-3）和串联重复型（galetin-9）galectin家族中研究最广泛的成员在先天免疫和适应性免疫中的典型功能。

新生儿免疫中的半乳糖凝集素

无论是通过细胞外机制还是细胞内机制，半乳糖凝集素都可以影响天然免疫细胞（例如中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞）对趋化梯度的反应能力，并在内皮细胞表面迁移，合成并释放促炎和抗炎介质，识别、吞噬并杀死微生物和受损细胞。65在这方面，半乳糖凝集素家族的一些成员有助于触发先天免疫反应，而其他成员则影响急性炎症的消退。

半乳糖凝集素-1

尽管在阐明半乳糖凝集素-1在T细胞和B细胞隔室中的作用方面取得了重大进展（见下文），但其对先天免疫细胞的潜在影响尚未得到详细研究。体外实验表明，半乳糖凝集素-1在控制中性粒细胞粘附和转运中起着重要作用，重组半乳糖凝素-1可削弱趋化性，并减少中性粒细胞对活化内皮细胞单层的滚动和牢固粘附。76,77此外，敲低内皮细胞半乳糖凝集素-1会导致中性粒细胞外渗的数量增加，77提示内源性galectin-1在白细胞跨内皮细胞层迁移中起关键作用。此外，半乳糖凝集素-1与中性粒细胞的结合会导致磷脂酰丝氨酸（PS）的暴露，这是一种针对这些细胞进行吞噬清除的配体。78–80然而，这一现象并不涉及DNA断裂、线粒体膜电位变化或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活，表明半乳糖凝集素-1以一种独立于细胞凋亡的方式调节白细胞周转。虽然这些结果支持半乳糖凝集素-1在终止中性粒细胞功能和解决急性炎症方面发挥重要作用，但最初报道该凝集素可促进中性粒细胞释放超氧物，81提示galectin-1可能通过不同的机制激活或抑制急性炎症机制。还原型与氧化型半乳糖凝集素-1变体或蛋白质的二聚体与单体形式是否参与这些不同功能仍有待阐明。

如上所述，半乳糖凝集素-1作为一种在溶液中非共价二聚的单体存在；二聚体形式是通过细胞表面糖蛋白进行有效结合和信号传递所必需的。82,83事实上，通过比较野生型dGal-1与永久单体Gal-1突变体（mGal-1）和该凝集素的共价二聚体形式（cd-mGal-1。84有趣的是，发现只有二聚半乳糖凝集素-1，而不是其单体变体，能够诱导PS的细胞表面暴露，并有助于白细胞吞噬细胞的清除。85

除了调节中性粒细胞功能外，半乳糖凝集素-1还可以影响单核细胞和巨噬细胞的生理学。86–88一般来说，半乳糖凝集素-1被认为是一种抑制炎性巨噬细胞的调节信号。87这种凝集素抑制干扰素（IFN），这与其抗炎功能一致-γ-诱导Fcγ受体1型依赖性吞噬作用和主要组织相容性复合体（MHC）II依赖性T细胞刺激。87此外，半乳糖凝集素-1抑制花生四烯酸的释放，89阻断一氧化氮的合成，86增加精氨酸酶活性，86从而调节单核细胞/巨噬细胞系细胞的选择性激活。与中性粒细胞功能一样，半乳糖凝集素-1和单核细胞之间的相互作用并不总是导致抗炎作用。事实上，最近的一份报告表明，半乳糖凝集素-1通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的机制，以剂量和糖依赖的方式刺激单核细胞迁移。88此外，未来的工作应旨在阐明这种凝集素的刺激与抑制功能的生化要求。

半乳糖凝集素-1也影响树突状细胞（DC）生理学。经重组半乳糖凝集素-1处理的树突状细胞通过细胞外基质的迁移能力增强，表型成熟水平提高。90这种作用似乎是由CD43和CD45的共聚集以及Syk和蛋白激酶C（PKC）信号通路的参与介导的。91此外，体内注射重组半乳糖凝集素-1有利于向子宫粘膜组织招募具有调节细胞表面表型的DC。92此外，过度表达半乳糖凝集素-1的树突状细胞可刺激幼稚T细胞并诱导活化T细胞凋亡。93最近，我们描述了一个由半乳糖凝集素-1、IL-27和IL-10介导的涉及DC和T细胞的免疫调节回路。94暴露于半乳糖凝集素-1后，树突状细胞获得了IL-27依赖性调节功能，当体内转移时，这些树突状公司促进IL-10介导的T细胞耐受，钝化T辅助因子（Th）1和Th17反应，并抑制自身免疫性神经炎症。94

最后，还提供了半乳糖凝集素-1在肥大细胞生理学中的作用的证据。在磷脂酶A2诱导的炎症模型中，足垫内注射半乳糖凝集素-1导致肥大细胞脱颗粒水平降低，但其潜在机制尚不明确。89这种抑制作用似乎并不涉及诱导细胞死亡，因为只有galectin-3而不是galectin-1触发肥大细胞凋亡。95

半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3已在急性炎症反应中得到广泛研究。8通过细胞内或细胞外机制，这种凝集素通过调节细胞粘附和各种先天免疫细胞的迁移来控制炎症反应。96其独特的结构允许其在C末端CRD识别配体后通过N末端结构域进行齐聚，97从而有利于细胞表面配体的交联。51体外，重组galectin-3促进人类中性粒细胞与层粘连蛋白的粘附98和内皮细胞。99在体内，半乳糖凝集素-3还可作为中性粒细胞的粘附分子51,98,99通过在肺炎链球菌肺部感染β2-整合素无关机制。51,99此外，在幼稚和启动的中性粒细胞中，外源性galectin-3诱导L-选择素脱落和IL-8生成100促进中性粒细胞活化和脱颗粒，101以及活性氧中间体的合成。102,103

有趣的是，半乳糖凝集素-3促进T细胞与树突状细胞或巨噬细胞之间的粘附相互作用104并诱导CD13介导的单核细胞的同型聚集。105另外，半乳糖凝集素-3还可以促进人类单核细胞/巨噬细胞的迁移106并诱导人单核细胞产生IL-1。107内源性半乳糖凝集素-3对吞噬作用的影响已通过比较来自拉加尔3−/−和野生型小鼠。108 拉加尔3−/−巨噬细胞在调理红细胞和凋亡胸腺细胞的吞噬作用中存在缺陷。108有趣的是，细胞内半乳糖凝集素-3被发现局限于吞噬体周围。

半乳糖凝集素-3还可以调节一些先天免疫细胞的存活。中性粒细胞体外暴露于外源性半乳糖凝集素-3诱导细胞凋亡，尽管相关的糖受体尚未确定。101相反，腹腔巨噬细胞拉加尔3−/−小鼠比来自拉加尔3−/−当小鼠接受凋亡刺激时，提示细胞内galectin-3的表达可能导致炎症细胞存活时间延长和炎症持续。109

此外，内源性半乳糖凝集素-3也影响DC功能，因为拉加尔3−/−DC分泌的IL-12数量少于野生型细胞，以应对微生物的挑战。110同样，拉加尔3−/−当肥大细胞被细胞表面免疫球蛋白（Ig）E受体的交联激活时，与野生型细胞相比，肥大细胞合成并释放少量炎症介质。111

半乳糖凝集素-8

半乳糖凝集素-8是一种非典型的串联重复型半乳糖凝集素，以前被认为是一种单体，每个CRD由一个共同的连接区连接，提供功能性二价性。然而，最近的研究结果表明，它是以二聚体的形式存在的，可能是通过N末端结构域的同二聚体相互作用产生四个CRD，从而在每个单独的结构域上实现功能性二价。112细胞表面受体的交叉链接必须依赖于功能性二价C末端结构域的识别。因此，半乳糖凝集素-8二聚化促进了每个CRD的功能性二价性，这使得该凝集素能够通过多聚-LacNAc聚糖的C末端结构域识别，向白细胞中的PS暴露发出信号。112因此，就像观察到的半乳糖凝集素-1的作用一样84,85和半乳糖凝集素-3，21二聚化似乎是诱导galectin-8信号传导中功能性反受体交联的一般要求。112此外，通过绑定到αM（M）中性粒细胞上的整合素、重组半乳糖凝集素-8增强这些细胞的粘附性并诱导产生超氧物。113

半乳糖凝集素-9

Galectin-9是Galectin家族的另一个串联重复型成员，已被证明通过碳水化合物依赖机制诱导单核细胞（THP-1）和髓细胞（HL-60）细胞系的凋亡。114在寻找参与半乳糖凝集素-9免疫调节作用的潜在细胞因子基因时，Matsura及其合作者115证明细胞内galectin-9激活两种转录因子，核因子IL6（C/EBPβ)和激活蛋白-1（AP-1），并诱导促炎细胞因子IL-1的转录α，IL-1β和干扰素-γ在人类单核细胞中。另一方面，外源性添加的半乳糖凝集素-9并不促进这些细胞因子的合成。作者得出结论，半乳糖凝集素-9通过细胞内功能，可能通过与NF-IL6的直接相互作用，反式激活单核细胞中的炎症细胞因子基因。这些发现是galectin-9细胞内功能的第一个例子。115

另一方面，这种凝集素已被证明在与脂多糖类似的水平上促进DC的成熟。116半乳糖凝集素-9成熟的DC分泌IL-12，但不分泌IL-10，并选择性地诱导Th1细胞因子（IL-2和IFN-γ)通过异基因CD4+T细胞。作为缺乏半乳糖凝集素-9的突变体，这种效应似乎并不依赖于该蛋白的凝集素特性β-半乳糖苷结合活性保持其免疫刺激特性。此外，乳糖仅轻微抑制半乳糖凝集素-9对DC成熟的影响。116这种效应似乎是通过激活p38 MAPK介导的。116这些结果表明，半乳糖凝集素-9在先天性免疫反应的启动中起着关键作用，这与最近的一份报告一致，该报告显示T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含分子-3（TIM-3）作为半乳糖凝素-9配体，在先天免疫细胞上表达，并促进组织炎症。117

有趣的是，人类半乳糖凝集素-9最初被鉴定为一种由T细胞产生的强效特异性嗜酸性粒细胞化学吸引剂（所谓的“ecalectin”）。118−120有人提出，半乳糖凝集素-9的N端和C端CRD与嗜酸性粒细胞表面相同或密切相关的配体相互作用。121自相矛盾的是，这种凝集素被发现显著抑制过敏患者嗜酸性粒细胞的凋亡，但增强健康人细胞的凋亡。122这种影响是否依赖于从过敏个体和健康个体中分离的嗜酸性粒细胞的不同“糖基化特征”，还有待研究。在这方面，干扰素-γ-研究表明，在成纤维细胞上诱导galectin-9表达可以介导嗜酸性粒细胞与成纤维细胞的相互作用，123提示半乳糖凝集素在调节过敏性急性炎症中起着关键作用。

其他半乳糖凝集素

与galectin-1、galectin-2和galectin-4一样，在活化但非静止的人类中性粒细胞中，也以碳水化合物依赖的方式诱导PS暴露，78表明这些凝集素对白细胞周转有贡献。另一方面，半乳糖凝集素-10存在于早期未分化HL-60细胞中，在嗜酸性和中性粒细胞分化过程中其表达水平显著增加，表明其在髓系细胞规范中的潜在作用。124因此，半乳糖凝集素家族的不同成员通过细胞内或细胞外方式发挥作用，调节先天免疫细胞中的多种信号通路和生物反应。

GALECTINS在适应性免疫中的作用

通过与富含多乳糖胺的糖复合物结合，分泌的半乳糖凝集素可以通过影响T细胞信号传导和激活、调节T细胞存活、改变细胞因子平衡和调节B细胞室来形成适应性免疫。此外，过去几年的研究揭示了内源性半乳糖凝集素作为T调节（T调节）抑制功能的关键介导物的一种以前未被认可的作用规则)单元格。7由于半乳糖凝集素家族的个体成员选择性地影响不同的生物过程，其同步效应的最终平衡有助于协调适应性免疫反应的激活、极化和解决。

半乳糖凝集素-1

半乳糖凝集素-1已被证明通过调节细胞因子的产生、增殖和凋亡来调节T细胞的稳态。7令人信服的证据表明，这种凝集素不仅在胸腺发育期间，而且在外周受到刺激后，都能诱导细胞生长抑制，促进人和小鼠T细胞的凋亡。125–133半乳糖凝集素-1的表达存在于初级和次级淋巴器官的免疫突触部位，在那里它干扰早期T细胞信号传递过程。134–137在胸腺中，胸腺上皮细胞的半乳糖凝集素-1的表达可以通过控制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，通过差异调节正选择或负选择来形成T细胞储备。134一旦进入次级淋巴器官，半乳糖凝集素-1通过调节T细胞受体（TCR）/共刺激依赖性聚集和信号传导来调节T细胞命运，从而建立适当的T细胞激活阈值。135

半乳糖凝集素-1在调节T细胞活性中的活性已被多个研究小组广泛研究，29,138在某些情况下会产生有争议的结果。这种凝集素已被证明通过交联特异性糖受体，促进其分离到膜微区，选择性触发促凋亡信号通路，从而诱导活化但非静止T细胞的凋亡。29值得注意的是，T细胞对半乳糖凝集素-1诱导的细胞死亡的敏感性是通过选择性表达和组装细胞表面糖蛋白受体（如CD45、CD43、CD2和CD7）来控制的，139–142通过一系列糖基转移酶的协同活性，这些糖基转移酶类负责暴露或掩盖特定的细胞表面碳水化合物部分。141,143–145此外，半乳糖凝集素-1触发选定的细胞内途径的激活（例如p56和ZAP-70的激活、Bcl-2表达的调节、AP-1转录因子的参与、执行体半胱天冬酶的激活以及鞘氨醇酶介导的神经酰胺释放）。131,132,146–148尽管有单个研究报告了多种细胞内信号的调节，但仍缺乏对与半乳糖凝集素-1诱导的T细胞死亡相关的信号通路的分层剖析。

毫无疑问，文献中最一致的观察结果之一是半乳糖凝集素-1能够减弱Th1和Th17介导的反应，并使平衡偏向Th2极化细胞因子谱。7活化的T细胞体外暴露于重组半乳糖凝集素-1导致Th1型细胞因子的选择性抑制，包括IFN-γ、TNF和IL-2，并增强Th2细胞因子的分泌，包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。130,149–154为了寻找可能解释Th1/Th17特异性免疫调节作用的潜在机制，我们报道了T辅助细胞的差异糖基化、galectin-1诱导的细胞死亡敏感性和炎症反应终止之间的联系。143虽然Th1和Th17分化的细胞表达对半乳糖凝集素-1结合和细胞死亡至关重要的细胞表面多糖，但Th2细胞通过差异化掩盖暴露的半乳糖基部分而免受半乳糖-1的保护α细胞表面糖蛋白的2-6唾液酸化。这种选择性促凋亡作用可能为半乳糖凝集素-1治疗后在体内外观察到的Th2偏倚提供了合理的解释。与半乳糖凝集素-1对活化T细胞的促凋亡作用相反，基质细胞分泌这种蛋白能够支持幼稚T细胞的存活，而不会促进其增殖。136糖依赖性机制是否也调节这种效应仍有待研究。

重要的是，至少部分T的免疫抑制功能规则当凝集素在T细胞中过度表达时，细胞由半乳糖凝集素-1介导规则与效应T细胞相比。155,156令人惊讶的是，人和小鼠CD4的抑制作用+CD25型+福克斯P3+T型规则galectin-1阻断后细胞数量显著减少。156此外，T细胞在体外暴露于半乳糖凝集素-1导致CD4的数量显著增加+CD25型高的T型规则FoxP3转录因子强烈表达的细胞，这是这些细胞的特征。153此外，半乳糖凝集素-1通过阻断T细胞与细胞外基质的粘附来干扰T细胞的运输150以及通过涉及CD43聚集的机制抑制T细胞的内皮细胞迁移。157使用siRNA介导的沉默策略，发现半乳糖凝集素-1限制了T细胞在流动中的捕获、滚动和粘附到活化的内皮细胞。158这一证据表明，在慢性炎症和自身免疫的实验模型中，不同的机制可能有助于半乳糖凝集素-1的抗炎和免疫抑制活性（先前综述138)和肿瘤免疫逃逸。153,159

除了在T细胞室中的既定作用外，已证明半乳糖凝集素-1通过影响B细胞的发育、分化和存活来调节B细胞功能。在骨髓中，galectin-1由前B细胞周围的基质细胞强烈表达，并与前B细胞受体（前BCR）结合，有助于前B细胞和基质细胞之间形成突触，160影响BCR前信号和激活。161确实，半乳糖凝集素-1缺乏(拉加尔1−/−)小鼠证明在BII前细胞阶段B细胞发育受阻。162一旦进入外围，半乳糖凝集素-1被激活信号上调163并有助于将活化的B细胞分化为抗体分泌浆细胞。164然而，galectin-1也被证明对B细胞增殖和BCR介导的信号转导具有负调节作用。165此外，最近的研究表明，半乳糖凝集素-1的过度表达可以促进记忆B细胞的死亡，166从而证实了该蛋白在支持浆细胞表型中的作用。

半乳糖凝集素-2

半乳糖凝集素-2可能通过与细胞表面糖依赖性结合促进T细胞凋亡β-整合素，涉及caspase-3和-9、细胞色素c（c）释放，线粒体膜电位中断，Bax/Bcl-2比率增加。167与半乳糖凝集素-1一样，半乳糖凝素-2也可以在体外调节T细胞衍生的细胞因子，并将平衡转移到Th2水平。167值得注意的是，在小鼠模型中，半乳糖凝集素-2的表达与结肠炎的严重程度呈负相关，168以及用重组半乳糖凝集素-2治疗小鼠诱导粘膜T细胞凋亡并降低炎症性结肠炎的严重程度。168有趣的是，半乳糖凝集素-2已被证明可以控制淋巴毒素的分泌，并影响心肌梗死期间炎症的严重程度。169因此，galectin-2和galectin-1明显影响T细胞存活，并在不同程度上控制促炎和抗炎细胞因子的平衡。

半乳糖凝集素-3

越来越多的证据表明，半乳糖凝集素-3可以以双重方式发挥作用，要么保护T细胞免受凋亡，要么刺激T细胞死亡，这取决于该蛋白是在细胞内还是在细胞外室中发挥作用。140,170,171过度表达galectin-3的T细胞转染剂可保护其免受多种药物（包括Fas配体和staurosporine）诱导的凋亡。170对这种作用的潜在机制的研究表明，细胞内半乳糖凝集素-3可能通过参与细胞内的凋亡调节途径来抵抗凋亡172,173或者通过调节线粒体内稳态。174相反，细胞外半乳糖凝集素-3已被证明可诱导T细胞凋亡，140通过涉及caspase-3而非caspase-8激活的机制。171虽然一些研究提出CD7和CD29可能是半乳糖凝集素-3诱导T细胞凋亡的介质，171其他人证明CD45和CD71而不是CD29和CD43参与该功能。140另一方面，细胞内galectin-3的表达抑制了galectin-1诱导的细胞死亡，132证明galectin家族的不同成员如何相互交叉调节以调节T细胞存活和炎症反应。除了调节细胞凋亡外，T细胞增殖也被证明受到半乳糖凝集素-3的影响。用半乳糖凝集素-3特异性反义寡核苷酸处理的细胞增殖率降低。175相反，外源性添加的半乳糖凝集素-3似乎对T细胞生长有负面影响，因为它抑制了有丝分裂原诱导的外周血T细胞增殖。176

非常精细的研究表明，半乳糖凝集素-3也可以调节T细胞的激活和信号传导。通过与N个-TCR上的聚糖，半乳糖凝集素-3可能限制TCR复合物的横向迁移，提高配体依赖性受体聚集和信号转导的阈值，从而防止T细胞的不受控制的激活。177进一步的机械分析表明N个-聚糖分支协调T细胞激活和信号传导中的稳态设定点，以调节TCR聚集。178最近的证据进一步证明，内源性半乳糖凝集素-3可以直接控制免疫突触部位的T细胞活化。179

关于半乳糖凝集素调节T辅助细胞因子的能力，半乳糖凝素-3的影响仍有争议。虽然给药半乳糖凝集素-3编码质粒会抑制IL-5的合成，IL-5是一种典型的Th2型细胞因子，180研究使用拉加尔3−/−在过敏性炎症和寄生虫感染的实验模型中，小鼠表明内源性半乳糖凝集素-3在下调Th1细胞反应中起着重要作用，110,181,182这表明galectin-3的增强表达和基因传递可能并不能准确再现内源性凝集素的功能。此外，内源性半乳糖凝集素-3可能在不同的病理生理环境中不同地调节细胞因子的产生，因为它在过敏性炎症中有利于Th2反应，但在自身免疫环境中放大Th1和Th17型细胞因子反应。183

半乳糖凝集素-4

尽管迄今为止进行的大多数研究都集中在半乳糖凝集素-1和-3上，Hokama及其合作者利用体内和体外策略证明，肠上皮细胞表达的半乳糖凝素-4有利于CD4的表达+T细胞活化并通过PKCΦ依赖途径诱导IL-6的产生。184这些发现在肠道炎症实验模型中得到证实，表明半乳糖凝集素-4可能通过促进促炎细胞因子的分泌而发挥T细胞激活剂的作用。184然而，其他研究表明，半乳糖凝集素-4可诱导粘膜T细胞凋亡，并促进炎症疾病的缓解。185在实验性结肠炎模型中，半乳糖凝集素-4改善粘膜炎症，诱导粘膜T细胞凋亡，并降低促炎细胞因子的分泌水平。185半乳糖凝集素-4缺乏小鼠体内的确切作用尚待确定。

半乳糖凝集素-8

在寻找糖基化相关基因在不同小鼠胸腺细胞群上的差异表达时，Tribulatti及其同事证明了galectin-8在胸腺内的持续表达，并提出了这种凝集素在调节发育中胸腺细胞的存活和形成成熟T细胞库方面的积极作用。在体外胸腺细胞培养中添加重组半乳糖凝集素-8仅诱导CD4细胞凋亡高的CD8（CD8）高的胸腺细胞。186在外周组织中，半乳糖凝集素-8也被证明是一种有效的促凋亡剂。在Jurkat T细胞中，半乳糖凝集素-8通过诱导磷脂酶D/磷脂酸信号通路、强大的ERK1/2激活、Fas配体表达和caspase介导的细胞死亡触发死亡。此外，在先前用抗CD3和抗CD28刺激过的新鲜分离的人外周血单个核细胞中，galectin-8被证明在活化的T细胞亚群中具有促凋亡作用。187然而，最近的研究结果表明，galectin-8在外周T细胞中提供增殖和共刺激信号，但不提供凋亡信号，这表明该凝集素与家族其他成员一样具有双重作用。188最后，通过特定绑定到α4整合素，半乳糖凝集素-8也可以调节T细胞的粘附特性，而不调节其生存或增殖活性。189在半乳糖凝集素-8缺乏小鼠中，这些不同结果的潜在机制仍有待探索。

半乳糖凝集素-9

越来越多的实验证据支持半乳糖凝集素-9在T细胞功能中的关键作用。一项早期研究表明，这种凝集素在小鼠胸腺中有很强的代表性，并以碳水化合物依赖的方式诱导发育中的胸腺细胞凋亡。190此外，该蛋白还促进外周完全激活的CD4的死亡+和CD8+T细胞。114所提出的机制涉及caspase-1的激活，但不涉及caspase-8、-9和-10的激活。114最近，在一些优雅的研究中，Zhu等人证明了半乳糖凝集素-9作为Tim-3的结合伙伴诱导Th1细胞凋亡。191在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，这种效应与自身免疫性炎症减轻的关系，191以及延长移植物存活时间，192证实了这些发现的病理生理相关性。此外，半乳糖凝集素-9抑制Th17细胞的发育并增加T细胞的频率规则自身免疫性关节炎实验模型中的细胞，193支持galectin-9-Tim-3轴的抗炎功能。

半乳糖凝集素-10

库巴赫及其同事鉴定了人CD4中组成性表达的半乳糖凝集素-10+CD25型+Foxp3系列+T型规则细胞内表达受限。相反，这种凝集素在静止和活化的CD4中几乎没有表达+T细胞。siRNA介导的T细胞内源性半乳糖凝集素-10沉默规则细胞显著恢复了其增殖能力并消除了其免疫抑制活性，表明细胞内galectin-10在控制T规则细胞功能。194

GALECTIN结构与功能的联系

尽管将这些进化上保守的聚糖结合蛋白的结构和功能联系起来引起了最初的兴奋，但很少有研究综合结构和功能方法来解决生物学问题，这表明需要培育跨学科项目来弥合生物化学之间的差距，生物物理和免疫学。在这里，我们说明了半乳糖凝集素结构如何影响靶细胞偏好、信号通路、细胞功能和整体生物反应。

一些研究独立地表明，当半乳糖凝集素家族的不同成员触发特定的细胞反应时，其效力不同。例如，在激发T细胞和中性粒细胞上的信号传导时，串联重复型半乳糖凝集素-4、-8和-9比嵌合型半乳糖凝集素-3更有效，嵌合型半乳糖凝集素-3又比原型半乳聚糖凝集素-1更有效。78,112,114,140,149,167,186,195串联重复型半乳糖凝集素诱导细胞信号传导的能力低于原型半乳糖凝集素的浓度，这是由前者的组成性二价性引起的。196–198事实上，一种共价连接的半乳糖凝集素-1二聚体被发现是一种对小鼠胸腺细胞和成熟T细胞有效的促凋亡剂，其浓度比野生型半乳糖凝素-1低10倍。62此外，只有二聚半乳糖凝集素-1（而不是其单体突变形式）诱导白细胞中的PS暴露。85值得注意的是，二价或多元半乳糖凝集素中CRD的方向、旋转灵活性和间距也可能决定不同细胞类型上特定聚糖配体的识别差异。5,6,198,199

在一项旨在剖析半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-9的结构特征的优雅研究中，Bi及其同事198设计了一系列杂交蛋白，将这两种凝集素的CRD结合在一起，并与不同的肽链连接。使用这些结构，作者发现，虽然N端CRD和连接肽有助于凝集素的效力，但C端CRD是受体识别、死亡途径信号和靶细胞敏感性的主要决定因素。198重要的是，与二聚半乳糖凝集素-1相比，多聚半乳糖苷凝集素-9的价更高，而且CRD的间距和旋转灵活性增加，这两种凝集素显示的效力存在差异。198

为了以独立于CRD特异性的方式具体研究连接子区域对串联重复型半乳糖凝集素效力增加的贡献，Baum及其同事199创建了三个串联重复型galectin结构体，不同的连接区连接相同的galectin-1 CRD。作者发现，随机或刚性α-允许分离两个半乳糖凝集素-1 CRD的螺旋连接物促进了高阶半乳糖凝蛋白多聚体的形成。这些半乳糖凝集素在与聚糖配体和细胞表面糖蛋白受体结合以及触发T细胞死亡方面，比天然半乳糖凝素-1或具有短刚性连接体的结构体更有效。199因此，与原型半乳糖凝集素相比，串联重复型半乳糖苷的效力增加可能是由于连接体结构域允许分子间CRD相互作用的能力，从而促进细胞表面的高阶多重聚合和晶格形成水平的增加。有趣的是，从病理生理学的角度来看，串联重复型半乳糖凝集素在体内形成高阶多价多聚体可能使这些凝集素在远低于原型半乳糖凝集素的组织浓度下表现出显著的生物效应。此外，特定连接子区域的长度和性质可能导致不同半乳糖凝集素亚型之间功能和效力的差异，从而允许微调信号阈值。

除了通过修饰价和晶格形成直接调节信号外，单体-二聚体平衡还可能调节半乳糖凝集素-1活性的其他方面。有趣的是，这种凝集素对氧化失活表现出极高的敏感性。31,44,200,201在氧化过程中，半乳糖凝集素-1的每个亚基形成三个不同的分子内二硫键，导致深刻的构象变化，从而阻止半乳糖凝素-1二聚和配体识别。202半胱氨酸-丝氨酸突变体在非还原条件下的稳定性显著提高，而糖结合特异性和亲和力几乎不受影响。44,47研究表明，配体结合可部分保护半乳糖凝集素-1免受氧化。46斯托维尔和同事46发现与特定配体的结合可以通过将单体-二聚体平衡向二聚化转变来控制半乳糖凝集素-1对氧化的敏感性，这表明聚糖结合可以保护半乳糖凝集素-1免受氧化失活。二聚作用可能限制成功形成分子内二硫键所需的构象自由度，从而保护半乳糖凝集素-1免受氧化。支持这些发现的是，半乳糖凝集素-1（mGal-1）的一种突变形式，表现出二聚体受损，表现出对氧化的敏感性增强，并且未能诱导细胞表面PS暴露。46因此，与特定聚糖配体的结合增强了二聚化并降低了对氧化失活的敏感性。因此，破坏二聚体化从而增加单体形成水平的突变有利于蛋白质的氧化。虽然蛋白质氧化最初被认为是减弱或消除半乳糖凝集素功能的失活过程的一部分，但最近的研究表明，氧化半乳糖凝蛋白-1可能显示独立于聚糖配体识别的替代功能，包括增强外周神经再生。202–204

特别有趣的是半乳糖凝集素-3的独特结构，它在没有配体的情况下是单价的，并且可以在其C末端CRD识别配体时通过N末端结构域进行寡聚。57这种齐聚过程导致细胞表面受体配体的交联，51这对半乳糖凝集素-3的大多数功能至关重要，包括细胞活化和细胞粘附（参考文献综述173和203). 使用半乳糖凝集素-3的定点荧光标记和荧光共振能量转移（FRET）检测，Nieminen及其同事在生物环境中直接观察到半乳糖凝素-3在细胞水平的寡聚。51在生理浓度下，在中性粒细胞和内皮细胞上的半乳糖凝集素-3晶格形成、半乳糖凝蛋白-3介导的中性粒细胞信号转导以及半乳糖聚蛋白-3介介导的嗜中性粒细胞与内皮细胞层的粘附过程中，检测到半乳糖聚合酶-3的寡聚。51在所有这些实验环境中，发现半乳糖凝集素-3–聚糖晶格坚固，一旦凝集素多聚体形成，就可以抵抗横向运动。最后，最近的一项研究表明，半乳糖凝集素-9可以与Th2细胞上的细胞表面蛋白二硫键异构酶结合，调节氧化还原环境以增强T细胞迁移和HIV进入。72这项研究清楚地说明了半乳糖凝集素-糖蛋白晶格的形成如何控制T细胞的生化状态，从而产生直接的功能后果，包括增强病毒进入。旨在连接该蛋白家族的结构、生物化学和生物学的进一步研究有望提高我们对其细胞内和细胞外功能的理解。

结论和展望

有助于免疫细胞稳态的几个关键细胞过程由细胞半乳糖凝集素调节。7该蛋白家族最初由一个共同的结构折叠、同源碳水化合物识别域（CRD）和特异性来定义β-含半乳糖苷的糖复合物，10然而，新的信息表明，该蛋白家族的不同成员可以识别独特的聚糖结构，通过不同的细胞内途径发出信号，并触发不同的细胞反应。此外，被改造为缺乏单个半乳糖凝集素表达的小鼠表现出不同的表型异常，这表明这些蛋白质在体内具有非冗余功能。为什么这个进化上保守的蛋白质家族的不同成员能表现出如此不同的功能？生化和结构研究能帮助解开这个谜吗？如上所述，最近对半乳糖凝集素-1、-3和-9的结构-功能关系的剖析为这些凝集素的不同效力、靶细胞敏感性和结合特异性提供了潜在的解释机制，但还需要更多的研究来弥合生物化学、糖生物学、，以及免疫学来提高我们对这些蛋白质生物学的理解。

毕竟，大多数半乳糖凝集素在结构上由两个CRD组成，或者是单体-二聚体或低聚物平衡的结果，因此具有多价功能。在包括半乳糖凝集素-1在内的原型亚家族中，CRD作为一种单体存在，在溶液中非共价二聚，二聚体形式是通过细胞表面糖蛋白进行有效结合和信号传递所必需的。82,83在串联重复型半乳糖凝集素中，有两个不同的CRD由一个随机线圈连接器连接，这是其典型功能所必需的。196功能性多价性允许多价聚糖配体交联，是半乳糖凝集素的一个共同特征，是其许多生物效应所必需的。59单体-二聚体或单体-低聚物平衡的调节似乎是控制半乳糖凝集素功能的重要机制。此外，氧化也可能代表半乳糖凝集素-1活性受到生理调节的另一种生化机制。有趣的是，这两种机制似乎是相互关联的，因为改变单体-二聚体平衡有利于二聚体的形成，有利于配体结合，从而保护半乳糖凝集素-1免受氧化失活。46一旦半乳糖凝集素-1被分泌到细胞外，对氧化失活的敏感性可能已演变为限制其活性的内在调节手段。因此，半乳糖凝集素-1信号的分布和持续时间可能受环境氧化还原电位的调节。

对这个多功能蛋白家族的结构和功能之间的联系有了更全面的了解，我们就可以利用这些信息来实施新的治疗策略，包括设计选择性半乳糖凝集素抑制剂和稳定半乳糖凝素类似物，用于治疗肿瘤和炎症。

致谢

基金

本文中回顾的工作得到了国家促进委员会（PICT 2006-603）、布宜诺斯艾利斯大学、水井坊糖科学、前列腺行动基金会（英国）和G.A.R.基金会（Fundación Sales）、国家科学基金会拨款I0S 1063729和IOS 1050518的支持，国家卫生研究院向G.R.V.授予1R01GM070589-01和5R01GM0.70589-06，国家卫生促进局向D.A.E.授予PICT-Racies 2007 N°157。

献身精神

这篇文章是为了纪念内森·沙龙教授，他是凝集素研究的先驱，在糖生物学领域启发了新一代人。

缩写

女孩半乳糖凝集素
客户需求日碳水化合物识别域
伦敦银行配体结合槽
玻璃钢半乳糖凝集素相关蛋白
格里芬半乳糖凝集素相关干扰素蛋白
CLC公司夏科特莱顿水晶
直流树突状细胞
PS（聚苯乙烯）磷脂酰丝氨酸
PKC公司蛋白激酶C
伊利诺伊州白细胞介素
干扰素干扰素
Th（第个）辅助细胞
光盘分化簇
免疫球蛋白免疫球蛋白
MAPK公司丝裂原活化蛋白激酶
TCR公司T细胞受体

脚注

作者贡献

S.D.L.和V.S.为这项工作做出了同等贡献。

工具书类

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