感染
许多研究表明，病毒因子与贲门失弛缓症的发病机制有关，但结果相互矛盾。Jones等人的初步报告[22]与对照组（21例贲门失弛缓症患者中的14例）相比，贲门失驰缓症患者的麻疹病毒（MV）抗体滴度在统计学上显著增加与21个控件中的7个，P（P）< 0.05). 这种差异仅在1/32或更高的滴度下持续存在。然而，两组的感染频率相似，低滴度抗体检测率相似就是明证[22].
Robertson等人[23]通过显示食管组织中的病毒DNA，报告了贲门失弛缓症患者水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染之间的关联。他们通过DNA杂交技术在贲门失弛缓症患者9个食管肌切开标本中的3个标本中显示了VZV颗粒，但在20名对照受试者中没有发现。贲门失弛缓症患者和对照组的巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）DNA探针均为阴性[23]. 这项研究提供了一个有吸引力的假设，但未能建立因果关系。我们报告了一名患者，他因食管动力减退而出现运动性吞咽困难，并在感染VZV后出现胃轻瘫[24].
然而，一些研究未能证明感染是贲门失弛缓症的病因[25,26]. Niwamoto等人[25]采用聚合酶链反应检测12例贲门失弛缓症患者和6例上食管癌患者食管肌中的人类疱疹病毒DNA（HSV-1和2、CMV、VZV、EB病毒和人类疱疹病毒-6）或MV RNA。在包括患者和对照组在内的所有样本中仅检测到HSV-1和2。未检测到其他病毒。同样，另一项研究未能在贲门失弛缓症或对照标本中检测到人类疱疹病毒、MV和人类乳头状瘤病毒序列[26]. 两项研究表明贲门失弛缓症患者中MV和VZV感染之间存在关联[22,23]. 然而，只有三分之一的贲门失弛缓症患者发现了VZV颗粒[23]. 此外，并非所有感染VZV和MV的患者都会发生贲门失弛缓症。据推测，大多数患者可能已经清除了病毒，或者可能存在采样错误。然而，大多数数据表明VZV可能不是贲门失弛缓症的重要病因。
考虑到上述可能性，最近的一项研究试图在食管组织中没有病毒直接证据的情况下证明感染。法科等人[27]报道了通过流式细胞术和淋巴细胞CDR3长度谱分型分析对贲门失弛缓症患者T细胞进行寡克隆选择。他们还证明了T细胞增殖增加和Th-1型细胞因子释放对HSV-1抗原的反应。总之，现有证据表明感染可能不是食管贲门失弛缓症的确切原因。然而，支持贲门失弛缓症发病机制中感染的一个有力证据是克氏锥虫，非常接近原发性贲门失弛缓症的病理生理学[28].
免疫因素
贲门失弛缓症的自身免疫病因学被认为是因为在缺乏确凿感染证据的情况下存在神经炎症。研究表明，90%至100%的贲门失弛缓症患者食管标本中，炎症细胞浸润了肌间神经丛[29,30]. 贲门失弛缓症患者血清中存在自身抗体进一步支持了这一假设（表)与主要组织相容性复合体II类抗原相关（表). 已知免疫激活和炎症与肠道神经功能障碍引起的胃肠动力改变有关[31]. 将其他胃肠动力障碍如感染后肠易激综合征、肠假性梗阻和肠梗阻进行类比，推测贲门失弛缓症可能具有类似的病理生理学基础[31]. 然而，在这个问题上还需要更多的研究。
表1
贲门失弛缓症患者和对照组患者自身抗体水平的比较研究
| 作者 | 测验 | 自身抗体，n个/N（%）
| P（P）价值 |
| | 阿查拉西亚 | 控制 |
| Storch等人[32] | 间接免疫荧光 | 37/58 (64) | 4/54（7）健康 | < 0.0001 |
| | | 12例先天性巨结肠缺失 |
| | | 12例食管癌中无癌 |
| Verne等人[33] | 双标记间接免疫荧光 | 7/18 (40) | 22名健康人中缺席 | < 0.05 |
| | | 9 GERD中缺失 |
| Ruiz de León等人[34] | 间接免疫荧光 | 50/92 (54.3) | 3/40 (7.5) | < 0.001 |
| Moses等人[36] | 免疫组织化学 | 23/45 (51) | 健康对照组2/22（9） | < 0.001 |
| | | GERD的8/16（50） | NS公司 |
表2
| 作者 | 阿勒 | 等位基因频率，n个/N（%）
| P（P）c（c）价值 | 贲门失弛缓症的自身抗体，n个/N（%）
| P（P）价值 |
| | 阿查拉西亚 | 控制 | | AM正极 | AM负极 |
| Ruiz-de-León等人[34] | DQA1*0103 | 27/92 (29.3) | 40/275 (14.5) | < 0.02 | 22/50 (44) | 5/42 (20) | < 0.02 |
| DQB1*0603号 | 23/92 (25) | 33/275 (12) | 0.05 | 19/50 (38) | 4/42 (10) | 0.05 |
| Latiano等人[40] | DQB1*0502号 | (10.2) | (4.1) | 0.016 | 抗神经元抗体：贲门失弛缓症患者10/41（24.4）对照组无HLA危险等位基因和抗体：一名患者无对照组 |
| DQB1*0601号 | (5.93) | (0.51) | 0.001 |
| DQA1公司 | - | - | NS公司 |
贲门失弛缓症的自身抗体：几项研究表明，与对照组相比，贲门失弛缓症患者自身抗体的患病率更高。Storch等人[32]与健康对照组（7%）相比，贲门失弛缓症患者（64%）的抗肌间质自身抗体阳性率更高，表明自身免疫的作用。他们还显示，在先天性巨结肠、食管癌患者以及8%-9%的消化性食管炎和重症肌无力患者中，均缺乏抗肌源性自身抗体[32]. 随后的研究进一步支持了这一假设[33,34].
另一项有趣的研究表明，与非查加斯病引起的贲门失弛缓症患者相比，查加斯失弛缓病患者更容易产生针对毒蕈碱型乙酰胆碱受体[M（2）mAchR]的自身抗体[35].
Verne等人[33]试图证明贲门失弛缓症患者存在区域性和细胞特异性抗体。用贲门失弛缓症患者的血清对大鼠的食道和肠道切片进行染色，发现抗体与食道和肠切片中的神经元结合，但胃食管反流病（GERD）患者或对照组的血清均未显示染色[33]. 由于特发性贲门失弛缓症主要是一种食管平滑肌疾病，肠道切片上的结合可能表明该抗体的非特异性结合，因此，可能不表明存在因果关联。
摩西等人的研究[36]用贲门失弛缓症和胃食管反流病患者的血清进行免疫染色后，豚鼠和小鼠的食管和回肠肌间神经丛显示出相似程度的免疫反应；然而，与正常人相比，两组均具有较高的免疫反应性。Western blotting分析未能揭示贲门失弛缓症或GERD血清中抗体可能靶向的特异性肌间神经蛋白[35]. 这些观察结果不支持抗神经元抗体在贲门失弛缓症中具有致病性。这些抗体可能是一种副现象。
人类白细胞抗原关联：Wong等人首次提出贲门失弛缓症与人类白细胞抗原（HLA）II类组织相容性抗原之间的关联[37]. 他们对40名贲门失弛缓症患者进行了HLA分型，发现患有DQw1的白人和黑人患贲门失驰缓症的风险分别高出4.2倍和3.6倍[37]. 后续研究[38,39]证实了贲门失弛缓症与HLA-DQA1*0101等位基因、DQB1*0602等位基因和DRB1*15等位基因之间的关联，并证实了Wong等人的研究结果[37]. 另一项研究显示，与对照组相比，贲门失弛缓症患者中DQA1*0103、DQB1*0603和DQA1*0103-DQB1*0603异二聚体的频率更高。他们还证明，具有DQA1*0103和DQB1*0603等位基因的贲门失弛缓症患者抗肌间抗体的患病率明显较高[34]. 相反，Latiano等人[40]HLA等位基因和抗神经元抗体之间没有显示任何相关性。然而，贲门失弛缓症患者的DQB1*0502和DQB1*0601等位基因频率较高。所有这些报告都可能提示贲门失弛缓症的自身免疫病因；然而，并非所有贲门失弛缓症患者都有HLA的易感因素，而并非所有具有特定HLA的患者都有这种疾病。
总之，所有这些数据都不足以得出贲门失弛缓症是一种自身免疫性疾病的结论。要将疾病定义为本质上的自身免疫性疾病，该疾病应具备以下三个特征：（1）基于抗体传播疾病的直接证据；（2） 基于自身免疫性疾病在动物或遗传模型中繁殖的间接证据；（3）检测疾病靶器官中的自身反应性T细胞[41]. 到目前为止，所有支持贲门失弛缓症自身免疫病因的证据都没有得到证实。在这个问题上需要进行更多的研究。
遗传因素：一些证据支持贲门失弛缓症的遗传基础。这种疾病在单卵双胞胎中有报道[42]和兄弟姐妹[43-45]. 少数报道描述贲门失弛缓症家族性发生[46]. 研究表明阿勒丁贲门失弛缓症与Allgrove综合征相关的基因[47,48]. 此外，该病还与其他遗传病如唐氏综合征和帕金森病有关[49,50]. 与先天性巨结肠相比，贲门失弛缓症的遗传基础可能被低估了，尽管这两种肠道神经病变有几个共同特征[51]. 先天性巨结肠症，如贲门失弛缓症，也有家族性发生，前者在不同的遗传基础综合征中很常见。这两种情况都改变了运动功能，失去了抑制性神经支配[51]. 我们希望对贲门失弛缓症患者某些基因的遗传多态性进行综述。
一氧化氮合酶多态性：一氧化氮是食管肌间神经丛必需的抑制性神经递质，参与食管括约肌松弛。一氧化氮合酶（NOS）从L-精氨酸合成一氧化氮。报道的研究表明，在贲门失弛缓症患者中，LES与对照组相比NOS较少[52,53]. 目前，已有三种不同的NOS同工酶被报道，即神经元NOS（NOS1）、诱导型NOS（NOS2）和内皮型NOS3。NOS1号,NOS2号和NOS3号基因分别位于人类染色体12q24.2、17q11.2-q12和7q36上。微卫星（CA重复序列）多态性出现在NOS1号基因。这个NOS2号该基因在外显子16和22中有两个双等位基因多态性，分别代表C/T和G/A转换，以及NOS3号显示了内含子4中27-bp可变数量的串联重复序列多态性。已发表的研究未能解释这些功能多态性在贲门失弛缓症易感性中的重要作用[54,55].
VIPR1型基因多态性：这个VIPR1型基因位于人类染色体3p22上[56]. 血管活性肠肽是一种小神经肽，是一种具有抗炎特性的神经递质；它存在于肌间神经丛中，调节食管远端壁和LES的松弛[57-59]. 已报道的研究表明，这种神经肽在维持神经-内分泌免疫系统沟通中起主要作用，通过免疫细胞上的特定受体激活信号转导[60]. 血管活性肠多肽受体（VIPR1）属于分泌素受体家族，是一组由不同免疫细胞表达的G蛋白偶联受体，包括T细胞、巨噬细胞和树突状细胞[56]. VIPR1存在于食管远端和LES的肌间神经细胞上；持续炎症导致VIPR1信号受损，从而改变VIP对肌间神经细胞的作用，进而导致神经节细胞丢失和神经纤维纤维化[8,29,32-34,36,53]. 在风湿性疾病患者中的一些进一步研究表明，受体下调VIPR1型导致信号传导减少的基因[61-64]. Paladini等人[64,65]报道了5种单核苷酸多态性VIPR1型贲门失弛缓症患者的基因包括（rs421558）内含子-1、（rs437876）内含子-4、（rs417387）内含子-6、rs896和rs9677（3'UTR），他们发现（rs42558）内含物-1的A等位基因和rs896（3'UTR）的C等位基因的存在与受体的低效下调有关。因此，AC单倍型可能通过在炎症过程中下调VIPR1受体来保护疾病。
白细胞介素-23受体多态性：白细胞介素23受体(白细胞介素-23R)该基因位于Ip31染色体上，编码IL-23R复合物的异二聚体亚单位[66]. IL-23R是一种I型跨膜蛋白，在产生IL-17的Th1衍生T细胞上表达，称为Th17细胞。以前的数据支持Th17细胞和这些细胞因子在炎症和自身免疫过程中的作用[67]. IL-23激活的JAK-STAT信号通路与IL-23R/IL-12β1受体结合，影响下游免疫应答的数量[66]. 报道的研究表明，IL-23R与炎症和慢性自身免疫性疾病相关[68-74]. 在一个单核苷酸多态性白细胞介素-23R基因中，精氨酸取代了第381密码子处的谷氨酰胺。一项研究报告白细胞介素-23R编码变异体381Gln是一个保护性等位基因，而另一项研究发现该变异体是一个危险因素。de León等人[75]报告的编码变体381Gln白细胞介素-23R与健康对照组相比，贲门失弛缓症患者更常见。因此，此381Gln变体白细胞介素-23R多态性可能是贲门失弛缓症的危险因素。
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22基因多态性：蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体22(PTPN22型)该基因位于染色体1p13.3-p13上，该区域与自身免疫性疾病相关[75,76]. 它编码一种淋巴特异性磷酸酶，称为Lyp。Lyp是一种细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶，也是T细胞活化的重要下调因子[77]. 这个PTPN22型该基因在1858C/T位点表现出单核苷酸多态性，导致Arg（R）的620密码子替换为Trp（W）。一项研究表明，Lyp-W620具有更高的磷酸酶活性，与Lyp-R620相比，它可以更有效地减缓T细胞信号传导。据报道，在另一人群中PTPN22型T等位基因是自身免疫性疾病的危险因素[78-83]. 圣地亚哥等人[84]报告说PTPN22型C1858T多态性增加了西班牙人群失弛缓症的风险。
