临床投资杂志。2012年8月1日；122(8): 2711–2719.
警报：等待临床响应
,1 ,2 ,三 ,4 ,2 ,1 ,1和1
詹姆斯·K·陈
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
约翰内斯·罗斯
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
乔斯特·奥本海姆
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
凯文·J·特蕾西
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
托马斯·沃格尔
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
马克·费尔德曼
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
尼科尔·霍伍德
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
Jagdeep南沙哈尔
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
1英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所。2德国明斯特大学免疫学研究所。三美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所。4美国纽约州纽约市费恩斯坦医学研究所。
通信地址：James Chan，牛津大学肯尼迪风湿病研究所，65 Aspenlea Road，London W6 8LH，United Kingdom。电话：44.773.878.1762；传真：02085630399；电子邮件：ku.ca.xo.ydennek@nahc.semaj. - 补充资料
补充数据
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摘要
警报素是一种内源性分子，在组织损伤时可有效释放并激活免疫系统。目前的证据表明，不受控制和过度释放报警蛋白导致了许多炎症和自身免疫疾病中的失调过程，以及肿瘤发生和癌症扩散。相反，警报素也被发现在组织内稳态的协调中起着重要作用，包括心脏、皮肤和神经系统的修复和重塑。在这里，我们提供了警报蛋白的更新和概述，强调了可能从这一临床翻译中受益的领域。
健康和疾病警报
危言耸听家族包括结构多样且进化上不相关的多功能内源性分子，这些分子在感染或组织损伤时从坏死细胞被动释放，或由受刺激的白细胞和上皮细胞快速分泌。在没有损伤或感染的情况下，危言耸听在细胞内发挥重要作用（表). 然而，一旦在细胞外释放，警报素通过模式识别受体（如TLR）促进先天免疫细胞的激活以及参与宿主防御和组织修复的抗原呈递细胞的招募和激活，其中许多受体在病原体检测中起着关键作用（参考文献。1–三和表). 在健康中，炎症是自我限制的，是宿主天然防御的重要组成部分。它是对无菌损伤或感染的反应，涉及吞噬细胞的募集，以清除细胞碎片和微生物。随后，通过招募其他类型的细胞（包括干细胞和内皮细胞）来恢复组织内环境稳定。作为有效的炎症介质，警报素在一系列无菌或感染诱导的免疫和炎症疾病的发病机制中发挥着重要作用(4–6). 至关重要的是，它们通过对抗原呈递细胞（包括树突状细胞）的作用增强适应性免疫反应的能力，使其成为免疫反应固有臂和适应性臂之间的关键联系(7). 因此，警报蛋白家族代表了一个有趣的治疗靶点，不仅可以抑制炎症，还可以解除慢性疾病（包括自身免疫性疾病）中先天性和适应性免疫反应的耦合。此外，警报蛋白可作为炎症疾病的有用诊断和预后生物标志物。虽然目前文献中的警报素列表迅速增加，但在健康和疾病中最具特征的是高迁移率组蛋白B1（HMGB1）、S100蛋白和热休克蛋白（HSPs）。在本综述中，我们将重点关注这些警报器，因为它们具有迄今为止最清晰、最切实的临床转化潜力。
调节报警素反应以抑制炎症
炎症调节障碍是许多免疫和炎症疾病的病理生理过程的基础。20世纪90年代，将促炎细胞因子，特别是TNF-α作为治疗靶点的确定，预示着一种范式的转变，带来了令人印象深刻的临床益处，尤其是在RA患者中(8). 不幸的是，细胞因子阻断在很大一部分患者中无效(9)在治疗急性炎症性疾病（如创伤诱导的全身炎症反应综合征（SIRS）或脓毒症）患者方面一直令人失望(10). 最近发现警报素是这些疾病中炎症过程的关键介质，并观察到其释放伴随着其受体的上调，这表明警报素信号通路是另一个靶点（图).
Alarmin通路是先天性炎症级联反应的潜在治疗靶点。上游警报蛋白信号通路是急慢性炎症疾病免疫调节的潜在治疗靶点。在动物模型中，这是通过使用抗体或竞争性抑制剂（例如盒子A（HMGB1））直接靶向警报器蛋白，或使用抗体或可溶性诱饵受体靶向模式识别受体（PRR）来实现的。S100蛋白和HMGB1在其受体上的聚合可能是该途径中的一个速率限制步骤，因此代表了一个有吸引力的治疗靶点。下游细胞因子阻断，包括TNF-α和IL-6，临床上用于治疗RA和炎症性肠病等慢性炎症性疾病，但在很大一部分患者中仍然无效。细胞因子阻断在急性炎症性疾病患者中明显不成功。
急性疾病
SIRS和败血症。
严重创伤仍然是45岁以下儿童最常见的死亡原因。死亡率呈双相分布，初始峰值对应于“首次撞击”，如严重损伤或出血性休克。这会触发宿主固有免疫系统立即产生炎症反应，其程度取决于损伤的严重程度。如果患者存活下来，这种全身性炎症会因“二次打击”而进一步加剧，如缺血/再灌注、手术干预和机会性感染，导致随后的死亡率高峰(11). 由此产生的“细胞因子风暴”描述了大量持续释放促/抗炎介质，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10，导致器官功能障碍以及对脓毒症的敏感性增加(12–14). 事实上，预后与全身炎症生物标志物的循环水平相关，如IL-6和C反应蛋白（CRP）。
通过免疫调节治疗多发性创伤和败血症作为一种炎症和免疫疾病的前景仍未实现(10,15). 阻断细胞因子及其受体的策略在临床前环境中很有希望，但在临床试验中令人失望(10,16)部分原因可能是TNF-α的早期释放阻止了及时干预。目前，在2011年FDA召回活化的droterecogin alfa（人类活化蛋白C的重组形式）后，没有FDA批准的用于治疗SIRS或脓毒症的药物。
在其作为促炎介质的作用中，警报素对创伤性炎症的调节、SIRS的发病机制以及包括脓毒症在内的相关疾病提供了有价值的见解(17)导致多达60%的患者出现多器官衰竭和死亡(18). 在这种情况下，最具特色的警报器是HMGB1。在严重的机械创伤后，它会迅速释放到循环中(19)在相关情况下以及败血症(6). 这与破坏性和自我伤害的先天免疫反应有关。HMGB1水平在其他与急性炎症相关的危及生命的疾病中也升高，包括中风和急性心肌梗死(19–21).
在无菌损伤中，HMGB1作为早期介质释放，激活TNF-α和其他细胞因子的后期释放，在动物体内全身施用HMGB1是致命的(22). 许多动物研究表明，用中和抗体或重组拮抗剂Box A或血栓调节蛋白N末端结构域抑制HMGB1(23)对失血性休克有益(24,25)，缺血/再灌注(26,27)，急性肺(28,29)，心肌(30)和脑缺血损伤(31,32). 相比之下，HMGB1似乎是脓毒症的晚期介质(6,22,33)为HMGB1拮抗剂的药理干预提供了一个临床相关的时间框架，并且在临床前败血症模型中有效(22,25,33,34). 此外，败血症中HMGB1自身抗体的存在与危重患者的良好预后相关(35). HMGB家族的另一个成员HMGN1最近也被鉴定为一种新型警报素，对脂多糖诱导的免疫反应至关重要(36).
S100A8和S100A9是中性粒细胞和单核细胞中最丰富的细胞质蛋白，也是炎症介质(4). S100A8/S100A9复合物在吞噬细胞激活过程中释放，并通过TLR4调节其作用，导致TNF-α和其他细胞因子的产生(37). 这些蛋白质的缺乏使脓毒症模型的存活率提高(37,38)以及阻断S100A8和S100A9抑制LPS诱导的促炎活性(39). 重要的是，接触少量LPS后，S100A8/S100A9水平升高。脓毒症患者的血药浓度也增加，与生存率呈负相关(40).
针对急性炎症上游调节器的另一种策略是针对使炎症过程永久化的途径，从而防止“二次打击”(41). 例如，TLR4和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）已被证明在感染性休克中维持固有的炎症反应(42)它们的抑制作用为动物研究提供了保护(34). 然而，完全消除反应可能会适得其反，因为许多微生物产品与警报素共享模式识别受体，如TLR4，并且抑制可能使患者容易感染。因此，直接靶向危言耸听可以避免通常与免疫抑制疗法相关的败血症易感性。此外，开发生物标记物将有助于识别那些受益于免疫调节治疗的患者(10). 迄今为止，靶向警报素/受体轴的疗效仍有待于对照临床试验验证。
慢性和自身免疫性疾病
现在人们普遍认为，报警蛋白在炎症疾病的发病机制中起着关键作用（参考文献。43,44、和表). 它们不仅启动而且放大和维持炎症过程。Alarmins募集未成熟的DC，这些DC吸收抗原并进入次级淋巴器官，在那里它们向幼稚T细胞提供抗原表位，从而诱导适应性免疫反应(45–47). 危言耸听的持续释放可能导致异位MHC I型和II型的表达和先前未对抗抗原的呈递的上调，以及抗原特异性T淋巴细胞的增殖，从而阻止其活化依赖性细胞凋亡并促进其向Th1表型分化。整体效果是驱动局部炎症环境（图). 最近的数据表明，警报素也可能会直接影响Th2、Th7或调节性T细胞的命运(44).
警报素通过上调适应性免疫反应诱导慢性和自身免疫炎症。警报器蛋白招募未成熟树突状细胞并诱导其功能成熟，使其摄取抗原并归宿次级淋巴器官。在这里，它们向原始T细胞呈现抗原表位，驱动Th1 T细胞极化并诱导适应性免疫反应。持续释放警报素可上调异位MHC I型和II型的表达，并呈现先前未经修饰的抗原，以及T细胞的不受控制的增殖，从而导致过度炎症环境。经允许改编免疫学评论(7).
人类S100A8、S100A9和S100A12在炎症性关节炎患者关节内由吞噬细胞高度表达(48–50). 它们激活内皮细胞；招募和刺激巨噬细胞等免疫细胞产生促炎细胞因子，包括TNF-α和IL-1β；并表现出细胞毒性作用，导致组织破坏(51–53). 它们似乎对自身反应性CD8的发展也很重要+T细胞与系统免疫(54). 因此，以S100蛋白的促炎症特性为靶点的策略可能为TNF-α和NF-κB活化上游的免疫治疗提供了一种新的途径，如超敏反应和慢性肠道炎症的动物研究所示(41). 然而，与S100蛋白不同，HMGB1的参与似乎独立于TNF-α(55). 抗肿瘤坏死因子-α治疗对HMGB1表达无影响(56)但抗HMGB1抗体和拮抗剂Box A在关节炎动物模型中成功抑制了滑膜炎症和关节肿胀的发展(55,57,58). 此外，HMGB1与其他内源性伙伴（如核小体）的结合似乎会破坏免疫耐受，并有助于自身免疫的发病机制(59). 因此，警报素是RA和其他慢性炎症疾病的诱人靶点，尤其是对抗肿瘤坏死因子-α治疗无效的患者。
相反，热休克蛋白家族成员，尤其是热休克蛋白60和热休克蛋白70，已被确定为警报素，其上调可能实际上有益于炎症性关节炎患者(60). HSP60诱导一种抑制促炎性T细胞的调节性T细胞亚型(61–64). 在关节炎动物模型中转移这些HSP特异性调节性T细胞抑制炎症反应(60,62). 最近的一项II期临床试验取得了可喜的结果(65,66). 该策略说明了如何将导致病理性细胞因子产生的炎症级联的上游成分作为目标，从而提供更有效的策略。
癌症
慢性炎症和坏死细胞死亡是肿瘤发生的重要特征(67)许多癌症中的报警蛋白上调(68–73). S100A8/S100A9蛋白促进肿瘤细胞体外增殖和存活(74,75)，并且髓系前体中S100A9的上调导致细胞积聚，从而抑制T细胞增殖并使免疫逃避成为可能(76). S100A8/S100A9也被发现促进肿瘤扩散(76–78). 用于抑制S100蛋白的抗羧基化聚糖抗体-N个-聚糖结合减少结肠炎相关致癌体内模型中的慢性炎症和肿瘤发生(75).
与S100蛋白一样，HMGB1在致癌过程中具有细胞内和细胞外作用(79)和肿瘤扩散(80–83)可能是通过其促进细胞迁移的能力(51)和血管生成(84). S100家族成员与包括微管和肌动蛋白在内的细胞骨架元件相互作用，导致细胞运动和侵袭增加(85,86). HMGB1在黑素瘤和前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌中的表达上调(80,87,88)与侵袭和转移有关。阻断HMGB1和RAGE抑制小鼠肺癌和结肠癌模型的肿瘤生长和转移(79,89).
其他与致癌有关的警报素包括防御素和组氨酸。防御素是一个富含半胱氨酸的阳离子肽家族，由参与宿主抵抗微生物感染的细胞产生。一些防御素的表达是结构性的，而对于其他防御素，则是由损伤相关分子模式（DAMP）、细胞因子和生长因子以组织特异性的方式调节的。人类β-防御素-4（DEFB4）是小鼠Defb29的同源物，已被证明具有促血管生成和促肿瘤生成功能，与I期肿瘤相比，在III期肿瘤中上调了7倍(90). 人类阳离子抗菌蛋白18（hCAP-18）是人类已知的唯一一个组织蛋白酶家族成员。活性肽LL-37在乳腺、肺和卵巢肿瘤中过度表达，可能起到自分泌生存因子的作用(91–93). 它还可能通过血管生成和CD45募集促进肿瘤生长+单元格(69).
矛盾的是，警报素也显示出抗肿瘤的特性。化疗和放疗后死亡的肿瘤细胞释放HMGB1，HMGB1可通过TLR2和TLR4诱导DC成熟，通过肿瘤抗原的交叉提呈促进细胞毒性T淋巴细胞反应(94–96). 各种防御素被发现具有肿瘤抑制特性(97–99)在各种癌症中显著下调，包括肾细胞癌和前列腺癌中的DEFB1，以及宫颈鳞癌中的DFB4A和α-防御素HNP-2。此外，尽管目前缺乏关于α-防御素在癌症生物学中作用的数据，但它们可能是抗血管生成的，通过α5β1整合素干扰纤维连接蛋白信号传导(100). 警报器蛋白在癌症中的明显矛盾作用需要进一步研究。
警报作为生物标记物
与CRP、血沉（ESR）和IL-6等炎症生物标志物类似，S100蛋白的水平与多种炎症状态下的疾病活动相关（表和参考文献。51,101–103). 然而，S100蛋白在特定适应症方面比传统的临床或实验室标记物显示出重要的优势，这可能是因为它们在组织损伤的直接反应中的局部表达和释放。与经典炎症标志物相比，血清S100A8/S100A9水平与各种炎症性关节炎的疾病活动和关节破坏的相关性更好(104–106). 此外，血清S100A8/S100A9和S100A12可以准确地分期严重程度和治疗反应(107)以及预测复发(108,109)和临床进展，如糜烂病的发展(110)关节损伤的影像学进展(111). S100蛋白和HMGB1作为急性全身炎症状态（如脓毒症和大手术后）生物标记物的适用性目前也在研究中（例如，参考文献。112). 最后但并非最不重要的一点是，S100A8/S100A9是迄今为止唯一能够早期可靠诊断系统性发作性青少年特发性关节炎（SOJIA）并与感染区分开来的参数，而感染对正确治疗至关重要(50).
警报器作为再生治疗
警报素的作用，无论是有益的还是有害的，似乎取决于释放的时间、剂量和环境。过度和长期存在的报警素和持续的报警素诱导事件会加剧损伤，但当损伤和急性炎症以短暂和自我限制的方式表达时，它们会介导修复(113). 促炎细胞因子TNF-α证明了这种双重作用。虽然持续上调在许多炎症条件下具有破坏性作用，但TNF-α也可作为髓磷脂生成细胞的生长因子(114)间充质干细胞分化因子(115)，以及对梗死心肌的潜在治疗作用(116)或骨折(117).
细胞外HMGB1的再生作用在很大程度上由其化学引诱作用介导(84,118–121)以及促进细胞增殖的能力(120,122)和新生血管生成(84,120,121). β-防御素家族和cathelicidins也表现出促血管生成作用(90)趋化和增殖特性(123,124). 迄今为止，关于在再生治疗中使用警报素的研究仅限于临床前研究，最大的挑战是了解如何加强出生后人类组织的再生过程，其中大多数细胞最终分化，组织损伤后纤维化愈合。
外源性应用警报素在皮肤创伤中显示出良好的前景。糖尿病患者的皮肤伤口修复存在问题，因为炎症反应失调，再加上微生物负荷增加、蛋白酶活性过度和血管损伤(125). 抗菌警报素由于其额外的抗菌活性，对皮肤伤口愈合特别有吸引力。前体hCAP18在受伤后在人类皮肤中上调，但在慢性溃疡中其水平较低。此外，针对LL-37的抗体抑制再上皮化(126). 通过病毒转染的人类DEFB3表达导致加速伤口闭合金黄色葡萄球菌-猪模型中感染糖尿病的伤口(127). HMGB1在糖尿病皮肤中的表达降低(125). 局部应用HMGB1可促进糖尿病小鼠的伤口愈合，但不能促进血糖正常小鼠的伤口修复，而局部使用Box A可损害血糖正常小鼠伤口愈合，这表明后者可能已经具有最佳HMGB1水平(125). S100A8和S100A9也可促进皮肤伤口愈合(128)非糖尿病下肢静脉溃疡未愈合患者的伤口液显示，S100A8和S100A9显著降低(129).
最初在心肌梗死小鼠模型中证明了使用外源性警报素招募和诱导常驻干细胞的增殖和分化以促进伤口愈合(122,130). 局部服用HMGB1可改善梗死后的结构和功能结果(131). 此外，HMGB1的心肌特异性过表达对组织损伤具有显著保护作用，并与心功能改善相关(132)而抗HMGB1抗体加剧了损伤(133).
尽管有证据表明警报素促进组织内稳态，但也有数据表明情况恰恰相反。例如，尽管HMGB1是一种有效的神经营养介质，但它也有助于脑缺血中的神经细胞死亡(32)而下调监管赋予了重大保护(31,32,134). HMGB1激活促炎途径也加剧了心肌损伤。心肌梗死患者血清HMGB1水平升高，与不良临床结局相关(21). 在小鼠心脏缺血/再灌注损伤模型中，用HMGB1抑制剂Box A治疗可显著减少梗死面积和组织损伤，全身给予rHMGB1可增加损伤的严重程度(30). 虽然这些发现似乎与其他研究相冲突，这些研究表明外源性HMGB1促进心脏再生(30,122)这种差异可能是由于HMGB1在后一项研究中表达较低的关键时间窗内给药的低剂量所致。
危言耸听的有害作用在慢性病中尤为明显。例如，在炎症性肌肉疾病中，活化的巨噬细胞通过分泌S100A8和S100A9促进破坏和损害再生(135)阻断RAGE可恢复糖尿病小鼠皮肤伤口的有效愈合(136). 对人类急性和慢性伤口的比较发现，非愈合伤口渗出液中S100A8和S100A9的水平升高(137). 然而，这可能再次归因于剂量依赖性效应：例如，已发现低剂量S100B促进神经突起生长，而高剂量导致细胞凋亡(138,139).
挑战和未来方向
靶向警报素及其信号通路的免疫调节治疗潜力似乎很有希望，需要在临床试验中进行测试。然而，仍有几个关键问题有待解决。
首先，目前尚不清楚危言耸听的炎症效应是否存在主导地位。例如，HMGB1和S100蛋白已被证明是RA中的关键炎症介质，但哪个是主要调节因子，我们如何决定以哪个为靶点？
其次是如何在炎症条件下抑制报警蛋白的实际问题。虽然中和抗体或拮抗剂在实验模型中已取得成功，但鉴于炎症部位（如滑膜关节）的细胞外高浓度，在临床上有效阻断其促炎活性可能具有挑战性。以速率限制步骤为目标的方法可能更有效，例如，通过阻断S100来抑制S100A8/S100AA9依赖的内皮细胞迁移-N个-聚糖与内皮细胞的结合(140,141)或通过选择性靶向吞噬细胞中的“替代途径”抑制S100A8/S100A9的活性释放。此外，伴随释放的多个报警蛋白（所有这些似乎都会驱动炎症并使炎症持续存在）是一个挑战，因为它们的抑制可能会导致不同的效果，例如S100A8/S100A9和HMGB1抑制的有益效果与炎症性关节炎中HSP上调的有益效果。此外，模式识别受体上警报素的收敛，例如TLR4和RAGE上的S100A8/S100A9和HMGB1，可能意味着这些受体的抑制剂或其下游细胞内信号级联可能代表一种更有效的方法（参考文献。142–144和图). 然而，这种方法的一个潜在缺点是，许多微生物产品共享TLR4等模式识别受体，因此针对这些受体的治疗方法可能会增加感染风险。
第三个也是最大的挑战涉及平衡问题。与许多信号分子一样，警报素在同一疾病背景下表现出有害和有益的作用。虽然在某些病理情况下抑制炎症可能是可取的，但完全取消宿主防御是有害的，使患者易受机会性感染和肿瘤发生的影响，并损害修复和重塑途径。相反，可以操纵警报器蛋白信号轴来激活瞬时和自我限制的炎症以及协调组织内环境稳定的途径。这可能是通过更好地了解微环境和剂量如何影响警报素的净效应来实现的。例如，已经发现低剂量S100B可诱导神经突营养效应，而高剂量则可诱导细胞凋亡(138). 此外，我们必须了解如何在临床上调节局部环境，以激活启动再生和修复过程的固有保护途径，同时下调抑制修复和驱动过度有害细胞因子释放的自我伤害途径。值得特别关注的一个领域是报警素介导报警素刺激的树突状细胞与组织修复巨噬细胞之间相互作用的机制，因为这将为促进伤口修复提供一种基于机制的合理方法。
警报素及其信号通路的翻译潜力并不局限于本综述中提到的临床条件。例如，所有报警蛋白的免疫佐剂活性和许多报警蛋白的抗菌特性也意味着它们在开发针对病毒、真菌和癌症的治疗和疫苗方面具有治疗潜力(145–147). 然而，这是一个相对较新的领域，在平动的视野中，这种进步更为遥远。
在过去的一个世纪里，人们在理解免疫系统方面取得了巨大的进步，取得了重大的转化成功，包括在器官移植领域开发免疫抑制药物(148)最近，生物疗法，包括抗肿瘤坏死因子-α治疗RA和其他慢性自身免疫性疾病(149). 对报警蛋白在炎症和修复中明显相互冲突的作用的进一步了解，正开始为临床领域的研究提供新的途径。
致谢
James Chan得到了Wellcome Trust[096035]和英国皇家外科学院的支持。项目编号F-09-23N由AO基金会支持。
脚注
利益冲突：Marc Feldmann是默克公司、强生公司、Maimonidex公司、Xenexus公司和BioAtrix公司的股东。他是Halozyme TetraLogic Pharmaceuticals公司和葛兰素史克公司（GSK）的顾问，并获得诺和诺德公司、默克公司、惠氏公司和葛兰素史克公司的研究支持。
本文引文：
临床投资杂志。2012;122(8):2711–2719. doi:10.1172/JCI62423。
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