细胞因子唱布鲁斯：炎症与抑郁症的发病机制

摘要

抑郁症患者的生命损失了太多，以至于最初关于情绪障碍和免疫力的发现可能很自然地会关注另一种损失——在这种情况下，后天免疫反应的体液和细胞臂功能减弱[1]. 然而，过去15年积累的数据导致了一个巨大的范式转变，早期对免疫抑制的关注被纳入并被越来越多的认识所取代，即抑郁症可能是免疫激活状态的最佳表征，尤其是先天性免疫炎症反应的过度活跃。我们对抑郁症和免疫力的观点发生的这一深刻变化并不是孤立的，而是一场更大的科学运动的一部分，这场运动是建立在人们越来越认识到炎症过程对包括心血管疾病、糖尿病和癌症在内的几种现代疾病的发病机制至关重要的基础上的[2–4]. 事实上，最近将抑郁症与炎症联系起来的许多工作都是由于寻找潜在的共同病因机制而推动的，这些共同病因机制可能解释了这些疾病与抑郁症之间惊人的共同发病率[5].

抑郁症炎症加重的证据

反复观察到，在其他方面健康的重度抑郁症患者激活了炎症途径，表现为促炎细胞因子增加、急性期蛋白增加以及趋化因子和粘附分子表达增加[6–22]. 白细胞介素（IL）-6和/或C反应蛋白的血清和/或血浆浓度增加是最常见的观察结果[6–15,17,19,20]尽管也有人描述了外周血液循环和中枢神经系统（CNS，尤其是脑脊液）中IL-1-β和肿瘤坏死因子（TNF-α）的升高[10,12,15–17,21,23–26]. 除C-反应蛋白外，发现其他急性期蛋白升高，包括α-1-酸性糖蛋白、α-1-抗胸腺蛋白酶和结合珠蛋白[11,15,22]. 还描述了趋化因子和粘附分子水平的增加，包括人类巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、可溶性细胞内粘附分子-1（sICAM-1）和E-选择素[18]. 虽然大多数研究都比较了抑郁与非抑郁受试者的炎症标记物，但有几项研究报告了各种炎症介质的血浆浓度与抑郁症状严重程度之间的正相关[6,7,26]. 最后，一项新的文献表明，IL-1β和TNF-α基因的功能性等位基因变异体增加了抑郁症的风险，并与抗抑郁治疗反应性降低有关[27,28].

抑郁症和炎症之间的联系在成年人的一生中都很明显[8,10,11,18]即使在不符合严重抑郁症标准的轻度抑郁症状的情况下也很明显[29]. 事实上，即使是单一的抑郁症相关症状，如疲劳、失眠、愤怒和/或敌意，也与其他健康个体的炎症激活相关[29–32]. 炎症通常在单个时间点进行测量；然而，最近的一项研究发现，在抑郁症患者的整个生理周期中，IL-6的异常产生是显而易见的[6]. 除了医学健康受试者的研究结果外，抑郁症和抑郁症状（包括疲劳和认知功能障碍）也与包括心血管疾病在内的几种医学疾病的炎症标记物有关[33,34]，癌症[9,35,36]和病毒后感染[25,30].

问题和争议：关联是否意味着因果关系？

虽然一些研究支持炎症过程有助于抑郁症发病的观点，但其他研究未能发现两者之间的联系[37,38]在某些情况下，当分析中包含潜在的中介或调节因素（如体重指数、性别或个性）时，关联性被减弱或消除[8,13,14,39]. 一些积极的研究没有发现炎症和抑郁严重程度之间的相关性[12,25]或发现不同促炎介质之间存在不同且偶尔相反的相关性[7,12,16,26,34]. 这些不一致之处表明，对免疫系统在抑郁症中的作用发表强烈的声明可能为时过早，并表明炎症会导致部分（但不是全部）抑郁症。与此相一致的是，在任何给定的抑郁受试者样本中通常观察到广泛的炎症活动，炎症与抑郁受试群体之间的关联通常由细胞因子产生和/或释放较高范围的个体子集来解释[11]. 此外，个人症状，尤其是睡眠障碍[40]据报道，抑郁症和炎症之间的关系不成比例。这些争议点表明了未来研究的方向，包括澄清与免疫激活最密切相关的因素。

病理生理机制：精神病理学的免疫学途径

丰富的神经精神病学文献证明了导致抑郁症综合征的基本机制。在神经生物学水平上，众所周知，神经递质功能的改变包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺会诱发抑郁症，并且是目前可用的心理药理学（抗抑郁药）治疗的主要靶点[41]. 神经肽功能异常也被认为是原因之一。事实上，神经肽激素促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的高分泌已经在抑郁症患者中得到了可靠的证明[42]. CRH是应激荷尔蒙反应（下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统的激活）的主要调节器。CRH的高分泌被认为是众所周知的心理社会压力和抑郁之间联系的关键生物底物[42]. 此外，抑郁症中HPA轴和交感神经系统的特征性多动被认为是CRH多动的继发性，部分原因是糖皮质激素对CRH的负调控受损[43]. 糖皮质激素改变CRH调节被认为是糖皮质激素受体功能改变的结果[44]. 抑郁症患者局部脑活动的改变也有记录，包括前额叶皮层的异常代谢活动和基底神经节（尾状核）多巴胺代谢的改变[45,46]. 人们对神经可塑性在抑郁症中的作用也越来越感兴趣，特别强调影响神经元生长和存活的因素[47].

在免疫学和行为学的交界处

考虑到与抑郁症病理生理学相关的主要因素，外周释放的炎性细胞因子可以进入大脑并影响所有相关的病理生理学领域，这一点很有趣(图1). 由于细胞因子的体积很大，因此它们无法轻易穿透血脑屏障，因此人们关注细胞因子进入大脑的途径，包括（i）通过血脑屏障中的泄漏区域进入，如室周器官；（ii）与脑内皮细胞上表达的细胞因子特异性转运分子结合，以及（iii）迷走神经传入纤维的激活，迷走神经传出细胞因子信号到特定的脑核，例如孤束核，然后作为其他脑核的中继站，包括下丘脑的室旁核[48] (图1c).

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图1

压力-免疫相互作用和抑郁。(一)免疫激发期间NF-κB通过Toll样受体（TLR）激活导致炎症反应，包括(b条)促炎细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的释放。(c（c）)反过来，这些细胞因子通过血脑屏障、活性运输分子和传入神经纤维（如感觉迷走神经）中的泄漏区域进入大脑，这些神经纤维通过孤束核（NTS）传递信息[48]. (d日)细胞因子信号一旦进入大脑，就会参与已知的与抑郁症发展有关的途径（橙色表示），包括：（i）相关神经递质的代谢改变，如血清素（5HT）和多巴胺（DA）[50,51]; （ii）室旁核（PVN）中CRH的激活以及随后ACTH和糖皮质激素（皮质醇）的产生和/或释放[52,53]和（iii）通过相关生长因子[例如脑源性神经营养因子（BDNF）]的改变破坏突触可塑性[59,60]. (e（电子）)暴露于环境应激源可通过增加促炎性交感神经系统反应的流出，促进炎症信号（NF-κB）的激活[释放去甲肾上腺素（NE），去甲肾上腺素与α（αAR）和β（βAR）肾上腺素受体结合]（橙色）。(（f）)应激还诱导抑制性运动迷走神经输入的撤回[乙酰胆碱（ACh）的释放，其与烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）的α7亚单位结合]（蓝色）[73,77]. (克)丝裂原活化蛋白激酶途径的激活，包括p38和Jun氨基末端激酶（JNK），抑制糖皮质激素受体（GR）的功能，从而释放NF-κB，使其免受应激反应中HPA轴释放的糖皮质激素的负调控（蓝色）[55,56].

一旦进入大脑，就有一个由细胞（神经元和胶质细胞元件）组成的中枢神经系统细胞因子网络，不仅产生细胞因子和表达细胞因子受体，还放大细胞因子信号，进而对神经递质和CRH功能以及行为产生深远影响[43,49]. 例如，在实验动物身上进行的研究提供了令人信服的证据，表明炎症细胞因子诱导了一种疾病行为综合征，该综合征与抑郁症有许多重叠的特征，包括快感减退（无法体验快感）、厌食、睡眠受损和运动活动减少[49]. 与抑郁症的病理生理学相一致，这些细胞因子诱导的行为改变与对情绪调节至关重要的脑区（包括边缘系统（杏仁核、海马和伏隔核）中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺代谢的改变有关，以及精神运动功能和奖赏的调节，包括基底神经节[50,51].

除了对神经递质代谢的影响外，炎性细胞因子对下丘脑和杏仁核的HPA轴激素以及CRH（信使核糖核酸和蛋白质）也有深刻的刺激作用，杏仁核是大脑中一个在恐惧和焦虑中起重要作用的区域[52–54]. 这些影响在很大程度上是由HPA轴组织内丰富的细胞因子及其受体网络介导的，这些网络有助于细胞因子信号的整合[53]. 下游细胞因子信号转导途径，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和核因子κB（NF-κB），也破坏糖皮质激素受体信号传导[55,56]因此可能有助于改变糖皮质激素介导的CRH反馈调节和进一步的促炎细胞因子释放。此外，p38 MAPK的激活可能通过对血清素转运体的影响而导致神经递质功能的改变[57].

外周细胞因子（IL-1）暴露后大脑中NF-κB的诱导被证明可以调节IL-1的许多行为效应，包括社交退缩和食物摄入减少[58]. 脑内NF-κB的诱导也可能有助于神经元生长和存活的改变，特别是通过一氧化氮的诱导（例如通过诱导型一氧化氮合酶，iNOS）和最终的氧化应激，氧化应激已被证明改变了一些对突触可塑性起关键作用的基因的启动子功能[59,60]. 最后，感染性疾病和癌症患者接受外源性细胞因子治疗后，与抑郁症状发展相关的脑区功能发生改变[54].

干扰素-α：细胞因子诱导抑郁症的临床模型

为了研究先天免疫细胞因子对人类行为的影响，一些研究人员利用了深入的临床观察结果，即高比例的患者服用了细胞因子干扰素（IFN）-α用于治疗传染病或癌症，会发展出与抑郁症惊人相似的行为综合征(图2). IFN-α是一种有效的促炎细胞因子诱导剂，包括IL-6，在较小程度上还包括IL-1β和TNF-α[54]. 证明干扰素-α诱导的行为综合征确实是其他场所（如精神卫生诊所）遇到的抑郁症的事实是，干扰素α诱导的抑郁症：（i）对标准抗抑郁治疗有效[61]; （ii）与5-羟色胺代谢的改变有关，部分与代谢酶吲哚胺2,3，双加氧酶活性增加有关，该酶将色氨酸降解为犬尿氨酸，然后代谢为喹啉酸[62]; 和（iii）与CRH功能的改变有关，表现为最终发展为抑郁症的患者首次注射IFN-α后促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇反应过度[63].

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图2

IFN-α：细胞因子诱导的抑郁模型。在30-50%的患者中，治疗性使用干扰素-α与抑郁相关，具体取决于剂量[61,62]. 干扰素-α诱导的抑郁症与病理生理学变化有关，这些变化与健康抑郁症患者的病理生理学改变重叠，包括神经内分泌（HPA轴）通路的激活(一)神经递质代谢的改变(b条)，抗抑郁治疗的反应性(c（c）)以及与信息处理相关的大脑电路的改变(d日). （a） 恶性黑色素瘤患者首次注射干扰素-α与促肾上腺皮质激素和皮质醇的显著诱导相关，最终发展为抑郁症的患者（蓝色）明显高于干扰素治疗期间从未抑郁的患者（红色）。a、 与0小时相比差异显著；P（P）<0.01; b、 组间差异显著，P（P）<0.01. （b） 在IFN-α治疗癌症期间，抑郁症状的严重程度[通过Montgomery–Asberg抑郁评定量表（MADRS）测量]与血浆色氨酸（TRP）浓度变化之间的关系。TRP是血清素的主要氨基酸前体，血清素是控制情绪的边缘脑回路的主要调节器。TRP的降低具有显著相关性(R（右）=−0.50,P（P）<0.05）。(c（c）)在IFN-α治疗恶性黑色素瘤（红三角）之前和期间，服用5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀（一种常用的抗抑郁药）的患者，与安慰剂治疗的对照组（黑方块）相比，在使用IFN-α期间，明显更可能保持无抑郁状态。（d） 与对照组相比，经干扰素-α治疗的患者在视觉空间注意任务期间，通过功能磁共振成像（fMRI）测量，其背部ACC的激活显著增强（黄色和橙色）。(e（电子）)在干扰素-α治疗的患者（红星）中，ACC的激活与任务相关错误的数量之间存在显著的线性关系，而在对照组（黑三角形）中则没有。相对较低的任务错误率导致ACC激活增加，这与易患焦虑和抑郁的认知方式有关，这表明IFN-α诱导的ACC功能改变可能是导致精神病理学的认知途径[65]. 经许可，从（a）复制参考文献[63]，（b）参考文献[62]，（c）参考文献[61]和（d，e）参考文献[65].

此外，使用正电子发射断层扫描，IFN-α已被证明改变基底神经节的代谢活动[64]可能表现为基底神经节电路的破坏，涉及多巴胺和顺从享乐音调（即体验快乐和奖励的能力），以及精神运动速度。功能磁共振成像显示，IFN-α还可以改变前扣带回皮层（ACC）背部的基本信息处理。与对照组相比，干扰素-α治疗的患者在错误率较低的任务中表现出更强的ACC活性，这可能意味着对负面事件或冲突的敏感性增加[65]. 在情绪和焦虑障碍高危人群中，包括高特质焦虑、神经质和强迫症患者，也发现了类似的变化。综上所述，这些数据表明，人类使用细胞因子（IFN-α）复制了抑郁症的多种核心病理，从而支持了以下观点：调节先天免疫反应的内源性细胞因子可能导致抑郁症。

应激和免疫：细胞因子-抑郁链中的关键环节

炎症是必要条件因此，可以理解的是，促炎性细胞因子可能会在医学疾病的背景下导致抑郁症，从而可能解释了患有多种医学疾病的个体抑郁症发病率高达五到十倍的原因[5]. 然而，对于那些身体健康的抑郁症患者来说，究竟是什么导致炎症加剧，目前还不太清楚。一种可能是压力对免疫反应的影响(图1和​和3三).

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图3

急性和慢性免疫和炎症过程，结合免疫遗传学的相关贡献（如细胞因子基因多态性）和过去的免疫经历（如既往感染和接种史）（橙色）与急慢性应激源相互作用，结合精神遗传学的相关贡献（如神经递质转运体基因多态性）和过去的情绪经历（如早期生活中的逆境）（黄色），促进抑郁症综合征（棕色）的发生。抑郁症的诊断基于以下五种症状：情绪低落、快感减退、疲劳、内疚和/或无价值、自杀意念、注意力和/或记忆力受损、精神运动迟缓和/或焦虑和睡眠或食欲障碍。症状必须持续至少两周，并导致严重的功能损害[91].

在每一种被检查的文化中，心理压力都是严重抑郁症发展的常见风险因素，大多数严重抑郁症的最初发作都是由可识别的压力源引起的[66]. 与压力可能在抑郁和炎症之间提供联系的观点一致，越来越多的数据表明，心理压力会激活外周和中枢神经系统中的促炎细胞因子及其信号通路。在实验动物中，各种心理应激源（例如约束、野外暴露或社会隔离）增加了参与情绪调节的大脑区域以及外围的促炎细胞因子的浓度，包括IL-1β和TNF-α[60,67]. 此外，通过脑室注射可溶性IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可以逆转社会隔离导致的啮齿动物行为改变[68]. 促炎细胞因子的激活似乎也能调节大脑中其他与应激相关的生化变化。例如，在束缚应激后，中枢神经系统内一氧化氮的生成需要TNF-α[60]IL-1-b在社会隔离后大鼠海马脑源性神经生长因子表达的抑制中起关键作用[69]. 与这些发现一致的是，啮齿动物应激诱导的神经元细胞丢失与TNF-α和NF-κB浓度增加有关[60].

在人类中，急性应激（如实验室应激源）和慢性应激（包括缺乏社会支持）都与促炎细胞因子的产生和/或释放增加以及抗炎细胞因子（如IL-10）的减少有关[70–72]. 最近的研究表明，心理社会应激也会激活健康志愿者外周血单个核细胞中的NF-κB[73].

有趣的是，应激诱导的促炎性细胞因子激活可能为了解应激和抑郁中获得性免疫反应的减少提供了一些线索。例如，如果用IL-1ra预处理大鼠，经钥匙孔帽贝血蓝蛋白免疫后，应激诱导的IgM和IgG抗体反应的降低被发现显著减弱[74]. 结合TNF-α能显著干扰T细胞信号传导的数据，这些发现表明，应激后和抑郁期间先天免疫反应的过度激活可能以细胞和体液获得性免疫反应的减少为代价[43].

应激系统激活可能通过几种机制促进细胞因子的产生(图1). 尽管抑制了某些免疫过程，但在一些研究中，交感神经系统的激活与外围的促炎激活有关，这反过来可能影响中枢神经系统的炎症过程[43]. 例如，应激诱导的外周血单个核细胞NF-κB活化似乎依赖于去甲肾上腺素，并可通过α1-肾上腺素受体阻断而消除[73]. 类似地，β-肾上腺素能受体刺激可增加心肌细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6的基因表达和蛋白生成[75]慢性b受体阻滞剂降低了充血性心力衰竭患者的血浆IL-6水平，同时改善了患者的症状[76]. 鉴于迷走神经活动通过烟碱型乙酰胆碱受体α-7亚单位的胆碱能信号抑制NFkB活化（以及巨噬细胞释放TNF-α[77]. 事实上，在患有冠心病的女性中，迷走神经张力降低（表现为心率变异性降低）与炎症标记物增加有关[78]. 压力和抑郁都与心率变异性降低有关[79]. 最后，慢性应激促进糖皮质激素抵抗的发展，糖皮质激素抗性与细胞因子生成增加有关，也可能释放交感神经系统的抑制控制，进一步促进炎症激活[43].

进化的观点

抑郁与先天免疫反应激活之间的关系可能源于行为储备的进化优势，行为储备能够在病原体暴露期间将关键能量资源转移到发热的代谢需求。此外，抑郁症的病理生理学改变可能保护炎症反应免受神经内分泌（糖皮质激素）反应的负调控[48,80] (方框1). 因此，抑郁症可能是早期内源性抗生素策略的必要行为装备，而这些策略在现代已变得不必要。

治疗影响

由于医学范式的转变是通过其临床效用来判断的（最终），令人鼓舞的是，我们对炎症在抑郁症发病机制中的作用的初步认识已经产生了重要的治疗意义。事实上，越来越多的数据表明，炎症过程有助于目前可用的抗抑郁药物的治疗效果，并可能为新的药物和非药物治疗策略提供靶点。

与他们改善细胞因子诱导的抑郁症的能力一致[61]研究表明，动物和人类使用抗抑郁药可以抑制促炎细胞因子的产生和/或释放，并刺激抗炎细胞因子（如IL-10）的产生[81]. 鉴于最近的数据显示，在强迫游泳试验（一种常用于评估抗抑郁效果的动物模型）中，地昔帕明的抗抑郁样作用取决于药物抑制中枢神经系统TNF-α生成的能力，这些作用可能有助于提高疗效[82]. 在人类中，各种抗抑郁策略（包括药物治疗、电休克治疗和心理治疗）似乎可以减轻炎症活动，同时改善抑郁症状，这表明炎症的减轻可能有助于治疗反应[16,17,19,23,24,83].

对抑郁症的炎症观点也为我们当前治疗方案的不足提供了新的见解。例如，研究发现，有抗抑郁药无反应史的患者与治疗有反应的患者相比，血浆IL-6和急性期蛋白浓度升高[20,22]. 同样，据报道，治疗前炎症活动增加的患者对抗抑郁药、锂或睡眠剥夺（一种有效的短期情绪提升剂）的反应较低[17,21,22,84]. 此外，我们小组和其他人的工作表明，在细胞因子暴露的情况下，抗抑郁药可能只针对选定的症状域（如抑郁情绪和焦虑），而对一些症状相对不影响（如疲劳或精神运动减慢）[85,86]. 有趣的是，这种症状反应模式也在医学健康抑郁症患者的抗抑郁治疗中观察到[87].

这些观察结果表明，抑制促炎性细胞因子信号转导是治疗抑郁症的一种可行策略，尤其是对于那些在治疗前炎症活动增加的患者，他们可能对常规药物反应较少。为了支持这一观点，对实验动物的研究表明，通过向大脑直接注射特定的细胞因子拮抗剂（如IL-1ra）或抗炎细胞因子（如IL-10），可以改善或逆转细胞因子诱导的疾病综合征（与抑郁症状重叠）[68,88]. 此外，即使在没有免疫挑战的情况下，细胞因子拮抗剂似乎也具有抗抑郁类作用。例如，在啮齿类动物中，脑室内注射IL-1ra可预防社会隔离心理压力导致的记忆障碍[68]和TNF-α抗体表明，通过脑室内途径给药对强迫游泳试验具有抗抑郁作用[82]. 在人类中，据报道，TNF-α拮抗剂（即依那西普、英夫利昔单抗）在治疗各种自身免疫性疾病时可减轻抑郁症状[89,90]. 有趣的是，这些患者的情绪改善往往先于潜在疾病状态的改善。

结论

大量令人信服的数据表明，炎症性先天免疫反应可能导致抑郁症的发生，部分原因是与涉及神经内分泌和自主神经系统的应激反应通路的复杂相互作用。免疫系统在抑郁症病理生理学中的作用可能源于进化的需要，并为扩大这种致残和常见疾病的治疗靶点提供了有趣和独特的治疗机会。

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