医学诊断专家。作者手稿；PMC 2013年7月1日提供。
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滤泡淋巴瘤的危险因素
马双阁，耶鲁大学公共卫生学院；
马双鸽，博士，耶鲁大学公共卫生学院副教授，ude.elay@am.eggnauhs，电话：001-203-785-3119，传真：001-203-785-6912，邮寄地址：美国康涅狄格州纽黑文市LEPH 209学院街60号，邮编：06905 摘要
介绍
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种具有30多种不同亚型的异质性恶性肿瘤。滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），也是第二常见的NHL。它具有与其他亚型显著不同的形态学、免疫表型和临床特征。在确定FL病因和预后的危险因素方面已经付出了相当大的努力。这些危险因素可能会促进我们对FL生物学的理解，并对临床实践产生影响。
覆盖的区域
简要回顾了NHL和FL的流行病学。对于FL的病因和预后，我们分别回顾了文献中提出的临床、环境和分子（包括遗传、基因组、表观遗传和其他）危险因素。
专家意见
最近的研究提出了大量潜在的危险因素。然而，缺乏共识，许多建议的风险因素尚未在独立研究中得到严格验证。需要进行大规模的前瞻性研究，以巩固现有的发现并发现新的风险因素。一些已确定的风险因素在人口层面上是成功的。更有效的个人层面风险因素和模型仍有待确定。
关键词：滤泡性淋巴瘤，病因，非霍奇金淋巴瘤，预后，危险因素
1.简介
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组来源于淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。它通常出现在淋巴组织中，如淋巴结、脾脏和骨髓。在过去的三十年里，有一致的报告称全世界NHL发病率增加[1]. NHL是美国男性和女性中第五大最常见的恶性肿瘤。NHL有30多种亚型，其中最常见的两种亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL），分别约占NHL病例的30%和20%[2].
FL定义为滤泡中心B细胞淋巴瘤，其至少具有部分滤泡模式[2]. 它通常开始于淋巴结，通常是无痛的，与其他形式的NHL（例如DLBCL）相比生长较慢。尽管大多数FL在诊断时已经进展，但约50%的患者在诊断后至少存活8至10年，许多患者可能不需要长期治疗。最近的临床研究表明，FL患者的生存率在过去几年中有所提高，尽管需要更多的研究来证实这一发现。目前尚无已知的治愈方法，FL患者可以联合化疗、单克隆抗体和/或放射治疗，也可以密切跟踪观察。尽管具有懒惰的特点，但过度存活并不受经典治疗的影响，并且有相当数量的FL患者在两年内死亡。由于频繁复发，FL的治疗具有挑战性。
FL对B细胞标记物CD10、CD19、CD20和CD22呈阳性，但对CD5几乎总是阴性。根据WHO标准[三]FL在形态学上可分为1级（每个高倍视野（hpf）<5个成中心细胞）、2级（6-15个成中央细胞/hpf）和3级（>15个中心细胞/hpf）。3级可进一步细分为3A级（仍存在着丝粒细胞）和3B级（卵泡几乎全部由成中心细胞组成）。1级、2级和3A级被视为无精打采和不治之症，而3B级被认为是一种侵袭性但可治愈的疾病，类似于DLBCL。已经注意到，尽管从病理学角度来看，这种分级系统是有价值的，但其临床相关性仍存在争议。此外，分级系统的再现性仍在研究中[4]. 随着时间的推移，FL从无痛性疾病向DLBCL的组织学转变可能发生在10–70%的患者中，估计每年有3%的风险，并且与淋巴结病、结外疾病、B症状和血清LDH升高的快速进展有关[5]. FL也可能转化为Burkitt淋巴瘤，尽管很少发生[6].
为确定非霍奇金淋巴瘤风险因素付出了大量努力[8]. 在这篇文章中，我们将重点放在FL上，并参考其他出版物来讨论其他类型的NHL。关于FL的“经典”研究集中于临床测量和环境暴露。最近，随着高通量分析技术的快速发展，分子水平的分析已广泛使用各种平台进行，包括基因表达分析、阵列比较基因组杂交（aCGH）、单核苷酸多态性（SNP）阵列和其他一些测量甲基化状态和表观基因组的新技术。在以下章节中，我们分别回顾了FL病因和预后的风险因素。对每个方面的临床测量、环境暴露和分子（包括遗传、基因组、表观遗传和其他）风险因素进行了综述。此外，我们还就追求FL风险因素的几个陷阱进行了简要讨论。在本文中，我们对“风险因素”采用了一个宽松的定义。我们回顾的内容包括已被证实或建议对风险或存活率有影响的因素，以及与FL发病机制有关的因素，因此可能与直接导致风险或存活的因素相关。这种战略的动机是缺乏共识和对风险因素的了解有限。我们承认FL风险因素的识别是一个极其复杂的过程，涉及大量步骤，包括研究设计、执行、分析、验证等。由于本文的范围有限，不可避免地会遗漏一些重要方面。我们指的是[7,8,9,10]以及相关讨论的参考文献。
2.病因学
2.1临床和环境风险因素
FL的病因尚不清楚[8]. 研究表明，年龄、性别和种族可能会影响一个人患FL的可能性。FL的发病率随着年龄的增长而增加。虽然FL主要发生在任何年龄段，但在儿童中极为罕见。诊断年龄中位数为60-65岁。女性患FL的风险略高于男性。FL在中国和日本的发病率较低。犹太血统的人发病率较高。在美国，白种人FL的发病率高于非裔美国人。
总体而言，可能增加NHL风险的风险因素还包括抑制免疫系统的药物（例如，如果一个人刚刚接受器官移植，他/她更容易受到感染，因为免疫抑制治疗降低了身体抵抗新疾病的能力）。我们注意到免疫抑制与侵袭性淋巴瘤的关系更密切，而FL的证据还不太明确。感染某些病毒和细菌也可能增加风险。与FL发展有关的病毒包括EB病毒（EBV）、人类T细胞嗜淋巴病毒（HTLV）I型和与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒（即人类疱疹病毒HHV-8）[11]. 值得指出的是，尽管这些病毒与FL的发展有关，但它们大多与弥漫性或高度恶性淋巴瘤有关。先天性免疫缺陷与淋巴瘤有关。获得性免疫缺陷可能包括感染人类免疫缺陷病毒（HIV）。请注意，大多数与HIV相关的淋巴瘤是中级或高级淋巴瘤。
某些化学物质，如用于杀死昆虫和杂草的化学物质，可能会增加NHL的发病风险。农药和FL发展之间可能存在的机械联系在[12]. 然而，在这一特定主题上还需要进行更多的研究。在1980年之前开始使用染发剂的女性中发现FL的风险增加，不能排除1980年及之后开始使用染发剂的女性[13].
生活方式因素也可能导致FL的风险。在意大利进行的一项病例对照研究表明，吸烟与FL的发展有关[14]. 研究人员报告称，16-33包年的风险增加50%，而34包年或更大的风险增加80%。其他NHL亚型的风险没有增加。在一项独立研究中，对6500多例NHL病例的数据分析也表明吸烟与FL发病率呈正相关，但与其他NHL亚型无关。耶鲁大学的美国研究人员报告称，女性长期吸烟会增加患FL的风险[17]. 前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌（PLCO）筛查试验共有1264例组织学确诊的NHL病例，分析表明吸烟与NHL总体无关，但与FL呈负相关（吸烟与不吸烟：危险比（HR）=0.62，95%可信区间[0.45，0.85]）[16]. 这种相互矛盾的结果虽然不理想，但在流行病学研究中并不罕见。已发表的研究指出了吸烟效果的差异，但没有令人满意的解释。饮酒可能直接影响免疫功能，而免疫功能是淋巴系统恶性肿瘤的重要病因。莫顿等人[17]对九项NHL病例对照研究进行了汇总分析，结果表明，与从不喝酒的人相比，曾经喝酒的人患NHL的风险降低了17%（未对FL进行详细调查）。这一发现可以用适度饮酒对免疫系统的有益影响来解释。然而，没有观察到明显的剂量-反应关系，这可以用来反驳观察到的反向关联的可能生物学机制。对PLCO数据的分析表明，饮酒与NHL无关（每周饮酒量：趋势p值=0.187）[16]. 在六项关于酒精和非霍奇金淋巴瘤的大型前瞻性队列研究中，研究人员发现，爱荷华州女性适度饮酒可降低41%的风险，而英国女性重度饮酒可降低33%的风险、美国退休男性和女性23%的风险，日本男性减少了40%。然而，在一项癌症筛查试验中，在芬兰男性吸烟者或美国男性和女性中，饮酒与NHL风险无关。Chang等人[18]使用加州教师研究队列调查饮酒史是否影响非霍奇金淋巴瘤的风险，该队列是一个前瞻性队列，共有496名诊断为B细胞非霍奇森淋巴瘤的女性。研究发现，基线时曾饮酒的女性总体B细胞NHL和FL风险较高（比率=1.81，95%CI[1.00,3.28]）。研究人员认为，确定当前和过去的饮酒状况非常重要。在上述大多数研究中，没有仔细进行亚型特异性分析。因此，饮酒可能被认为是FL的潜在危险因素，但需要更多的针对FL的分析/研究来确认其作用。荷兰队列研究发现，20岁时BMI（体重指数）每增加4个单位，淋巴系统恶性肿瘤的比率为1.13（95%CI[1.01,1.25]）。身高每增加5厘米，淋巴结恶性肿瘤的总发生率为1.08（95%CI[1.02，1.15]）。然而，仅FL的比率不显著，为1.15（95%CI[0.95，1.40]）[19]. 在一项对37931名爱荷华州女性进行的前瞻性队列研究中，其中有261例NHL和58例FL、Cerhan等[20]观察到人体测量特征（包括BMI）与整体NHL或FL风险之间没有总体关联。相反，在一项基于人群的病例对照研究中，Skibola等人[21]发现与正常体重状态相比，NHL和FL的风险与超重或肥胖状态呈正相关。在斯堪的纳维亚对3055例非霍奇金淋巴瘤患者和3187名以人群为基础的对照组进行的研究中，Cheng和其他人没有发现BMI和FL风险之间存在任何关联[22].
2.2分子风险因素
与其他类型的癌症和非霍奇金淋巴瘤的其他亚型一样，越来越多的证据表明，分子（包括遗传、基因组、表观遗传和其他）风险因素除了临床风险因素和环境暴露外，还可能对FL风险有独立的贡献[8,23,24,25].
FL患者中最常见的获得性非随机染色体易位是t（14；18）易位，在80%以上的病例中发现。这种通过BCL-2/IGH重排产生的易位导致BCL-2基因过度表达，BCL-2编码凋亡调节蛋白，与许多癌症有关，包括黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌。事实上，通过FISH或聚合酶链反应（PCR）检测t（14；18）产物已被频繁用于FL患者的诊断和随访。在某些情况下，活检中BCL-2染色的存在可能对患者的预后或复发的可能性具有重要意义。t（14；18）易位与农药之间的相互作用在[12]这表明职业接触农药会增加BCL-2/IGH的患病率以及BCL-2/IGH携带细胞的频率，尤其是在农药高使用期。然而，值得注意的是，这种易位并不是FL独有的。它在健康患者以及其他类型肿瘤患者中都检测到。一小部分FL（约5%）没有表现出典型的t（14；18），而是包含在3q27影响BCL-6的变化，包括t（3；14）（q27；q32）[26]. 这导致转录阻遏物BCL-6的表达被解除，而这通常是生发中心形成所必需的。由基因BCL-6编码的蛋白质作为转录的序列特异性阻遏物，并被证明调节B细胞的STAT依赖性白细胞介素4（IL-4）反应。
已经进行了微阵列研究，寻找与FL病因学相关的基因表达[27]. 正常生发中心B（GCB）细胞的基因表达谱在FL中没有改变，支持FL起源于B细胞分化的这一观点。在588个基因的cDNA微阵列研究中，Husson等人[28]与正常GCB细胞相比，FL细胞中有28个基因表达下调，37个基因表达上调。然后通过定量PCR验证每个差异表达基因的表达水平，得到24个上调基因和8个下调基因（p值<0.010）。FL中的上调基因包括2种参与G1期阻滞的细胞周期调节蛋白p21和p16，这与FL细胞的低增殖性质一致。已鉴定的上调基因还包括细胞周期调节蛋白（CDK10、p120、p21和p16）、参与细胞间相互作用的基因（TNF、IL2RG和IL4RA）以及参与正常B细胞发育的转录因子PAX5和Id-2。FL中的下调基因包括MRP8和MRP14，它们与粘附有关。
康德和其他[29]进行了一项三阶段全基因组关联研究，并在6q21.32确定了与FL相关的两个变体（rs10484561和rs7755224）。合并样本包括1465例FL病例和6011例对照。对于rs10484561，合并OR（比值比）为1.95（95%CI[1.72,2.22]），合并p值为1.12×10−29该标记位于人类白细胞抗原（HLA）II类区域，该区域对免疫功能至关重要，已被证明与多种癌症相关。斯梅德比等人[30]进行了一项三阶段全基因组关联研究，首先对379例FL病例和791名对照进行全基因组扫描，然后使用1049例病例和5790名对照进行验证，并在6q21.32、rs2647012上确定了第二个独立的FL相关基因座（组合OR=0.64，组合p值=2×10−21)，距离rs10484561 962个碱基对(第页2<0.1（在对照组中）。在相互调整后，两个SNP的相关性在全基因组范围内保持显著（rs2647012:OR=0.7，调整后的p值=4×10−12; rs10484561，调整OR=1.64，调整p值=5×10−15). 单倍型和结合分析表明，rs2647012产生于一个进化上不同于rs10484561的单倍型，并标记了一个对FL风险具有相反（保护）作用的新等位基因。
表观遗传事件通常对癌症有重要影响。最近的分子研究已经证实，FL的发展和进展需要激活各种癌基因和沉默抑癌基因[31]. FL中常见的甲基化基因包括雄激素受体基因，该基因编码结合和调节雄激素作用的受体组成员。雄激素受体基因的DNA启动子甲基化在FL、McDonald和其他患者中很常见[32]报告了16/19例甲基化雄激素受体基因阳性的T和B淋巴瘤样本。对1级和2级FL进行的类似分析发现，在雄激素受体启动子区域，25/26个样本的甲基化检测呈阳性[33]. SHP1是一种磷酸酪氨酸磷酸酶，在免疫系统细胞分化和激活的调节中具有重要作用。SHP1启动子区甲基化在多种淋巴瘤亚型（包括DLBCL、MALT淋巴瘤、浆细胞瘤和mantel细胞淋巴瘤）中普遍存在。在[34]，32/33份检测的FL样品在SHP1启动子区甲基化。相反，在20个正常反应性淋巴结样本中未观察到SHP1启动子甲基化。FL样本中SHP1几乎均匀的甲基化和几个淋巴瘤亚型中的高比率表明，启动子高甲基化导致的SHP1下调可能在淋巴肿瘤中起重要作用。DAPK（死亡相关蛋白激酶）是一种钙-钙调蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞凋亡。DAPK甲基化可能在FL中常见。在两项研究中[35,36]，25/29份FL样本DAPK甲基化异常阳性。这一发现与假设一致，即DAPK甲基化是FL常见的早期表观遗传现象，可使细胞逃避正常的凋亡过程。p16（cyclin-dependent kinase inhibitor2A）位于9q21染色体上，是人类恶性肿瘤中最常见的基因改变。然而，p16的纯合缺失在多种癌症中很常见，而在新诊断的FL患者中并不常见。两项研究[37,38]研究了FL中的p16缺失。对已发表数据的综合分析显示，5/16例FL患者中有异常的p16启动子甲基化。p15也是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，位于p16基因的25千碱基上。其蛋白质与p16具有重要的同源氨基酸序列区域。p15启动子区的甲基化已在急性髓细胞白血病、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤中报道。然而，很少有研究专门详细说明所分析淋巴瘤的组织学亚型，因此无法分析FL。在那些分析过的研究中，发现10/27个FL样本具有可检测的p15甲基化[39,40]. p57基因（细胞周期素依赖性激酶抑制剂1C）位于染色体11p15.5上。p57基因在各种血液细胞系中均不表达。在[41]，8/18份FL样本中观察到p57启动子区域甲基化。p14蛋白也是一种细胞周期素依赖性激酶抑制剂，已知可诱导G1和G2的细胞周期阻滞。p14纯合性缺失的小鼠经常发生多种肿瘤，包括淋巴瘤。尽管在动物研究中有有趣的发现，鲍尔和其他人[39]未能在FL样本中发现p14启动子区域的甲基化。p14的超甲基化似乎不是FL中常见的表观遗传事件[31]，甲基化可能参与FL病因的基因还包括GSTP1、IL-12受体β-2、Snk/plk2和GADD45γ。需要更多的研究才能对这些基因得出明确的结论。
3.预后
3.1 FLIPI和FLIPI2
FL的预后已引起广泛关注。对于FL预后研究历史的简要回顾，我们参考[42]以及其中的参考。
2004年，滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）是根据对1985年至1992年间4000多名FL患者的回顾性分析建立的[42]. 终点为OS（总生存率）。在多变量分析中，使用五个参数构建该指数：年龄（>60 vs.≤60）、血清LDH水平（>UPLN与≤UPLN的比值）、淋巴结面积（>4 vs.≤4）、血红蛋白水平（<120 vs.≥120g/L）和Ann-Arbor状态（III-IV vs.I-II）。区分了低、中、高三个风险组。低风险组定义为“风险因素数量=0–1”。占36%的患者，其中五年期占90.6%，十年期占70.7%。中间组被定义为“危险因素数=2”，占患者总数的37%，其中五年OS为77.6%，十年OS为50.9%。高风险组包含其余27%的患者，其中五年OS占52.5%，十年OS占35.5%。使用独立的患者队列，几项回顾性研究证实了FLIPI的有效性。特别是，不同预后亚组之间的患者分布和死亡危险比差异与[42]. 因此，FLIPI被视为FL的标准预后指标。此外，尽管FLIPI最初是为OS构建的，但在最近的几项研究中，它被用作PFS（无进展生存）的预后指标。FLIPI可能有几个局限性。例如，尽管FLIPI已经在一些PFS研究中使用，但它最初并不是为PFS设计的。此外，样本收集于1985年至1992年之间，在此期间未收集到一些重要的临床和生物学参数，因此未用于构建FLIPI。此外，FLIPI队列中的患者仅接受常规化疗或不接受治疗，这使得他们与最近的研究中的患者有显著差异。
FLIPI2旨在解决FLIPI遇到的问题[7,43,44]. 它以PFS为端点，而不是以FLIPI为操作系统，并集成了所有前瞻性收集的现代参数。它有五个预后参数：最大肿瘤最长直径>6与≤6cm，血清β2微球蛋白水平>UPLN与≤UPLN，骨髓受累与否，血红蛋白水平≤120与>120 g/L，年龄>60与≤60岁。在对812名患者（88%的患者接受了利妥昔单抗治疗）的分析中，FLIPI2将患者分为三个风险组。低风险组被定义为没有任何风险因素，占20%的患者。3年PFS为91%，5年PFS是79.5%。中间组有1-2个危险因素，占53%的患者。3年PFS为69%，5年PFS为51%。高危组的3年PFS为51%，5年PFS为19%。阿卡尼和其他[45]对280例患者进行了回顾性分析（其中262例于1995年后确诊，190例接受利妥昔单抗治疗），并证实FLIPI2对PFS的准确性。与FLIPI相比，FLIPI2需要在更多独立研究中得到确认。请注意，FLIPI2的端点与FLIPI的端点不同，并不打算取代FLIPI。相反，它们可能相互补充。
3.2其他临床和环境风险因素
生活方式因素也会影响预后。Geyer等人[46]从1998年到2000年，在美国通过基于人群的登记注册的1286名患者中，评估了诊断前吸烟、饮酒和BMI与总生存率之间的关系。值得注意的是，研究患者包括多种亚型。研究发现，与从不吸烟者相比，前吸烟者（HR=1.59，95%CI[1.12,2.26]）和现吸烟者的生存率较低（HR=1.5，95%CI[0.97，2.29]），且较低的生存率与吸烟时间、每天吸烟次数、，吸烟年限长，戒烟时间短（所有p值均<0.01）。与未饮酒者相比，饮酒与生存率降低有关（p=0.03）。每周饮酒量>43.1克（饮酒者的中位数摄入量）的人生存率较差（HR=1.55，95%可信区间[1.06，2.27]），而饮酒量低于此值的人的生存率没有显著差异（HR=1.13，95%可信域[0.75，1.71]）。体重指数越高，生存率越低（p=0.046），但这种生存不利因素仅见于肥胖个体（体重指数≥30的HR=1.32，体重指数20-24.9的HR=1.02，1.70]）。这些结果适用于淋巴瘤特异性生存，对于DLBCL和FL、汉族和其他人来说大致相似[47]他们是第一批测试水果和蔬菜摄入越多与NHL存活率越高这一假设的人[48]. 通过对568名新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）的女性进行基于人群的队列研究，研究人员发现，在对人口统计学和临床变量进行调整后，那些诊断前摄入蔬菜和水果较多的NHL患者的总体生存率提高了32%（HR=0.68，95%CI[0.49，0.95]）。蔬菜总量（HR=0.58，95%CI[0.38，0.89]）、绿叶蔬菜（HR=0.71，95%CI[0.51，0.98]）和柑橘类水果（HR=0.73，95%CI[0.54，0.99]）表现出最强的相关性。DLBCL和FL的结果类似。
Janikova等人[49]在一项回顾性研究中，分析了117例FL患者的181次PET扫描。研究发现，PET分期能够显著改变相当一部分FL患者的治疗策略。治疗后PET持续阳性预示着早期复发的高风险，并可能确定预后不良的患者。Dana-Faber癌症研究所的研究人员领导的一项研究分析了国家综合癌症网络的非霍奇金淋巴瘤结果数据库，其中包括953名合格患者，并表明PET可以超越18%至45%的FL患者，并导致他们的管理发生变化。
3.3分子风险因素
Dave和其他人[50]对191例FL患者进行微阵列基因表达谱分析，寻找与预后相关的基因。研究人员定义了两种表达谱，称为免疫应答-1和-2特征，分别与长生存期和短生存期相关。免疫应答1特征由T细胞特异性基因CD7、CD8B1、LEF1、ITK和STAT4以及巨噬细胞谱系基因ACTN1和TNFSF13B（BAFF）组成。免疫应答-2特征包括巨噬细胞和/或树突状细胞表达的基因，如TLR5、FCGR1A、SEPT10、LGMN和C3AR1（补体3a受体1）。细胞分类实验证实，免疫应答信号主要反映了各种非肿瘤CD19细胞群的表达水平。值得注意的是，提比什拉尼[51]使用各种标准统计技术分析了相同的数据，并认为“……我们的分析对作者（Dave等人）生物学发现的再现性产生了严重怀疑”，强调了高通量基因表达研究面临的分析挑战[8]. 一些研究小组比较了低级FL（组织学等级1-2）与3级FL或转化为DLBCL的FL的基因表达谱。玻璃和其他[52]对经历过惰性或侵袭性疾病病程的患者的配对样本训练集进行监督分类，并建立了包含81个基因的基因表达谱。研究表明，在训练集中，该基因标记具有100%的准确性，可以区分低度疾病和高级疾病。在独立验证集中，分类准确率为93%。在组织学分级不明确的第三组FL样本中，该基因特征显示分类准确率为94%。在疾病侵袭期显著上调的基因包括参与细胞周期的基因（如基因CCNE2、CCNA2、CDK2、CHEK1和MCM7）和DNA合成的基因（包括基因TOP2A、POLD3A、HMGA1、POLE2、GMPS和CTPS）以及反映代谢增加的基因（包括基因FRSB、RARS、HK2和LDHA）以及几种信号通路的激活（包括基因FRZB、HCFCR1、PIK4CA和MAPK1）。来自T细胞和巨噬细胞反应性浸润的基因（CD3C、CXCL12和TM4SF2）在疾病的惰性阶段上调。洛索斯等人[53]分析了12个经过转化的FL，并确定了一组671个基因，这些基因在三个或更多患者的活检对中显示出至少三倍的变异。研究人员确定了两种可能与FL预后相关的不同基因谱。在12例患者中，有5例显示C-MYC及其靶基因表达增强，而在4例患者中观察到C-MYC及其靶基因的表达降低。德沃斯和其他人[54]分析了四个FL，并记录了进展情况。在前36个上调和下调基因中，7个基因也通过[53]. 基因CDA和GAPD是反映代谢水平的两个基因，处于重叠和上调状态。在这两项研究中还鉴定了IRF8和PTPRC基因并下调。研究人员还注意到转化后不同T细胞标记物的下调，如CD7、FYB（Fyn结合蛋白）和SEMA4D（CD100）。Elenitoba-Johnson等人[55]研究了11个转化为DLBCL的FL。研究结果包括DLBCL中67个显著上调的基因和46个下调的基因。有趣的上调基因包括生长因子/细胞因子受体MET（肝细胞生长因子受体）、FGFR3（成纤维细胞生长因子3受体）、LTBR（淋巴毒素b受体）和PDGFRB（血小板衍生生长因子受体b）。此外，在DLBCL中还发现p38BMAPK基因上调。这一发现在后续的力学研究中得到了证实。Janikova等人[56]对31名非选择性FL患者进行了基因表达谱分析，其中12名患者复发，其余19名患者为新诊断患者。研究人员采用模板匹配，定义了两个由样本间差异表达基因组成的基因集。这些基因集共享具有类似生物学功能的基因的过度表达，被称为T细胞和增殖谱。不良表现由高增殖分数和/或低T细胞分数定义。低调队列中复发病例的比例明显较高。此外，初步诊断和复发样本的比较显示，主要在T细胞谱方面存在显著差异。
通过对278例患者、Cerhan等人的分析[57]发现IL8基因中的SNP（rs4073；HRTT公司=2.14，95%CI[1.26，3.63]），IL2（rs2069762，HRGG/TT公司=1.80，95%置信区间[1.06，3.05]），IL12B（rs3212227；心率交流/交流=1.83，95%置信区间[1.06，3.06]）和IL1RN（rs454078；心率AA公司=1.93，95%可信区间[1.11，3.34]）是生存率的最显著预测因素。使用来自这些基因的有害基因型数量的总分显示与生存率显著相关（p=0.001）。将四个SNPs与临床和环境风险因素相结合的风险评分与生存率的相关性更强（p值<0.001）。低、中、高危组的5年生存率分别为96%、72%和58%。扳手及其他[58]证实了SNP rs10484561和rs6457327与FL风险的相关性，并证明SNP rs6457317独立于临床和环境风险因素（尤其是FLIPI）预测FL转化的时间和风险。汉族及其他[59]调查了101例FL患者的总体生存率。本研究采用候选基因方法。共分析了代表122条KEGG通路的1229个SNP。研究人员发现，除了临床和环境风险因素外，两种途径对预后具有独立的预测能力。这两条通路是子宫内膜癌，包括来自基因CASP9、CCND1、MLH1、MYC、TP53和CTNNB1的10个SNP，以及黑色素生成，包括来自MC1R和CTNNB15个SNP。值得注意的是，所确定的途径与DLBCL和NHL的途径总体上有显著差异。使用相同的数据，马和其他人[60]采用阈值化数据挖掘方法，确定了131个与FL预后相关的基因（187个SNP）。确定的基因/SNP代表以下KEGG通路：凋亡（包括基因CASP9、IL1A、IL3、IRAK2、IRAK3）、细胞因子-细胞因子受体相互作用（基因IFNGR2、IL10、IL15、IL1A，IL3、IL4R）、，局部粘附（RAC1、RAC2）、白细胞跨内皮细胞迁移、，以及多种信号通路（包括B细胞受体信号通路、钙信号通路、FcεRI信号通路、胰岛素信号通路、Jak-STAT信号通路、MAPK信号通路、p53信号通路、Toll样受体信号通路，VEGF信号通路和Wnt信号通路）。
研究表明，1p36缺失与FL预后不良有关[61]. 在由251个样本组成的队列中，研究人员确定了46例影响TNFRSF14（肿瘤坏死因子受体超家族成员14）的非同义突变病例。综合治疗包括利妥昔单抗的患者中，OS和疾病特异性生存率（DSS）与TNFRSF14突变的存在相关。进一步研究表明，经FLIPI校正后，淋巴瘤中同时含有TNFRSF14突变和1p36缺失的患者中，低OS和DSS最为明显。
奥谢和其他人[62]对185例FL患者进行研究，以评估aUPD（以节段性获得性单亲双生子障碍形式出现的获得性纯合子）的预后相关性。研究发现，遗传异常的数量是预后的预测因素。特别是，三种以上的异常与低劣OS相关。在6p、16p、12q、1p36、10q和6q检测到复发性aUPD的部位。在多变量分析中，1p36上的aUPD与较短的OS相关。16p的aUPD预测转化，并与较差的PFS相关。
甲基化在FL的病因学中具有重要意义，也被研究为预后的潜在危险因素[63]. 研究发现，甲基化谱在连续的FL和转染FL活检中保持不变，这表明广泛的甲基化是淋巴腺病的早期事件，可能对FL转化没有实质性贡献。在高达28%的基因座中，FL甲基化值与基因表达降低之间存在显著相关性（p值<0.05）。这些发现表明，将FL预后归因于甲基化可能并不明智。
微小残留病（MRD）可能影响FL的预后，是复发的主要原因[64]. 兰巴迪等人[65]对先前未经治疗的FL患者连续服用CHOP和利妥昔单抗后的MRD进行了研究。结果表明，对于CHOP后PCR-阴性的患者，因此被排除在利妥昔单抗之外，其复发率为52%，而对于使用利妥昔莫治疗的患者，持久的PCR阴性状态与更好的临床结果相关。齐普夫和约翰斯顿[66]提供了使用基于PRC的技术检测MRD的详细说明。
即使在利妥昔单抗时代，高肿瘤负担也与较短的PFS和OS相关。值得注意的是，虽然临床上使用了许多方法，包括例如，D’Etude des Lymphomes Follicularies（GELF）标准，但没有金标准来定义肿瘤负担。研究发现，滤泡组织学检查的患者，高肿瘤负荷和MRD似乎从维持利妥昔单抗中获得了最大的益处[67].
4.讨论
FL风险因素的识别具有重要意义。在总体癌症研究中，估计三分之一的癌症发生是可以预防的，如果癌症在早期被发现，三分之一癌症患者可以完全康复。确定导致FL病因学的危险因素可能有助于确定高危人群并促进预防措施。FL是一种惰性疾病。对于许多患者来说，“观察和等待”策略可能就足够了[68,69]. 确定可能具有攻击性路径的患者是制定有效治疗策略的第一步。最近的一些研究，如[8]全面调查NHL。NHL的不同亚型虽然有一定程度的相似性，但彼此之间存在显著差异。从实用的角度来看，单独研究每个亚型更为明智。
为了表述清晰，我们分别讨论了病因和预后，以及临床/环境和分子风险因素。FL的发展和进展是一个连续的过程，是多种危险因素共同作用的结果。因此，在临床实践中，需要同时考虑大量风险因素。在本文中，我们回顾了文献中提出的大量潜在风险因素。我们注意到，其中大多数还没有在独立研究中得到广泛验证，而且缺乏共识。即使是像FLIPI这样的成功案例，其实际价值也可能有限。“专家意见”一节提供了缺乏成功的几个可能原因。外语研究进展迅速。此外，由于我们在这方面的知识有限，我们的审查远远不够全面。本次审查可能需要在不久的将来进行更新。
识别危险因素是临床实践的第一步。尽管提出了大量可能的危险因素，但其中大多数尚未在临床实践中得到有效利用。由于本文范围有限，我们参考[5,7,70,71]讨论FL治疗方案和初步治疗选择中已确定风险因素的影响。
5.结论
在这项研究中，我们回顾了非霍奇金淋巴瘤第二常见亚型FL的风险和预后的危险因素。我们的综述表明，对于病因和预后，已经提出了大量的临床、环境和分子危险因素。与NHL的其他亚型和一些其他类型的癌症一样，这些风险因素中的许多尚未在独立研究中得到严格验证。“专家意见”部分提供了更多相关的讨论。在审查的风险因素能够更有效地用于临床实践之前，需要付出更多努力。
6.专家意见
文献中提出了大量可能的FL危险因素，本文对其中一些因素进行了综述。由于我们的知识有限，不可避免地忽略了一些重要的风险因素。我们的有限审查表明，许多建议的风险因素具有低再现性，并且尚未在独立研究中成功验证。一些研究甚至得出了相互矛盾的结果。如中所述[8,72]以及其中的参考文献，多种因素可能有助于这种观察。在流行病学研究中，不同研究中的受试者可能具有显著不同的临床和人口学特征，这使人们对这些研究的可比性产生严重怀疑。此外，即使有可比较的受试者，不同的研究可能有不同的研究目标，收集不同的信息集，并采用不同的统计分析技术。不同研究中的患者也可能有不同的治疗方案。在预后研究中，治疗方案对预后路径有巨大影响，应在预后建模和风险因素识别中加以考虑。
与临床和环境数据相比，分子数据要复杂得多，因此识别分子危险因素可能更具挑战性。分子研究中有几个陷阱。首先，他们可能面临与流行病学研究相同的学科可比性问题。此外，不同的研究可能会采用不同的技术（基因表达谱、IHC、流式细胞术等），这些技术不会测量相同的特征。基因表达研究不准确地假设基因和蛋白质表达完全匹配。IHC研究通常没有报告免疫结构特征（细胞与恶性滤泡的分布），而这些特征可能比细胞总数更重要。流式细胞术技术提供了更客观地列举数千个细胞的可能性，但对这些数据的解释在很大程度上依赖于操作者，同样也不能解决免疫结构的各个方面。此外，正如最近一项研究所讨论的那样[8]，现有的分子数据分析技术也有局限性。使用不同的统计技术分析相同的分子数据会导致显著不同的发现，这并不罕见。中提供了一个典型示例[51]. 值得注意的是，在其出版几年后，对以下数据的分析结果仍然没有达成一致意见：[50,51]. 此外，一些分子研究只侧重于分析分子数据，没有对临床和环境风险因素进行适当调整。
FL的发展和进展是一个复杂的过程，涉及多种临床风险因素、环境暴露、遗传、基因组、表观遗传事件等的相互作用。不幸的是，大多数现有的研究和分析方法都没有采取综合方法。相反，他们只关注潜在风险因素的子集，这可能会导致有偏见的估计和错误的风险因素识别。对于一些癌症，有一些研究试图更系统地调查和整合大量不同类型的风险因素。然而，据我们所知，目前还没有关于外语的研究。需要进行更全面地收集和处理信息的研究。
在多项预后研究中，FLIPI已被证明是有效的。其他一些风险因素/指数也取得了类似的成功。然而，已经注意到，这些风险因素仅在人群水平上有效，可以预测大量受试者的“平均”风险和进展。单个受试者的预测精度低得令人失望。在最近的癌症研究中，很多人关注个性化药物，其最终目标是在个人层面预测癌症的发展和进展。对于FL来说，还没有一种风险模型能够成功实现这一目的。值得注意的是，本研究中审查的风险因素，由于其共性，不太可能对单个患者有效。
我们对未来研究的建议如下。首先，需要更仔细、更系统地研究现有文献。多项研究中提出的风险因素在未来的验证研究中具有更高的优先级。此外，检查已识别风险因素中差异的原因也很有意义。队列特征和技术方面（如分子研究中的平台和分析协议）之间的差异需要量化。这种检查可能有助于确定研究之间的不可比性可导致多少差异（以及有多少无法解释），并提高已识别风险因素的再现性。其次，值得使用更先进的分析方法重新分析现有研究，特别是分子研究。例如，在大多数已发表的基因表达和SNP研究中，基因之间以及基因与环境风险因素之间的相互作用尚未得到充分考虑。有必要使用系统生物学观点的方法重新分析这些数据。我们指的是[8]以进行更详细的讨论。第三，需要精心设计的前瞻性研究，采取综合方法，全面收集多种风险因素的信息。国际淋巴瘤流行病学联合会（InterLymph）可以作为此类研究的原型。
文章亮点
滤泡性淋巴瘤是NHL中第二常见的亚型，也是最常见的惰性亚型。
尽管付出了大量努力，但对FL的病因和预后仍知之甚少。
文献中提出了大量潜在的危险因素。然而，缺乏共识，许多建议的风险因素尚未在独立研究中得到严格验证。
需要更多的研究来巩固现有的发现并发现更多的FL风险因素。还需要研究个性化风险因素和模型。
致谢
本研究部分得到了NIH拨款CA142774和CA165923的支持。
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