纤维化机制：纤维化疾病的治疗转化

天生的创伤愈合机制启动纤维化反应

凝血反应是损伤后激活的第一个创伤愈合机制。当内皮细胞受损时，循环血小板在内皮下层遇到暴露的胶原和血管性血友病因子时被激活⁸凝血因子II（凝血酶原）也被蛋白质水解分解形成凝血酶。凝血酶反过来又起丝氨酸蛋白酶的作用，将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链，帮助血小板聚集在一起形成纤维蛋白凝块，确保快速止血。活化血小板还释放生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF），一种对炎症细胞有效的化学引诱剂，以及转化生长因子-β1（TGF-β1），后者刺激局部成纤维细胞合成ECM⁹因此，凝血级联反应中的任何长期干扰都可能导致纤维化¹⁰例如，最近的一项研究表明，激活的凝血因子X（FXa）通过诱导肌成纤维细胞分化而导致急性肺损伤后的纤维化¹¹作者表明，当FXa被中和时，博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化可以被抑制。凝血反应也被认为是肝纤维化发病机制的主要驱动因素。凝血酶除了在凝血级联反应中发挥作用外，还可以通过诱导趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）的产生和通过肝成纤维细胞（肝星状细胞）上表达的蛋白酶激活受体发出信号，直接促进纤维化¹²为了支持这一假设，蛋白酶激活受体1的拮抗剂和抗凝药物均能保护小鼠免受实验性肝纤维化的影响^13,14然而，尽管凝血级联反应可能是纤维化的重要始发因素，但凝血途径的缺陷也被证明有助于纤维化。肝硬化和门脉高压症患者普遍存在促凝血功能缺陷。这里，门静脉和肝静脉的闭塞性病变是对微血栓的反应，微血栓通过实质消退导致组织缺血、内皮细胞死亡和纤维化¹⁵总之，这些发现说明了凝血级联中的紊乱如何实质性地促进进展性纤维化疾病的发展。

炎症性骨髓细胞在纤维化中起作用

除了激活凝血级联反应外，血小板和受损的上皮细胞和内皮细胞还会释放多种趋化因子，将炎性单核细胞和中性粒细胞聚集到组织损伤部位(图2). 这些循环中的髓样细胞对CCL2梯度作出反应，并被招募到受损组织中，在那里它们分化为巨噬细胞，吞噬纤维蛋白凝块和细胞碎片。ECM碎片，包括透明质酸，研究还表明，通过刺激炎性单核细胞和巨噬细胞产生趋化因子和促炎细胞因子，是纤维化的重要驱动因素¹⁶中性粒细胞在受伤后也会迅速被招募，并参与清除组织碎片和杀死入侵细菌。虽然组织损伤部位炎性单核细胞和中性粒细胞的招募对伤口愈合过程很重要，但这些细胞也会分泌各种有毒介质，包括对周围组织有害的活性氧和氮。因此，如果炎症巨噬细胞和中性粒细胞没有被迅速清除，它们会进一步加剧导致瘢痕形成的组织损伤性炎症反应。事实上，只有控制了这些炎症细胞，才能实现适当的伤口愈合，最近的一项研究表明，早期巨噬细胞耗竭可显著减少小鼠肝纤维化的发展¹⁷其他研究已确定中性粒细胞在博莱霉素和过敏性肺炎诱导的小鼠肺纤维化中的类似促纤维化作用，可能在IPF中¹⁸也有人认为，肝树突状细胞通过促进炎症和激活肝星状细胞在肝纤维化的发展中起作用¹⁹因此，限制先天性髓系细胞的促炎活性可能被证明对多种慢性炎症和纤维化疾病非常有益。

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图2

纤维化中的天然免疫细胞。巨噬细胞是参与慢性炎症和纤维化的典型固有免疫细胞。巨噬细胞是由血液单核细胞生成的，当它们进入组织时，这些单核细胞会分化为巨噬细胞，或者在某些情况下，是由组织周围巨噬细胞的局部增殖产生的。根据其病因，巨噬细胞被多种触发物激活。干扰素-γ和/或Toll样受体配体，如脂多糖（LPS）和低分子量透明质酸（LMWHA）导致经典活化，其特征是产生活性氧和氮物种；IL-4、IL-13和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）介导选择性激活，导致l-精氨酸分解代谢产生多胺和l-脯氨酸。某些触发因素（如细胞外细菌和组织损伤）也引发由IL-17和其他中性粒细胞募集和/或中性粒细胞激活信号介导的持续或复发性中性粒细胞浸润，这些信号可以显著增强自由基的杀微生物和组织损伤活性。同样，蠕虫抗原和过敏原介导嗜酸性粒细胞的浸润，这有助于寄生虫的杀灭，如果不严格限制在纤维性肉芽肿内，可能会对宿主组织造成严重的间接损害。促红细胞生成素；髓鞘碱性蛋白；嗜酸性粒细胞源性神经毒素；AAM，交替激活巨噬细胞；MMP2、金属蛋白酶-2；MMP9、金属蛋白酶-9；CAM，经典活化巨噬细胞；诱导型一氧化氮合酶；活性氧；RNS、活性氮物种。

固有炎症介质调节纤维化

先天性炎症细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞）分泌的各种生长因子和细胞因子已成为抗纤维化治疗的潜在靶点。尤其是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）已被确定为多种纤维化疾病的重要靶点²⁰肺中过度表达TNF-α或IL-1β的小鼠发展为高度进行性肺纤维化^21,22研究还表明TNF-α在二氧化硅和博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的发展中起着重要作用^23,24为支持这些实验结果，特发性或系统性硬化相关肺纤维化患者的TNF-α水平较高²⁵TNF-α也被证明在辐射诱导的纤维化、克罗恩病诱导的肠纤维化、CCL4和胆汁淤积诱导的肝纤维化和NASH中发挥关键作用^26–28因此，最近开始了临床试验，以评估肿瘤坏死因子途径抑制剂（如依那西普或英夫利昔单抗）是否有助于治疗肺纤维化和其他纤维化疾病²⁹与TNF-α研究类似，其他研究也记录了巨噬细胞中IL-1β和NALP3/ASC炎性体信号的促纤维化活性³⁰白细胞介素-1β缺乏小鼠由博莱霉素和二氧化硅诱导的肺纤维化、高胆固醇血症小鼠的肝纤维化、单侧输尿管梗阻导致的肾间质纤维化和心肌梗死后的心血管纤维化均减少^31–33与TNF-α一样，IL-1β是一种强效的促炎介质，可加重实质细胞损伤。它还通过TGF-β1介导的机制诱导上皮间质转化（EMT）和肌成纤维细胞活化³⁴证实了它是纤维化的一个强有力的上游驱动因素。IL-1β和TNF-α也增加IL-6的表达，这表明成纤维细胞具有自分泌生长因子活性。IL-6是弥漫性系统性硬化症、CCL4暴露后肝纤维化和慢性心脏移植排斥反应中纤维化的重要介质^35,36因此，许多先天性促炎细胞因子在纤维化的发病机制中具有关键作用。

TGF-β1具有抗炎和抗纤维化活性

在创伤愈合反应早期出现的巨噬细胞也是TGF-β的主要产生者，毫无疑问，这是纤维化的关键驱动因素之一。TGF-β的产生与肝、肺、肾、皮肤和心脏纤维化的进展相关，在许多实验模型中，TGF-。除了作为一种能直接诱导成纤维细胞分化为分泌胶原蛋白的肌成纤维细胞的促纤维化细胞因子的作用外，TGF-β1现在被广泛描述为一种多功能细胞因子，具有广泛的调节活性，影响许多重要的生物途径。其中包括调控胚胎发生、免疫、致癌、细胞增殖和迁移、伤口愈合、炎症和纤维化等的途径³⁷研究表明，TGF-β1的细胞来源决定了其活性，来源于巨噬细胞的TGF-⁺T调节细胞（T_规则细胞）作为抗炎和抗纤维化介质³⁸TGF-β1缺乏的小鼠会出现多种自身免疫性疾病，更容易患癌症。因此，尚不清楚TGF-β1信号通路的拮抗是否对人类有益，因为进行性纤维化患者可能需要长期抗纤维化治疗。

选择性激活的M2巨噬细胞抑制纤维化

巨噬细胞的一个独特功能亚群，称为M2或交替激活的巨噬细胞，也与纤维化的发病机制有关³⁹Gordon和他的同事首先注意到，被IL-4（或IL-13）激活的巨噬细胞会产生一种不同于干扰素-γ（IFN-γ）诱导的经典激活巨噬细胞（M1）的替代激活状态⁴⁰.体外和体内小鼠研究表明，这种表型的特征是甘露糖受体（CD206）、几丁质酶-3样蛋白-3（Chi3l3，也称为Ym1）、抵抗素样分子-α（Relm-α，也称为FIZZ-1）、主要组织相容性复合体II类抗原和精氨酸酶-1（Arg1）的高表达。M2细胞对Arg1的表达特别感兴趣，因为这种酶控制l-脯氨酸的生成，而l-脯氨酸是活化的肌成纤维细胞合成胶原所必需的⁴¹M2细胞也参与了辅助性T细胞2型（T_H（H）2） 效应器反应、纤维生成细胞因子的产生、M1反应的抑制和纤维细胞的募集^42,43由于M2巨噬细胞通常在肝纤维化前免疫反应的高峰期观察到，因此被假设为伤口愈合和纤维化的重要诱导剂。然而，使用LysM进行的机械研究^Cre公司IL-4Rα^{–/弗洛克斯}在小鼠中，Cre介导的重组导致髓系细胞系（包括M2细胞）中IL-4Rα链的缺失，这表明M2巨噬细胞不需要参与T细胞的发育_H（H）感染后2种反应或肝纤维化曼氏血吸虫⁴⁴事实上，在条件性Arg1缺乏小鼠中进行的相关研究表明，表达Arg1的M2细胞是抑制和解决纤维化所必需的⁴⁵这些后来的实验表明M2细胞与T细胞竞争_H（H）2细胞和成纤维细胞分泌l-精氨酸，精氨酸是生产多胺和l-脯氨酸所必需的，分别调节细胞生长和胶原合成。M2细胞的抑制活性也与研究表明它们是T细胞的重要诱导剂相一致_规则细胞⁴⁶也与抑制纤维化有关。因此，M2细胞似乎利用多种机制抑制肌成纤维细胞合成ECM，而不是促进纤维化。鉴于对M2巨噬细胞作用的这种修正观点，研究M2细胞在其他纤维化模型中是否具有类似的抑制作用将非常重要。

这些发现表明，M2细胞可以用于改善纤维化疾病。事实上，调节巨噬细胞激活状态的药物可能成为治疗纤维化的通用治疗策略。例如，过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）和PPAR-γ在炎症巨噬细胞中被诱导，与这些受体结合的内源性和合成配体已被证明通过诱导交替激活的巨噬细胞分化来抑制纤维化的发展，这些巨噬细胞可减少M1细胞产生的促炎细胞因子^47,48PPAR配体还直接抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化(^参考49). 为了支持这些观察，PPAR-α和PPAR-γ活化剂已被证明在多种实验性纤维化模型中有效，包括高血压诱导的心脏纤维化、胆管结扎诱导的肝纤维化、单侧输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化和博莱霉素诱导的肺纤维化^50–53蠕虫感染期间自发形成的M2巨噬细胞也被证明可以减轻炎症并减缓肝纤维化的进展^44,45因此，上述条件IL-4Rα-和Arg1缺陷小鼠将成为进一步研究M2细胞在纤维化疾病中治疗潜力的重要工具。

T型_H（H）2型免疫是进展性纤维化的有力驱动因素

许多研究表明，2型细胞因子反应是进展性纤维化的关键驱动因素⁷¹.T型_H（H）2反应由IL-4、IL-5和IL-13的产生定义(^参考72)虽然这三者都与纤维化的发展有关^55,73,74IL-13在几种实验性和自然纤维化模型中已成为纤维化组织重塑的主要介质⁷⁴IL-13的产生与慢性哮喘纤维化的发展有关⁷⁵、IPF⁷⁶，实验性肺纤维化模型⁷⁷、系统性硬化⁷⁸、特应性皮炎-诱发皮肤纤维化⁷⁹，辐射诱导纤维化⁸⁰溃疡性结肠炎相关的纤维化⁸¹以及持续感染和NASH导致的肝纤维化^82,83从机制上讲，IL-13被假设通过刺激TGF-β的产生和激活而诱导纤维化⁸⁴然而，其他研究表明，IL-13可以独立于TGF-β促进纤维化^85,86通过直接激活成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的合成和增殖特性^87,88因此，与似乎通过诱导组织损伤和炎症间接促进纤维化的IL-17A不同，IL-13和TGF-β具有直接纤维化活性。T型_H（H）产生IL-13和T的2个细胞_规则已知表达TGF-β的细胞也能抑制T_H（H）17条回复⁸⁹这表明IL-13和TGF-β在创伤愈合反应中具有双重作用，因为这两种细胞因子在促进纤维化的同时抑制炎症。IL-13的促纤维化活性由重要靶细胞（如肌成纤维细胞）上表达的IL-13Rα1信号受体和IL-13Rβ2诱饵受体的丰度控制^90,91当诱饵受体表达降低或缺失时，IL-13依赖性纤维化加剧⁹²然而，IL-13Rα2缺乏的小鼠对IL-1β和IL-17驱动的炎症反应更具抵抗力，可能是因为IL-13活性增强⁸⁹表明IL-13Rα2是两种T_H（H）17介导的炎症和T_H（H）2驱性纤维化⁹³.

T型_H（H）1型免疫显示抗纤维化活性

许多研究表明，T_H（H）1效应T细胞，由其产生IFN-γ定义，具有抗纤维化活性^94–96IFN-γ-产生的自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞也被证明具有类似的作用^97,98从机制上讲，IFN-γ被认为通过拮抗TGF-β1的促纤维化活性来抑制纤维化，至少在一定程度上是这样。γ干扰素抑制TGF-β诱导的信号转导子Smad3磷酸化和随后TGF-α应答基因的激活⁹⁹IFN-γ还通过依赖于Janus相关激酶（Jak1）和转录因子Stat1的途径发挥作用，并诱导Smad7的表达，Smad7可以阻止Smad3与TGF-β受体的相互作用，从而进一步减弱TGF-β诱导的信号传导。IFN-γ还直接抑制成纤维细胞增殖、TGF-β1诱导的编码I型前胶原和III型前胶原基因的表达以及激活的肌成纤维细胞中胶原的合成¹⁰⁰IFN-γ还可防止T_H（H）2细胞因子诱导CD14分化⁺外周血单核细胞转化为纤维母细胞样细胞，称为纤维细胞，据信参与许多器官系统纤维化的发展¹⁰¹最后，由于其能够刺激T细胞产生IFN-γ_H（H）1和自然杀伤细胞，IL-12表现出类似的抗纤维化活性体内在小鼠中^71,102.但尽管有大量在体外和体内支持T具有抗纤维化作用的证据_H（H）1型免疫，研究IFN-γ在治疗IPF、系统性硬化和其他纤维化疾病中的治疗潜力的临床研究迄今大多令人失望¹⁰³.

维持肌成纤维细胞活化的机制

Wnt–β-catenin信号通路调节细胞生长并与肿瘤发生密切相关，在肺纤维化小鼠模型以及诊断为IPF和慢性阻塞性肺疾病的患者的肺泡上皮II型（ATII）细胞中被组成性激活¹¹¹Wnt–β-catenin信号通路的激活在肾脏、肝脏、皮肤和心脏纤维化中也有报道^112,113从机制上讲，Wnt-1–诱导信号蛋白1（WISP-1）在小鼠中可增加ATII细胞的增殖，促进肺和肾的EMT，并介导TGF-β1驱动的肾纤维化¹¹⁴(图4).WISP-1还增加小鼠和人肺成纤维细胞中ECM成分的合成，并调节肝脏中肝星状细胞的激活¹¹⁵阻断研究表明博莱霉素诱导的肺纤维化高度依赖Wnt-1通路¹¹⁶因此，Wnt信号已成为IPF和其他几种慢性纤维化疾病的潜在治疗靶点。

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图4

纤维化中的EMT。在肾和肝纤维化小鼠模型中，高达40%的α-SMA阳性、分泌胶原蛋白的肌成纤维细胞是通过EMT分化局部上皮祖细胞而产生的。转录因子Snail1、Snail2、Zeb1和Zeb2的抑制对维持上皮形态很重要。炎症环境中上调的几个因子，包括核因子-κB（NF-κB）、TGF-β1、骨形态发生蛋白（BMPs）、Wnt和Notch信号蛋白，可以激活Snail-Zeb通路，导致这些细胞的间充质分化。R（右）_x个临床前或临床试验中靶向治疗的途径；透明质酸；FSP-1，成纤维细胞特异性蛋白-1。

随着组织变得更加纤维化，组织硬度的增加和弹性的降低会导致机械应力，这表明会加剧组织损伤，并使表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的局部成纤维细胞持续活化¹¹⁷。最近两次在体外对小鼠和猪细胞的研究表明，机械应力通过TGF-β1、Wnt-β-catenin和透明质酸驱动的机制诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞产生EMT，从而促进异常伤口愈合和纤维化^118,119由于组织或基质硬度增加而激活的成纤维细胞在回到健康的“软”组织时似乎也保持了其激活的表型¹²⁰这表明成纤维细胞的机械感应可以永久性改变其行为，有利于纤维化表型。事实上，有人认为成纤维细胞分化为产生ECM的肌成纤维细胞是由IL-1β、TGF-β1和机械张力的联合作用控制的¹²¹与门脉高压和血管重塑相关的加压、剪切力和静水压增加也可使肌成纤维细胞持续活化。

成纤维细胞的表观遗传修饰也通过稳定地改变肌成纤维细胞激活状态而促进纤维化的发病。最近对成纤维细胞进行的全基因组甲基化扫描显示了几种DNA甲基化修饰，这些修饰是从纤维化小鼠肾脏中获得的胶原蛋白分泌肌成纤维细胞所特有的¹²²其中一个修饰导致了拉萨尔1（编码Ras癌蛋白抑制因子），增加Ras活性并导致成纤维细胞自发的、生长因子无关的增殖。这些发现很重要，因为它们表明成纤维细胞的内在变化可能导致某些癌症中肌成纤维细胞不受控制的扩张。他们还为成纤维细胞的持续和可遗传激活提供了新的分子解释，成纤维细胞的持续和可遗传激活通常出现在IPF和其他高度进展的纤维化疾病中。根据这些观察结果，可以预测，通过超甲基化对已知抗纤维化基因的靶向抑制可能有助于纤维化的发展，正如最近在IPF中所记录的那样¹²³发现DNA甲基转移酶抑制剂可逆转表观遗传修饰并保护小鼠免受肺纤维化¹²⁴因此，由于表观遗传修饰似乎是可逆的，它们可能成为抗纤维化治疗的重要靶点。

内质网应激与未折叠蛋白反应

导致细胞死亡的内在机制也被假设为调节纤维化的进展。内质网（ER）应激导致上皮细胞、内皮细胞和肝细胞等关键结构细胞凋亡，被认为是纤维化的重要驱动因素。例如，内质网中未折叠或错误折叠蛋白质的过度积累激活了细胞应激途径。压力反应反过来会激活一种复杂的反反应，这通常对细胞具有保护作用。然而，如果反反应延迟、不足或与大量线粒体功能障碍相关，则可能导致细胞凋亡和创伤愈合反应的持续激活。内质网应激导致的肝细胞凋亡被认为在NASH肝纤维化的发病机制中起主要作用¹²⁵ER应激导致肺泡上皮细胞凋亡也被认为在散发性IPF中起关键作用^126,127因此，更好地理解诱导内质网应激或导致其缓解的机制可以揭示预防或治疗进展性纤维化疾病的新策略。

间充质细胞端粒缩短促进损伤导致纤维化

端粒缩短被认为是成人型和家族型肺纤维化发生的重要因素^128,129事实上，在很大比例的散发性、家族性和特发性肺纤维化病例中发现端粒缩短的循环外周血白细胞。这种缩短被归因于编码端粒酶逆转录酶（TERT）的基因突变，TERT是维持成人干细胞端粒长度的关键酶^130–132肺泡2型细胞和肺内间充质干细胞表达端粒酶，这种酶的突变已被证明有助于他们过早死亡，导致受伤后肺再生减少。端粒酶缺失小鼠也表现出端粒缩短导致肺泡完整性受损和肌成纤维细胞分化减少^133,134Profibrotic介质，如TGF-β1和活性氧中间体，也参与端粒缩短^135,136表明纤维前体介体生成的恶性循环、端粒酶活性受损以及干细胞和/或AT2细胞衰老加剧是纤维化的发病机制之一。然而，对TERT缺乏小鼠的研究提出了问题，即TERT是否仅在纤维化中起保护作用，因为端粒酶活性被发现是博莱霉素诱导小鼠肺纤维化发展所必需的¹³⁷.

肌成纤维细胞与TGF-β途径

由于活化的肌成纤维细胞是所有纤维化疾病中的关键致病细胞，许多实验性抗纤维化策略正试图以成纤维细胞的活化、增殖和/或募集为目标（方框1和表1). 吡非尼酮以Esbriet和Pirespa的名义销售，是欧洲和日本第一个批准用于治疗IPF的靶向抗纤维化药物¹⁵²虽然其确切的作用机制尚不清楚，但吡非尼酮被认为可以减弱成纤维细胞的增殖以及激活的肌成纤维细胞产生纤维炎相关介质和ECM成分。吡非尼酮在肝纤维化、肾纤维化、肥厚性心肌病和辐射诱导纤维化的临床前模型中也显示出疗效，表明其可能具有广泛的抗纤维化活性。TGF-β1治疗性抗体(^参考153)，一种参与肌成纤维细胞活化的关键细胞因子；CTGF，一种基质相关的肝素结合蛋白，反映TGF-β对成纤维细胞的纤维化前活性；和整合素α_v（v）β₆其负责激活组成性表达的潜在TGF-β¹⁵⁴，也正在研究其抗纤维化活性。人源化α单克隆抗体_v（v）β₆由Stromedix和Biogen Idec开发的药物正在被研究用于治疗肾移植受者的间质纤维化和肾小管萎缩，以及治疗IPF¹⁵⁵Genzyme（赛诺菲安万特公司所有）也在探索一种人源化泛TGF-β抑制剂（fresolimumab），用于治疗早期弥漫性系统性硬化症、局灶节段性肾小球硬化症、IPF和骨髓纤维化患者^156,157以及针对CTGF的抗体和反义药物正在IPF和瘢痕修复手术中进行研究¹⁵⁸溶血磷脂酸-1受体拮抗剂是一种诱导CTGF和TGF-β1表达的生长因子，被认为可以治疗肾纤维化、IPF和系统性硬化^159,160骨形态发生蛋白-7也被确定为慢性肾损伤的潜在治疗剂，因为它可以对抗TGF-β1诱导的EMT¹⁶¹一种促进肌成纤维细胞收缩和迁移的内皮素受体拮抗剂正在心血管疾病和IPF中被探索¹⁶²Gilead Sciences正在研究一种针对赖氨酰氧化酶（一种催化胶原交联的酶）的人源化单克隆抗体，用于治疗心脏纤维化、IPF和肝纤维化¹⁶³其他基质组装蛋白，如脯氨酰羟化酶，正在进行抗纤维化活性的临床前研究¹⁶⁴硼替佐米是美国食品和药物管理局批准的蛋白酶体抑制剂，可抑制TGF-β1信号传导在体外并且已经证明可以保护小鼠免受博莱霉素诱导的皮肤和肺纤维化¹⁶⁵.还诱导肝星状细胞凋亡¹⁶⁶因此，硼替佐米可能对TGF-β1、ER应激和激活的肌成纤维细胞被确定为关键致病介质的疾病有效。目前正在研究丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂是否会减少IPF患者循环纤维细胞的数量¹⁶⁷由于产生ECM的肌成纤维细胞是所有纤维化疾病中最后常见的致病细胞，任何成功消除其活性的治疗都可能具有广泛的抗纤维化活性。

促炎途径

针对关键炎症途径也可能证明对治疗纤维化有益。由于在许多实验研究中，TNF-α已成为纤维化的关键驱动因素，因此已开始进行临床试验，以检查TNF-β途径的抑制剂是否可用于治疗IPF和其他瘢痕病²⁹尽管抑制PDGF受体和血管内皮生长因子受体信号传导的小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（格列卫）对IPF患者的生存率或肺功能没有影响¹⁶⁸，正在进行的试验正在研究其作为肾源性系统性纤维化治疗的潜力¹⁶⁹Boehringer Ingelheim还正在进行另一种研究性酪氨酸激酶抑制剂BIBF 1120的临床研究，该抑制剂有望减缓IPF患者肺功能的下降¹⁷⁰Jaks抑制剂是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过Jak-Stat途径转导细胞因子介导的信号，也正在研究其在肝纤维化和骨髓纤维化中的治疗活性¹⁷¹最后，鉴于最近的研究已将IL-17A与TGF-β1直接联系起来(^参考61)，破坏IL-17信号传导的治疗性抗体也可能证明对治疗纤维化有益。在持续炎症是纤维化发展的主要驱动力的情况下，可能需要针对上游促炎途径。然而，需要指出的是，尽管IFN-γ是一种众所周知的抗纤维化细胞因子，但IFN-γ1b在治疗IPF或慢性HCV诱导的肝纤维化方面几乎没有疗效^172,173许多抗炎药，包括皮质类固醇、免疫调节剂和细胞毒药物，也已经过测试，发现对IPF或其他纤维化疾病的治疗效果甚微或毫无益处，因此尚不确定新一类“抗炎”药物是否最终对纤维化有益。

纤维化前2型免疫反应

T型钢_H（H）2-相关细胞因子IL-13已成为感染和过敏原驱动的纤维化的关键驱动因素^74,82,84在IPF患者的肺部和血液中也检测到高水平的IL-13及其受体^76,174根据这些结果，诺华已启动临床研究，以确定人源化IL-13特异性单克隆抗体是否可用于治疗IPF。赛诺菲还利用一种针对IL-4和IL-13的抗体，探索了2型细胞因子在IPF中的作用。最近的一项研究支持IL-13阻滞剂的潜在效用，该研究表明，由基因泰克开发的人源化IL-13单克隆抗体lebrikizumab对哮喘控制不佳的成人子集有效¹⁷⁵利比单抗治疗后肺功能改善最明显的患者预处理时血清骨膜炎素（一种IL-13诱导蛋白）水平较高¹⁷⁶因此，确定这种循环生物标记物是否可用于识别IL-13依赖性纤维化患者，这些患者也可能从抗IL-13治疗中受益，这将是一件有趣的事情。由于越来越多的慢性纤维化疾病以IL-13过度产生和/或IL-13诱导基因表达增加为特征，许多纤维化患者可能受益于IL-13的中和作用。

我们衷心感谢实验室过去和现在的成员的指导、评论和支持。韦恩实验室得到了美国国立卫生研究院、国家过敏和传染病研究所的内部研究计划的支持，并受益于与辉瑞、MedImmune、安进、Regeneron、Centocor和Genentech的合作研发协议。