睡眠剥夺对心血管、炎症和代谢的影响

摘要

长期以来，自我报告的睡眠时间短和睡眠投诉与流行病学中心血管疾病发病率的增加有关(1,2,三)和病例对照研究(4). 在一项对5500多名男性和女性的研究中，每晚睡眠时间<6小时的人患高血压的可能性比每晚7-8小时的人高66%(5)在另一项研究中，这种关系是针对女性而非男性的(6). 睡眠时间短与女性未来罹患冠心病的风险增加有关(7)男性和女性糖耐量受损(8)以及女性糖尿病的发展(9). 在30-54岁的个体中，自我报告的短睡眠时间也与代谢综合征标记物相关(10). 长时间睡眠（>9小时/夜）也与发病率和死亡率的增加有关，但这种关系可能因疾病或未确诊的睡眠或情绪障碍而变得模糊，并且不是当前综述的重点。

睡眠剥夺对血压的影响

几项研究发现，实验性睡眠剥夺会导致血压升高(11,12,13,14)据报道，即使是半夜睡眠不足，高血压或高血压前期患者的血压也会升高(15).

血压通过几种机制进行生理调节。肾液过滤和再吸收调节血容量，并受激素控制，最重要的是肾素-血管紧张素系统。心脏收缩力（心脏向体循环中喷射血液的力）、心输出量（每分钟泵送的血容量，单位为升）和外周血管阻力是测量血压的其他主要决定因素。这些神经受自主神经控制，并通过称为压力反射的反馈回路与血压相连。压力感受性反射涉及一系列受体，位于心脏本身以及颈动脉和主动脉弓中，它们感知血压并将信息传递给延髓中的孤束核。如果需要调整血压，交感或副交感神经输出量会影响心脏收缩力、心率和外周血管阻力(16,17).

自主神经系统输出（例如，通过显微神经造影术直接测量交感神经系统活动）可以根据可变血压绘制，由此产生的曲线斜率被称为压力反射敏感性。结果曲线与横坐标的截距(x个-轴）被用作压力反射设定点的估计值。因此，在类似血压下改变自主神经活动表明压力反射设定值的中央重置(18). 通过计算低频心率变异性与低频血压变异性之比的平方根，可以估计自发压力反射敏感性(19). 健康睡眠期间血压下降可能代表设定值的变化(20,21)，并可能在血压调节中发挥平衡功能。睡眠也支持其他稳态系统，包括神经内分泌和炎症系统。在压力和工作支出增加期间，交感神经激活增加，副交感神经活化减少。当睡眠量和/或质量不足时，也可能发生类似的自主神经变化，这与一种压力反应相一致。

在正常的16小时清醒日之后保持清醒包括消耗能量，对抗睡眠不足的累积，即使没有伴随着大多数人可能认为的紧张状况，如延长正常工作班次或紧急操作。动机和环境会在短期内影响精力水平。我们大多数人都有过因兴奋或焦虑而无法入睡的经历，放松和允许睡眠似乎比保持清醒更努力，但至少在正常情况下，在睡眠不足的情况下抗拒睡眠需要努力，要克服不断增加的睡眠不足和强烈的睡眠昼夜节律驱动力，需要大量的动机和努力，这两者都需要社会互动的帮助。为了保持清醒，动机必须阻止乐观社交能力的下降，这种下降是睡眠不足天数的函数(22). 在一周的睡眠减少到正常每日量的50%左右时，自我报告的乐观社交能力与正常睡眠条件相比下降了约10%。可以合理地预期，自主系统在延长守夜的抵抗阶段被激活。

交感神经激活

根据对照时间生物学研究，Burgess及其同事(23)发现睡眠对心脏交感神经系统的调节更为重要，而副交感系统似乎更受昼夜节律控制。在该研究中，姿势和光线受到严格控制，交感神经系统活动通过阻抗心动图指数（估计等容收缩时间）估计的射血前时间进行评估副交感神经活动通过呼吸窦性心律失常（基于心跳间期的频谱分析）进行评估。这些研究人员报告说，睡眠对射血前的昼夜节律很重要，但对呼吸窦心律失常不重要。

在睡眠剥夺期间，由于压力反射敏感性的改变、压力反射重置到更高水平或这些因素的组合，导致心脏或外周交感神经流出增加，血压可能会增加。关于睡眠减少或剥夺的几项调查中发现的血压升高是否是由于中枢交感神经机制的问题已经得到解决，但剥夺的条件对结果有很大影响。此外，维持心血管系统的机制可能会根据实验条件作出不同的反应。

加藤等人(13)对8名健康中年参与者在正常睡眠和一晚卧床剥夺睡眠后，检查血压、心率、前臂血管阻力和肌肉交感神经活动。他们测量了与对照组相比，睡眠剥夺后对4种压力源的反应。这些研究人员发现，虽然前臂血管阻力和血浆儿茶酚胺不受睡眠持续时间的影响，但平均动脉血压确实升高，但肌肉交感神经活动降低。测试的压力反应没有因剥夺而改变。小川等人(12)随后证实，在一组6名年轻男性参与者中，经过一夜的卧床睡眠剥夺后，血压升高，肌肉交感神经活动降低。此外，这些研究人员发现，由于一个晚上的睡眠剥夺，动脉压力反射向上重置了12毫米汞柱，血压升高。

霍姆斯等人(24)发表了一项研究，研究对象在被允许入睡之前，醒着躺在床上30小时或6小时。心率、通过心阻抗图评估的心脏射血前期作为交感神经张力的估计，呼吸窦性心律失常作为副交感神经紧张的估计，对12名健康受试者在剥夺睡眠6小时或30小时以及剥夺睡眠后最初2小时的睡眠时间进行监测。在长时间睡眠剥夺期间，由于心脏交感神经活动减少，呼吸性窦性心律失常没有改变，但心率降低，心脏射血前期延长。这一模式一直维持到研究的恢复睡眠阶段。总之，这些研究表明，血压升高是由于压力反射设定值的改变，交感神经流出受到抑制，作为一种保护性反应。然而，当睡眠压力很大时，在卧床期间很难保持清醒，而且这些报告中还不清楚保持清醒的程度。这些研究条件无法接近睡眠不足对心血管功能的真实影响。

两项针对睡眠剥夺的研究表明，在守夜期间，参与者避免采用卧姿，交感神经流出量确实增加了。在一项涉及6晚部分睡眠剥夺的研究中，Spiegel及其同事(25)研究发现，从早上到中午，睡眠不足会提高交感神经平衡。Zhong等人(26)研究了18名年龄在19-36岁之间的健康受试者在受控环境温度和液体摄入条件下持续睡眠剥夺后，根据心率变异性和血压变异性数据计算的心率、血压和心率变异性以及压力反射敏感性。在基线检查时的晚上9点以及12小时、24小时和36小时后进行仰卧休息、坐姿休息和坐姿认知测试期间的基线检查。24小时后，在一天的同一时间，大约39小时清醒后，测量基线坐姿生理测试时，心率、低频心率变异性和血压变异性均增加，压力反射敏感性降低。BP未更改。由于当时没有基线测量，因此在夜间额外12小时清醒后的上午9点进行的后续测试不容易解释。尽管如此，在整个剥夺过程中和所研究的所有测试条件下，低频血压变异性都会升高。

研究使用了不同的方法和实验条件，也显示了不同的结果。正如钟和同事在上面讨论的研究中所表明的那样，交感神经系统和BP受到研究活动和环境条件的显著调节。身体姿势、环境温度、情绪压力、认知和身体负荷、液体水平以及食物和盐的摄入会影响调节因素，如控制血压的激素和儿茶酚胺，并对研究结果产生影响。研究表明，在整个剥夺期内，交感神经活动减少涉及卧位，因此剥夺时间必然相对较短。在非卧床条件下进行的睡眠剥夺期间心血管变化的研究支持这样的假设，即睡眠剥夺涉及交感神经-心脏和血压调节增加以及压力反射敏感性降低。

与睡眠不足相关的内分泌/代谢变化

睡眠不足会改变合成激素。生长激素（GH）在睡眠期的前半段达到每日最大值，在健康的中年男性中，约70%的GH分泌量发生在这段时间内。在睡眠剥夺期间，与睡眠相关的GH脉冲显著减弱或消失。除了下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的迹象外，睡眠剥夺还改变外周循环中代谢激素的输出。正如本期其他部分所述，睡眠不足时葡萄糖代谢减慢（两者合计(27)和部分睡眠剥夺(28)). 因此，睡眠不足可能是胰岛素抵抗、脂肪细胞增多和炎症介质升高的临床发展的潜在重要机制。

瘦素是一种脂肪细胞激素，向大脑发出饱腹感信号，其昼夜节律振幅降低(28)和峰值量(29)急性完全睡眠剥夺和持续部分睡眠剥夺期间外周循环的测定结果。Ghrelin是一种向大脑发出饥饿信号的激素，在部分睡眠剥夺期间，主观食欲增加(29). 睡眠不足导致新陈代谢减慢，食欲增加，理论上可能导致体重增加，并可能导致肥胖发病率增加和代谢综合征的发展。

睡眠在体温调节中起作用，睡眠不足不仅代表睡眠不足，还代表体温和血压正常夜间下降的减少。随着温度的下降，睡眠剥夺期间TSH水平升高(30,31,32,33,34). 其中一些研究还发现游离甲状腺激素T3和T4增加(30,31,32). 短期实验性睡眠剥夺研究中出现的睡眠不足现象没有临床后遗症，随着睡眠恢复，症状会很快消失。然而，甲状腺是代谢率的主要调节器，调节氧气消耗、心脏收缩力和心输出量，并影响碳水化合物代谢的各个方面。此外，它提高了胃肠道吸收葡萄糖的速度，从而增加了胰岛素抵抗。睡眠剥夺期间所描述的微小TSH变化，即使是慢性的，也可能导致疾病的发展。

关于睡眠剥夺期间压力标记物增加的研究结果喜忧参半。在下午晚些时候和晚上早些时候的完全急性睡眠剥夺期间，皮质醇水平升高，此时皮质醇通常处于最低点(35,36,37)部分睡眠剥夺也会导致下午皮质醇水平升高(25). 在睡眠剥夺研究中，儿茶酚胺的结果相互矛盾。在一项非卧床延长工作日研究中，Tochikubo等人(11)发现睡眠剥夺期间，夜间尿去甲肾上腺素增加35%，24小时内增加15%。其他研究人员报告尿去甲肾上腺素增加(15)增加循环肾上腺素和去甲肾上腺素(38)被剥夺了半夜的睡眠。然而，其他人发现，由于睡眠不足，儿茶酚胺没有显著增加(39,30,40)，但与血压研究一样，姿势和其他研究条件可能很重要。

睡眠丧失、炎症和心血管疾病

是什么导致了无症状个体的炎症，随后又发展成心血管疾病？许多因素可导致炎症介质和标记物升高，包括感染和损伤。脂肪，特别是内脏脂肪，直接促进IL-6和其他炎症介质的产生，进而刺激CRP的产生。缺氧是睡眠呼吸暂停综合征的特征，与炎症介质升高密切相关。在没有睡眠障碍或心血管疾病的个体中，睡眠量不足或睡眠质量不足会导致炎症状态升高吗？在对健康参与者进行睡眠剥夺实验期间，白细胞和其他炎症标记物显示与未来心血管疾病发展相关的范围有所增加。综上所述，这些发现提出了一个问题，也许多年来睡眠时间不足会导致持续炎症的发展和心血管疾病风险的增加吗？

炎症和心血管疾病之间的关系早已被认识。20世纪20年代，人们注意到充血性心力衰竭患者的白细胞数量也很高(41)几年后，一项病例对照研究证实了这种关系(42). 最近，一些前瞻性研究发现，在无症状个体中，患心血管疾病的风险与白细胞计数之间存在关联。虽然不同研究的风险评估差异很大，但一项荟萃分析表明，与白细胞升高相关的总体平均风险约为1.5(43). 此外，在考虑到吸烟和肥胖等其他重要因素后，该风险被认为与白细胞独立相关。

IL-6由单核细胞/巨噬细胞白细胞系和血管和淋巴床内活化的内皮细胞产生。此外，脂肪细胞也能产生IL-6。IL-6是肝脏CRP生成的有力刺激物，最近的数据表明，它也在动脉平滑肌细胞中生成(44)和血管内皮细胞(45). 而IL-6可预测心血管疾病的发展(46)，CRP的优点是它更稳定，半衰期更长(47); 没有昼夜节律(48). CRP是无症状个体首次心血管事件的独立预测因子，并且与该事件的逆境有关(49).

睡眠时间缩短或睡眠不足会增加炎症介质

在急性睡眠剥夺期间，外周循环中的单核细胞和中性粒细胞（吞噬细胞）升高(50,51,52,53). IL-6也由脂肪细胞和内皮细胞产生。有趣的是，在急性完全睡眠剥夺期间，IL-6和CRP都被发现增加(54,13)而且在睡眠期间，10天内每天的摄入量限制在正常摄入量的一半(13,55)在一项研究中，即使8个晚上的睡眠减少了正常量的25%(56).

IL-6的增加很小，也有负面结果报道。Frey等人(57)在身体姿势、光照水平和营养摄入不变的情况下，观察一个晚上的急性睡眠损失，没有发现增加，事实上报告了减少IL-6和CRP。由于IL-6由包括内皮细胞在内的许多外围细胞产生，因此影响这些细胞激活的因素，例如血管收缩和血压，可能是睡眠不足反应的重要决定因素。

一些研究报告了外周循环中IL-6的昼夜节律，在夜间达到峰值(58,59)Redwine和他的同事发现，夜间增加的时间可能会随着卧床时间的推迟而推迟5小时(60). IL-6与嗜睡或睡眠压力的关系已通过非常不同的研究方法得到证实。例如，在人类对IL-6和内毒素的挑战研究中，IL-6水平与各种嗜睡指数相关(61,62). 在肥胖患者中，白天过度嗜睡与伴有或不伴有一致性睡眠呼吸暂停的嗜睡有关(63)，研究证实了睡眠呼吸暂停症中炎症和凝血介质的升高（见本期其他章节）

人类睡眠不足也会影响TNF系统。在一项对健康男性和女性进行的轻度睡眠不足（每晚两小时，共七晚）的研究中，男性因睡眠限制而出现TNF-α升高，而女性则没有这种变化(56). 在另一项涉及睡眠限制为每天小睡两次2小时、持续4天的男性的研究中，Shearer等人(54)未发现TNF-α或其受体增加。在最近的另一项涉及睡眠减少10晚的男性和女性的研究中，TNF-α或其可溶性p55受体没有显著变化(55). 到目前为止，对失眠易感性的个体差异还不完全了解，这可能是这些差异的基础，或者可能是方法上细微但重要的差异。虽然TNF家族有时对部分睡眠剥夺有反应，但有证据表明，I型（但不是2型）可溶性TNF受体受急性完全睡眠剥夺的影响(54). 尽管如此，欧文和他的同事们在一个晚上的睡眠减少了50%之后(64)显示IL-6和TNF-a信使RNA的单核细胞生成增加。

心血管疾病中炎症介质升高的原因之一是血压升高增加了内皮切应力，导致内皮细胞产生炎症介质(65). 睡眠期间，内皮细胞标记物下降到一天中的最低点(66)与夜间血压下降相一致。急性完全睡眠剥夺和长期部分睡眠剥夺（10天正常睡眠时间的～50%）(67))在接受受控生理学研究的人类受试者中，导致血压过高。此外，据报道，在睡眠剥夺的情况下，E-selectin和ICAM-1增加(57,68). 这些发现可能被解释为支持一种假说，即激活的血管系统与血压升高有关，导致炎症级联反应的激活。此外，自主系统激活可能通过多种途径导致炎症加剧。儿茶酚胺升高与炎症介质增加有关(69)在体内模型中，去甲肾上腺素可以刺激炎症介质的产生，包括IL-6和TNF-α(70,71).

短期生理学研究表明，睡眠不足和/或不足与葡萄糖代谢减慢和炎症介质增加有关，表明睡眠是代谢综合征和心血管疾病发生因素的重要稳态调节器。虽然睡眠时间短与心血管疾病和2型糖尿病发病风险增加有关，但很少有流行病学研究检查习惯性睡眠时间短和炎症状态之间的关系。在一项针对儿童的研究中，即使在统计上消除了年龄、性别和BMI的差异后，仍发现高敏感性CRP水平与睡眠时间之间存在显著关系(72). 威斯康星州睡眠队列成人的横断面研究在实验室睡眠研究中未能发现CRP浓度与习惯性睡眠时间或CRP与总睡眠时间之间的关系(73). 鉴于性别是睡眠时间和高血压之间关系的重要自变量(6)这可能是由于睡眠不足或睡眠时间短引起的炎症反应存在性别差异。基于足够大的样本进行的其他研究将对该领域做出重要贡献，这些样本能够检验个体差异，研究睡眠时间/质量与炎症状态之间的关系及其与心血管疾病未来发展的关系。

在对急性睡眠剥夺和部分睡眠剥夺的短期研究中，炎症介质有所增加，但大多数研究都是在男性身上进行的(50,51,53,54,14). 在包括女性在内的为数不多的研究睡眠不足炎症反应的研究中(14,55,56,57)，性别差异尚未报道，但尚未有研究对这些差异进行测试。一个显著的例外是Vgontzas等人的研究(56). 这些作者对12名男性和13名女性进行了研究，发现在一周的睡眠限制（约25%的习惯性持续时间）后，男性的TNF-α显著增加，而女性没有。另一方面，IL-6在男性和女性中均增加。最近的一项研究表明，女性一夜短睡（4小时）与NF-κB的激活有关，而男性则不然(74). 另一项最近的研究调查了健康男性和女性自我报告的睡眠障碍症状与炎症介质和凝血因子之间的关系，发现睡眠障碍与女性的身高有关，但与男性无关。(75). 初步研究结果表明，虽然男性和女性在急性睡眠剥夺的研究中都表现出炎症反应，但在短期和长期内，短期睡眠诱发炎症的易感性可能存在个体差异。一旦形成，在对炎症增加的耐受性和对疾病发展的抵抗力方面可能会有进一步的个体差异。

总结和未来方向

在控制性睡眠剥夺研究中，自主功能、炎症和凝血介质以及激素水平都发生了改变。这种增加的机制尚不清楚，肯定与在睡眠不足不断累积的情况下以及生物钟准备睡眠时保持清醒的紧张有关。目前尚不清楚这些变化是否是短期的，这些系统是否能够随着时间的推移而适应。

如本文所述，现有的实验数据表明，在短期睡眠不足的情况下，血压、炎症、自主神经张力和激素都会发生改变，这被认为是导致心血管疾病发展的原因，最重要的是动脉粥样硬化。在完全和部分睡眠剥夺的实验模型中观察到的变化是轻微的，通常是亚临床的，并且随着睡眠的恢复而迅速解决。然而，变化的幅度与预测未来心血管疾病风险的剖面图中所见的变化幅度相似，因此值得研究。有理由假设，慢性睡眠不足可能有助于炎症介质和凝血因子的基础升高，从而引发健康个体的疾病发展。这是老龄化时期公共卫生和健康风险管理的一个重要问题，值得进一步关注。

需要进一步研究在受控环境下短期急性和更长时间的部分睡眠剥夺与性别和年龄差异对睡眠丧失挑战的生理反应之间的关系。此外，还需要研究日常生活中长期睡眠不足个体的自主神经、炎症、凝血、代谢和激素变化之间的关系，以及通过延长睡眠来研究这些变化的可逆性的干预措施。在生理水平以及现场和流行病学研究中，需要采用多学科方法研究睡眠不足易感性与个体差异之间的关系，以便在系统水平上更好地了解睡眠不足的后果，因此，可以测试预防策略的个性化方法，以降低未来心血管和代谢综合征相关疾病的风险。

脚注

参与者信息

珍妮特·穆林顿，哈佛医学院贝思以色列女执事医疗中心神经病学系，电话（617）667-0434，传真（617，667-5210）。

莫妮卡·哈克，哈佛医学院贝思以色列女执事医疗中心神经病学系。

玛丽亚·托斯，哈佛医学院贝思以色列女执事医疗中心神经病学系。

豪尔赫·塞拉多尔，哈佛医学院贝思以色列女执事医疗中心神经病学系。

Hans Meier-Ewert，波士顿大学医学院波士顿医学中心心脏科。

工具书类