介绍
细胞，无论是单细胞生物还是多细胞生物，都需要在其一生中做出各种“决定”。每一种选择——静止、增殖、分化或迁移，都是在不断变化的环境面前做出的。后生动物细胞已经发展出优雅的机制来感知细胞外信息并将其整合到调节转录的内在信号系统中，以便能够及时准确地传递和响应生长因子、激素和基质相互作用形式的变化。研究这些机制仍然是生物学研究的主要重点，对理解人类生理学和疾病具有深远的意义。
在过去15年中，最令人兴奋的进展之一是表观遗传学（意为“以上”遗传学）领域。我们现在知道，除了主要的DNA序列信息外，关于何时何地启动转录的许多信息都存储在DNA及其相关蛋白的共价修饰中。组蛋白赖氨酸（K）和/或精氨酸（R）残基的各种修饰模式，如DNA胞嘧啶甲基化和羟甲基化，以及乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化，被认为决定了基因组对转录机制的可及性。例如，组蛋白赖氨酸残基的乙酰化和H3K4、H3K36和H3K 79的甲基化与活性转录相关，而DNA、H3K 9、H3K17和H4K20的甲基化通常表示染色质沉默。在许多情况下，这种信息是可以遗传的。表观遗传修饰的复杂性和动力学被认为是细胞外环境和核转录之间的联系。越来越明显的是，许多生长因子/激素应答信号通路，如Notch和TGFβ，通常与下游转录因子结合，可以通过表达、招募或编辑修饰染色质的酶来重塑表观基因组(穆罕默德和巴林，2010年). 一个很好的例子是Notch效应器RBP-J：根据激活的Notch的存在，RBP-J招募不同的组蛋白修饰酶来激活或抑制靶基因表达(Liefke等人，2010年).
一个研究较少但最近出现的概念是，有关细胞代谢状态的信息也被整合到表观遗传学和转录的调控中(). 现在人们认识到，细胞不断调整其代谢状态，以响应细胞外信号和/或营养物质的可用性(Vander Heiden等人，2009年). 经典的例子是，静止细胞在线粒体电子传递链中将葡萄糖完全氧化为二氧化碳；增殖细胞和肿瘤细胞消耗大量的葡萄糖，即使在氧气充足的情况下也会分泌多余的碳作为乳酸，这一过程被称为“有氧糖酵解”。新陈代谢和转录之间的联系并不意外。在酵母等单细胞生物中，细胞命运的主要决定因素是营养水平。即使在大多数细胞信号事件由生长因子、细胞因子或激素决定的后生动物中，新陈代谢仍在转录中发挥重要作用。这也有一个潜在的统一逻辑，因为大多数染色质修饰酶需要作为细胞代谢中间产物的底物或辅因子。不难想象，代谢物水平的波动会调节染色质修饰酶的活性，从而影响染色质动力学。由于许多复杂疾病，如癌症和II型糖尿病显示细胞代谢和表观基因组异常，了解这些过程之间的分子联系可能具有治疗意义。
表观遗传学的信号和代谢输入生长因子、激素和细胞因子激活经典信号通路和下游转录因子，这些转录因子将向局部染色质招募染色质修饰酶。另一方面，营养水平和细胞代谢将影响代谢物的水平，这些代谢物是染色质修饰酶所需的底物，染色质修饰酶利用这些代谢物对组蛋白和DNA进行翻译后修饰。这两种输入的变化将决定表观基因组的重塑和转录。
从这个角度来看，我们将回顾研究酵母和后生动物生物体内表观遗传学和转录的代谢输入的发现。我们讨论了代谢如何影响染色质状态的可能机制，并回顾了最近将代谢扰动与细胞分化失调联系起来的研究。
代谢产物在酵母代谢周期中驱动振荡基因表达
大多数实验室出芽酵母菌株酿酒酵母在营养丰富的培养基中培养。作为单细胞有机体，酵母在这种条件下贪婪地吸收细胞外营养物质，并利用营养物质捕获以对数速度促进细胞生长和增殖。然而，在一种或多种营养物质受到限制的条件下，酵母往往表现出振荡的代谢行为，其不同阶段的特征是耗氧量的剧烈变化(Chance等人，1964年). 这些代谢振荡可以根据酵母菌株和实验条件从几分钟到几小时不等，并且与细胞分裂周期无关(Slavov等人，2011年). 值得注意的是，当分析在这种培养体系下酵母中的全基因组基因表达时，近60%的基因以类似的循环方式表达(Klevecz等人，2004年;Tu等人，2005年).
这些数据表明代谢物水平可能有助于基因表达的时间控制。这一点得到了以下观察结果的支持：瞬时给药代谢物，尤其是糖酵解中间体，可以在振荡循环中启动相位推进(Cai等人，2011年;Tu和McKnight，2009年). 乙酰辅酶a是糖酵解代谢的产物，也是乙酰化反应的供体，其水平在振荡生长期动态振荡并达到峰值(Cai等人，2011年;Tu等人，2007年). H3K9乙酰化的全基因组分析表明，其在生长期表达的基因的富集与乙酰辅酶A水平相关，并依赖于乙酰辅酶a的生成(Cai等人，2011年). 因此，乙酰辅酶A的水平似乎可以指导细胞至少部分地通过调节组蛋白乙酰化和生长基因的转录来参与生长。这种机制在其他时候也可能运行良好。例如，据报道，酵母从静止状态中退出需要葡萄糖分解代谢，但不需要细胞周期信号(Laporte等人，2011年). 除乙酰辅酶A外，代谢物是否有助于这些调节事件尚待研究。
代谢和昼夜节律系统转录调节之间的潜在联系
与酵母不同，后生动物细胞缺乏吸收和代谢营养物质的自主能力。相反，细胞的营养吸收受生长因子、旁分泌和激素信号的混合控制。这些因素控制着分化细胞在体内的生存位置，并决定了细胞在维持自身时可以利用的身体资源份额。此外，单个细胞的新陈代谢必须被纳入有机体整体的活动中。实现这一目标的一种方法是通过昼夜节律系统，该系统的进化使生物体能够适应地球上24小时的昼夜循环。昼夜节律系统调节动物行为和生理的许多方面。它由一个中央时钟组成，位于下丘脑视交叉上核并对光作出反应；和外围时钟，它们存在于许多非光敏器官中。昼夜节律系统的分子机制包括许多转录和翻译后反馈回路。简而言之，昼夜节律系统的中心转录因子CLOCK和BMAL1调节隐花色素的表达(1元人民币和CRY2（巡航2）)和期间(性能1,性能2和性能3). CRY和PER蛋白反过来负调节CLOCK-BMAL1复合物。在新周期开始之前，CRY和PER蛋白被降解，从而降低CLOCK-BMAL1复合物的活性().
生物钟代谢反馈回路作为生物钟的主调节器，clock和BMAL1控制哭泣和每CRY和PER蛋白反过来调节CLOCK-BMAL1复合物的活性。最近发现SIRT1与CLOCK-BMAL1复合物结合，并通过去乙酰基化组蛋白来负调控其靶基因转录。SIRT1活性取决于NAD+.葡萄糖代谢增加转化核/细胞质NAD+并抑制SIRT1。另一个NAD+-依赖酶是PARP1，它催化蛋白质上ADP-核糖单元的聚合并生成烟酰胺。额外胞质NAD的生成+需要速率限制酶NAMPT。NAMPT的循环表达受CLOCK-BMAL1控制，因此有助于形成代谢反馈回路。能量响应激酶AMPK还可以通过磷酸化CRY1并促进其降解来影响分子钟机制。AMPK也磷酸化组蛋白，尽管其对昼夜节律系统的影响尚不清楚。
虽然光是中央时钟的调节器，但有令人信服的证据表明，外周时钟与新陈代谢有关。Bmal1型−/−和时钟多用途终端小鼠表现出各种糖脂稳态异常(Oishi等人，2006年;Rudic等人，2004年;Turek等人，2005年). 另一方面，研究表明，暂时限制进食对几种生物体来说是一种强大的刺激(Damiola等人，2000年;Xu等人，2011年a). 此外，高脂肪饮食可以改变动物的日常节律和昼夜节律基因的循环(Kohsaka等人，2007年). 在细胞培养中，葡萄糖被证明可以调节昼夜节律(Hirota等人，2002年). 研究表明，在人类中，昼夜节律失调可能会导致异常的葡萄糖反应，表明存在糖尿病前期状态(Scheer等人，2009年).
外周生物钟如何感知代谢状态尚不完全清楚。几份报告建议NAD+/NADH是新陈代谢和昼夜节律系统之间的中枢分子(). 两个NAD+-依赖蛋白SIRT1脱乙酰酶和PARP1 ADP-核糖基转移酶与CLOCK-BMAL1复合物结合，并影响其DNA结合活性和靶基因表达(Asher等人，2008年;Asher等人，2010年;Nakahata等人，2008年). SIRT1对昼夜节律基因转录的影响部分归因于其在昼夜节理基因启动子处对组蛋白的脱乙酰酶活性(Nakahata等人，2008年). NAD关键酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的抑制作用+挽救途径，促进CLOCK-BMAL1靶基因的振荡，证明NAD的关键作用+生物钟的功能(Nakahata等人，2009年;Ramsey等人，2009年). 有趣的是，NAD+水平也以昼夜节律依赖的方式振荡，NAMPT是clock-BMAL1复合体的直接转录靶点，从而完成昼夜系统的代谢反馈回路。
此外，细胞代谢状态的波动可以通过直接或间接调节分子钟机制的信号蛋白来感知。例如，能量反应性AMP-活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化并促进CRY1的降解(Lamia等人，2009年). 在AMPK通路缺陷的小鼠和细胞中，外周昼夜节律钟被破坏(Lamia等人，2009年;Um等人，2011年). 其他营养素传感器，如mTOR和AKT也被证明可以将代谢信号与昼夜节律系统联系起来(Zheng和Sehgal，2010年). AMPK和AKT都有助于组蛋白磷酸化的调节（见下文），表明染色质重塑是潜在机制的一部分。
表观遗传学的代谢调控
在过去的15年里，各种负责添加或删除表观遗传修饰的酶被鉴定出来并进行了功能表征。这些酶包括但不限于DNA甲基转移酶（DNMTs）、DNA羟化酶（DNHDs）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组织蛋白去乙酰化酶（HDACs）、组蛋白甲基转移酶类（HMTs）和组蛋白去甲基化酶类（HDMs）。如上所述，许多染色质修饰酶的活性在一定程度上受到其所需代谢底物或辅因子浓度的调节。这些底物或辅因子能够通过核孔扩散，从而为细胞向核转录提供代谢信息的途径().
新陈代谢与表观遗传学的相声当葡萄糖进入糖酵解途径时，一小部分被分支到己糖胺生物合成途径，生成GlcNAc，它可以被OGT用作组蛋白GlcNAcylization的底物。糖酵解通量决定NAD+/NADH比率对sirtuin组蛋白脱乙酰化酶的活性很重要。几种TCA循环中间体可以从线粒体中输出，包括柠檬酸盐和αKG。细胞溶胶柠檬酸盐转化为乙酰辅酶a，作为HAT介导的组蛋白乙酰化的供体。αKG分别用作JHDM和TET组蛋白和DNA去甲基化反应的辅因子。HMT和DNMT的底物是由必需氨基酸蛋氨酸合成的SAM。最后，低ATP/AMP比率可以激活AMPK，一种磷酸化组蛋白的激酶。
组蛋白脱乙酰化
根据结构和机械相似性，催化组蛋白乙酰化去除的酶原则上可分为两类：经典HDAC和NAD+-依赖性sirtuin家族脱乙酰酶。脱乙酰化反应在能量上是有利的。因此，sirtuins非常有趣，因为它们以一种看似浪费的方式催化反应：一种NAD+分子水解生成烟酰胺和O-乙酰基ADP-核糖。sirtuin的底物是多种多样的，在哺乳动物sirtuiin家族的七个成员中，SIRT1和SIRT6被证明定位于细胞核并表现出HDAC活性(Imai等人，2000年;Kawahara等人，2009年).
sirtuins和代谢感应之间的联系得到了以下研究结果的支持：沉默信息调控因子2，第一个在酵母中鉴定的sirtuin基因，介导热量限制（CR）对延长寿命的影响。众所周知，酵母中的葡萄糖限制会延长寿命。什么时候？沉默信息调控因子2在一些酵母菌株中发生突变，CR的寿命延长效应丧失(Lin等人，2000年). H4K16的脱乙酰化似乎对Sir2的抗衰老作用至关重要(Dang等人，2009年b). 一种可能的机制是，酵母中的CR增加呼吸，从而产生更氧化的环境和高NAD+/NADH比率(Lin等人，2002年). 或者，CR可以降低烟酰胺水平并增加NAD+救助通道通量(Anderson等人，2003年). 进一步的通量分析，检查NAD的胞质来源+需要更好地了解CR如何激活sirtuins(Locasale和Cantley，2011年). 此外，O-乙酰基-DDP-核糖也可能作为一个重要的代谢信号，因为它可以组装SIR复合物以沉默酵母中的染色质(Liou等人，2005年).
DNA和组蛋白甲基化
DNMT和HMT分别向组蛋白的DNA或赖氨酸/精氨酸残基添加甲基。尽管DNMT和HMT的结构多样且具有较高的底物特异性，但它们具有相似的反应机制：将甲基从S-腺苷蛋氨酸（SAM）转移到底物上，形成副产物S-腺苷酸同型半胱氨酸（SAH）。SAM通过蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）从必需氨基酸蛋氨酸中提取。可以通过饮食改变SAM水平(Poirier等人，2001年). 然而，SAH是DNMT和HMT的有效抑制剂，甲基转移酶反应的关键代谢决定因素是SAH清除率(Selhub和Miller，1992年). SAH可以水解为同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可以用来再生蛋氨酸，这是一个由蛋氨酸合成酶催化并依赖于单碳代谢的步骤。另一方面，同型半胱氨酸可以进入转硫途径生成半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽合成的前体。
SAM和SAH代谢的复杂性意味着多种代谢输入可能影响DNA和组蛋白甲基化的建立。叶酸等甲基供体的饮食摄入与DNA甲基化水平密切相关，这一点在其他地方已经得到了很好的评价(Feil和Fraga，2012年;Kim，2005年). 谷胱甘肽的急性耗竭导致仓鼠蛋氨酸库的流失和进行性DNA低甲基化，可能将氧化还原状态与表观遗传调控联系起来(Lertratanangkoon等人，1997年). 预计在对这些途径进行进一步调查后，将出现更多的联系。
DNA和组蛋白去甲基化
共价甲基具有化学稳定性。因此，DNA和组蛋白甲基化被认为是相对静态的表观遗传标记。然而，在胚胎发育过程中，细胞甲基化组发生了广泛的重塑，这表明存在能够主动去除甲基化标记的酶。事实上，近年来已经确定了各种HDM和DNHD。第一个确定的HDM是LSD1(Shi等人，2004年). LSD1催化的组蛋白去甲基化反应涉及到辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）还原为FADH2以及甲醛作为副产品的释放。由于FAD的回收需要将分子氧转化为过氧化氢，因此细胞氧化还原状态可能会影响FAD的可用性，从而影响LSD1的活性。
随后，鉴定并表征了一个名为Jumonji-C结构域的HDM家族，该家族含有HDM（JHDM）(Klose和Zhang，2007年). JHDM催化LSD1的一个明显的脱甲基反应：它利用α-酮戊二酸（αKG）、氧和铁（II）作为辅因子，并释放出琥珀酸和甲醛作为副产物。新鉴定的TET家族酶也采用了这种机制，这些酶使DNA的5-甲基胞嘧啶羟基化。唯一的区别是，在这个反应中，羟甲基是一个稳定的产物，进一步的TET依赖性修饰是以低化学计量比进行的(He等人，2011年;Ito等人，2011年). 5-羟甲基胞嘧啶的功能是深入研究的主题，并被认为是随后主动（TET依赖）或被动（复制依赖）去甲基化的中间产物(He等人，2011年;Tahiliani等人，2009年).
JHDM-和TET-介导的去甲基化代谢调控的研究有限。然而，从代谢角度来看，JHDMs和TETs的去甲基化机制很有趣，因为它涉及TCA循环的关键代谢物αKG和琥珀酸。αKG可以从葡萄糖或谷氨酰胺中提取，并参与许多合成代谢途径。据估计，在增殖细胞中，细胞内αKG浓度变化范围为0.5–3 mM，远高于K米JHDM的(Chowdhury等人，2011年;Thirstrup等人，2011年). 然而，在胰高血糖素或血管加压素等刺激下，αKG水平可迅速下降60%(Staddon和McGivan，1984年). 此外，α-KG在细胞质和线粒体之间的转运受α-KG-苹果酸载体控制，该载体是促进NAD线粒体-细胞质转运的苹果酸-天冬氨酸穿梭体的一部分+和NADH。研究表明，苹果酸-天冬氨酸穿梭机的净流量决定了两个舱室之间的α-KG交换速率(Hautecker等人，1994年;Locasale和Cantley，2011年). 因此，HDAC和HDM/DNHDs之间可能存在代谢联系。尽管琥珀酸是JHDM的弱抑制剂在体外(Rose等人，2008年)琥珀酸的病理水平会影响组蛋白甲基化(Cervera等人，2009年). 这些发现虽然是间接的，但表明去甲基化的速度可以在共因子可用性和反馈抑制两个水平上进行调节。
组蛋白磷酸化
组蛋白的多个丝氨酸和苏氨酸残基被广泛的激酶磷酸化(Baek，2011年). 由于细胞内ATP浓度远高于K米在大多数激酶中，代谢不应对组蛋白磷酸化产生直接影响。然而，一些对代谢变化有反应的激酶可以磷酸化组蛋白，从而为组蛋白磷酸化的代谢控制提供了一种间接的方法。例如，为了应对表明代谢应激的低ATP/AMP比率，AMPK可以转位到染色质和磷酸化组蛋白H2B丝氨酸36。H2BS36磷酸化促进AMPK依赖基因的表达，对代谢适应和能量应激下的细胞生存至关重要(Bungard等人，2010年). 同样，H3S10特异性激酶AKT位于mTOR的下游，mTOR是细胞中一种特性良好的氨基酸传感器。
组蛋白GlcNA酰化
最近报道了组蛋白的一种新修饰。H2B S112可以是O-GlcNAc转移酶（OGT）修饰的O-连接N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）(Fujiki等人，2011年). GlcNAc来自糖酵解代谢的一个小分支，称为己糖胺生物合成途径（HBP）。约5%的葡萄糖进入HBP，最终产物GlcNAc用作各种蛋白质糖基化反应的供体。据报道，GlcNAc是一种关键的信号代谢产物，可以通过生长因子受体的糖基化来协调细胞内的葡萄糖和谷氨酰胺代谢(Wellen等人，2010年). 尽管组蛋白GlcNAcylation的转录意义尚待完全阐明，但通过HBP的通量可能会影响这种新的表观遗传标记的水平。
IDH突变的教训：癌症中的代谢重编程和表观遗传学
50多年前，德国生化学家奥托·沃伯格（Otto Warburg）观察到癌细胞利用葡萄糖的方式与正常细胞截然不同(沃堡，1956年). 自那时以来，随着癌症代谢研究的最近爆发，代谢重编程作为癌症的标志越来越受到重视(Vander Heiden等人，2009年). 然而，该领域仍然存在一个关键问题：在癌症中观察到的新陈代谢重组仅仅是为了满足肿瘤细胞的增殖需求，还是在推动癌症发展方面发挥了重要作用？支持后者的一个有力论据是确定代谢酶中与癌症相关的突变。最近发现代谢酶异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和IDH2在低度恶性胶质瘤中经常发生突变(Yan等人，2009年)，成人从头开始急性髓细胞白血病(Mardis等人，2009年;Ward等人，2010年)软骨肉瘤和淋巴瘤的亚群(Amary等人，2011年;凯恩斯等人，2012年). IDH1和IDH2为NADP+在胞浆和线粒体中分别相互转化异柠檬酸和αKG的依赖酶。在IDH1和IDH2中观察到的突变是杂合的和高度特异的，表明可能存在功能获得。事实上，代谢组学和生物化学分析表明，突变IDH显示出从αKG产生2-羟基戊二酸（2HG）的新形态活性(Dang等人，2009年a;Ward等人，2010年). 在IDH突变患者样本中，发现2HG水平高达100倍。
由于2HG是αKG的结构类似物，因此2HG可能调节依赖αKG酶的活性。人类体内有60多种αKG依赖酶，它们影响细胞生理学的不同方面(Loenarz和Schofield，2008年). 生化研究表明，2HG可以以不同的效力抑制许多α-KG依赖酶，因此，挑战在于确定介导2HG致癌作用的关键酶(Chowdhury等人，2011年;Xu等人，2011年b). 我们推测，如果这种酶存在，人们可能会在发现IDH突变的同一恶性肿瘤中观察到其突变。AML样本的基因图谱显示，TET家族DNHD成员TET2的功能缺失突变经常在AML中发现，并且与IDH突变相互排斥(Figueroa等人，2010年). 突变型IDH在细胞中的表达有效阻止了TET2诱导的5-羟甲基胞嘧啶升高(Figueroa等人，2010年). 一致地，稳定表达突变IDH的细胞和具有IDH突变的AML样品显示出DNA超甲基化。这些发现表明，在AML中，IDH突变和TET2突变共享一个共同的致瘤途径，涉及细胞表观遗传状态的重塑。有趣的是，脑胶质瘤中的IDH突变与DNA超甲基化类似，目前尚未发现TET家族成员的突变(努什梅尔等人，2010年).体外2HG可以竞争性抑制几种αKG依赖的JHDMs(Chowdhury等人，2011年;Xu等人，2011年b). 鉴于组蛋白甲基化和DNA甲基化之间的密切关系，我们很容易推测异常的组蛋白去甲基化会导致IDH突变胶质瘤中的DNA高甲基化表型。事实上，IDH突变的胶质瘤样本显示H3K9me3和H3K27me3水平较高。在星形胶质细胞培养中，突变型IDH1的稳定表达足以诱导DNA超甲基化，这一观察在H3K9me3逐渐增加之前是暂时的(Lu等人，2012年;Turcan等人，2012年). 虽然尚未在成人低度恶性胶质瘤中发现染色质修饰酶的突变，但在儿童胶质瘤中编码组蛋白变体H3.3的基因(H3F3A型)和H3.1(HIST1H3B）发现在特定残基处发生体细胞突变，包括K27，这似乎与IDH突变相互排斥。需要对这些特异性组蛋白突变进行进一步的功能表征，以在遗传上将IDH突变与胶质瘤组蛋白甲基化联系起来(Schwartzentruber等人，2012年;Wu等人，2012年).
突变型IDH引起的表观基因组畸变的后果是什么？众所周知，表观遗传重塑是细胞谱系规范化的一个重要步骤，IDH突变恶性肿瘤的一个共同特征是阻碍细胞分化。当表达突变型IDH的成纤维细胞被诱导分化为脂肪细胞时，分化相关基因的表达存在严重缺陷(Lu等人，2012年). 有趣的是，这种失败与抑制性组蛋白甲基化增加有关，包括H3K9me3和H3K27me3，但与DNA甲基化无关。这些数据以及以下发现：1）癌症中显示DNA超甲基化的基因往往与分化相关，并被干细胞中的组蛋白甲基化可逆沉默(Ohm等人，2007年;Widschwendter等人，2007年)和2）TET1优先与分化相关基因的启动子结合，被认为可以防止意外的DNA甲基化(Williams等人，2011年;Wu和Zhang，2011年)，建议一个工作模型(). 在祖细胞分化过程中，2HG抑制JHDM会导致组蛋白去甲基化缺陷，并阻碍分化相关基因的可及性。此外，2HG对TET和JHDM的抑制导致进行性DNA超甲基化，并将这些基因永久“锁定”在沉默状态。由此导致的分化停滞可能通过积累能够自我更新的未分化细胞促进癌症的发展。未来需要对DNA和组蛋白甲基化以及JHDM/TET结合的全基因组分布进行分析，以验证这一假设。
2HG在表观遗传学调控和细胞分化中作用的拟议模型当祖细胞分化时，JHDM去除抑制性组蛋白甲基化标记（H3K9me3和H3K27me3）并激活分化相关基因的表达。此外，TET作为一种故障保护机制，保护启动子免受异常DNA甲基化的影响。突变型IDH产生的2HG抑制JHDM和TET，导致组蛋白和DNA超甲基化，并将分化相关基因永久“锁定”在沉默状态。这导致祖细胞的分化停滞和扩增，从而促进肿瘤的发展。
对癌症相关的IDH突变的分析强调了代谢和表观遗传学之间相互作用的动力学和重要性。随着癌症中的代谢异常不断被发现，是否发现了影响染色质结构的新的代谢物或代谢紊乱将是一件有趣的事情。例如，最近发现丝氨酸生物合成途径中的关键酶磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）在黑色素瘤和乳腺癌中扩增(Locasale等人，2011年;波塞马托等人，2011年). 由于丝氨酸生物合成途径的流量调节着对甲基供体蛋氨酸再循环至关重要的单碳代谢，PHGDH扩增可能会潜在地调节细胞的甲基组和表观遗传状态。
