持续活跃的大麻素受体使海马中间神经元亚群沉默

摘要

海马神经元网络中的信息处理依赖于明显均匀的锥体细胞（PC）和高度多样的GABA能中间神经元（in）之间精确的时空交互作用(1–5). 这些神经细胞对其突触后靶细胞的影响由多种因素决定，包括突触在突触后细胞上的数量和位置、量子大小、递质释放的概率(P（P）_第页)以及短期或长期突触可塑性(6). 其中许多因素在海马谷氨酸能突触处高度可变(7,8)尽管PC之间存在明显的一致性。相比之下，在由极为多样的In形成的GABA能突触中，许多关键突触参数似乎是相似的。例如，海马神经元激发出高度可靠、振幅大、主要表现为短期抑郁的突触后反应(9–15). 这种类型的突触传递可能对IN同步大量PC至关重要(16). 然而，这些突触特性的可变性被认为有利于稳定神经网络(17). 此外，INs还对海马信息处理传递自主、动机和情感影响，这种抑制应该很容易被修改(18). 在这篇文章中，我们测试了大鼠海马体中所有GABA能突触连接是否确实高度可靠，并且明显缺乏传递失败；或者IN的输出是否可以显著改变，这意味着它们对网络行为的贡献发生了改变。

方法

切片准备和电生理记录。从13至19天龄雄性Wistar大鼠（15.9±0.3天，n个=26）如前所述(19). 培养1.5至6小时后，将切片转移到记录室，在那里连续灌注aCSF（含有126 mM NaCl、2.5 mM KCl、25 mM葡萄糖、1.25 mM NaH₂人事军官₄，24 mM NaHCO_三，2 mM氯化镁₂，2 mM氯化钙₂和3 mM氰尿酸，pH 7.4）。所有记录均在34–36°C下进行。大麻素受体拮抗剂和激动剂γ-氨基丁酸B型（GABA_B类)受体拮抗剂溶于二甲基亚砜（最终浓度为0.1%）中，其本身对突触反应没有影响(n个＝12对）。使用基于葡萄糖酸钾的细胞内溶液（含130 mM葡萄糖酸钾、5 mM KCl、2 mM MgCl）从INs进行全细胞电流灯记录₂、0.05 mM EGTA、10 mM Hepes、2 mM Mg-ATP、0.4 mM Mg-GTP、10mM磷酸肌酐和0.013 mM生物细胞素（pH 7.25；渗透压：270–290 mmol/kg）。通过向细胞内注入2-3ms长的去极化电流来诱发动作电位（AP）。在-80 mV的保持电位下，在全细胞电压灯配置中记录PC。PC的记录电极填充含有40 mM CsCl、90 mM葡萄糖酸钾、1.2 mM NaCl、1.7 mM MgCl的内溶液₂、3.5 mM KCl、0.05 mM EGTA、10 mM Hepes、2 mM Mg-ATP、0.4 mM Mg-GTP和10 mM磷酸肌酐（pH 7.25；渗透压：270–290 mmol/kg）。记录被数字化（20 kHz），并使用内部编写的软件进行分析虚拟仪器技术如果未补偿的串联电阻(R（右）_秒)大于20 MΩ或补偿R（右）_秒变化>50%。这个R（右）_秒70%至90%补偿后的剩余电流为2.6±0.2 MΩ。将θ-玻璃刺激电极置于CA1区放射层和锥体边缘以及CA3区锥体层边缘，诱发复合抑制性突触后电流（IPSC）。对CA1和CA3 PC进行电压钳制，并如上所述记录IPSC。差异的显著性用t吨测试。数据以平均值±SEM表示。

记录细胞的解剖和神经化学鉴定。为了对记录的细胞进行光镜和电子显微镜检查，在含有4%多聚甲醛、1.25%戊二醛和≈0.2%苦味酸的0.1M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）的固定剂中，将含有充满生物胞素的神经元的切片在4°C下固定过夜。切片切除后，在Tris缓冲盐水（pH 7.4）中的2%亲和生物素化HRP复合物溶液（ABC；Vector Laboratories，Burlingame，CA）中培养60μm厚的振动组切片，然后进行多次清洗。以3′3-二氨基联苯胺四氯化物（0.05%的Tris缓冲盐水溶液）为显色剂，0.01%的H为酶反应底物₂O（运行）₂作为氧化剂。然后在0.5%OsO中对截面进行后固定₄，在1%乙酸铀酰中染色，在分级系列醇中脱水，并嵌入环氧树脂中。在高倍镜下分析每个神经元的轴突和树突状图案，并在一些细胞中使用拉管重建。在突触前轴突与突触后细胞紧密结合的部位，经过详细的光镜摄影后，切割出连续的电子显微镜切片。对于免疫细胞化学，在室温下将切片固定在含有4%多聚甲醛、0.05%戊二醛和≈0.2%苦味酸的0.1M磷酸盐缓冲液中的固定剂中3 h。用兔多克隆抗体（PV-28；Swant，Bellinzona，Swand；在含有2%正常山羊血清的Tris缓冲盐水中以1:1000稀释）和小鼠单克隆抗体（单克隆抗体9303，由洛杉矶抗体/RIA Core的CURE/消化病研究中心提供；稀释比例为1:1000）。用与Alexa 488结合的山羊抗兔IgG（在含有2%正常山羊血清的Tris缓冲盐水中稀释1:500；分子探针）和与Alexa594（稀释1:500）或Cy3（1:500；Jackson ImmunoResearch）结合的山羊抗鼠IgG来观察反应。用与Alexa-350偶联的链霉亲和素（稀释1:500）观察充满生物细胞的细胞。然后将切片安装在Vectashield（Vector Laboratories）中，随后用荧光显微镜进行分析。

结果

我们在海马CA3区的GABA能INs和PC中同时进行了全细胞斑贴灯记录。如前所述(9,10,12–15)，我们经常发现GABA能INs中的单个突触前AP，包括PV(图1一)-和CCK(图1b条)-免疫阳性篮细胞，在PC中可靠地诱发短潜伏期、快速上升和衰减的单一IPSC。然而，在一些记录中，测试连接性的传统实验方法，如单个突触前AP或短串AP（2-10个AP），无法在PC中诱发IPSC(图1c（c）). 传统观点认为这一发现是细胞突触解偶联的证据。然而，当我们诱导IN以高于50 Hz的频率发射几十个AP时，PC中显示出一个逐渐发展的PSC(图2一). 我们的目的是通过首先测试单个突触前AP的传递来表征这种不寻常的突触通信形式的功能。低频诱发单个AP显示γ-氨基丁酸（GABA）释放的初始失败率极高（98.2±0.4%，范围：96%至100%，n个=11对，每对试验>100次）。考虑到CA3 PC中自发IPSC的随机发生，平均频率≈10 Hz，突触前AP后1.5 ms时间窗内自发IPSC随机出现的可能性为1.5%。这一结果正是我们观察到的结果，因此表明单次AP后突触传递完全失败。接下来，我们通过在不同频率下使用可变长度的AP序列来测试此类IN中GABA释放的使用和频率依赖性。我们评估了与列车期间突触前AP相关的PC中第一个IPSC的出现(图2b条). 随着突触前放电频率的增加，第一次放电的出现在列车运行期间转移到了较早的AP（25 Hz:36±5 AP，n个=7对；50赫兹：23±3 AP，n个= 8; 和100 Hz：18±1 AP，n个=28），但仍仅在第20次100 Hz突触前峰前后发生。我们还开发了一种方法来统计评估PC中突触后反应的出现。平均PSC是在时间窗口中计算的，在此期间in在每个刺激频率下连续激发10个AP。在没有突触前刺激的情况下，将这些值与平均基线电流（由于自发IPSC）进行统计比较(图2c（c）). 无重大影响(P（P）> 0.05; 成对的，成对的t吨测试）在前70、50和20个AP期间，分别在25、50和100 Hz的PC中发现了向内电流(图2c（c）). 然而，这些最初沉默的突触在高频（>25Hz）AP序列的后期释放了大量量子。我们计算出多达539±113个量子（总电荷67.6±21.6 pC，n个=12对；量子电荷：142±25 fC，n个=26）可以在100Hz下用300个AP从这些轴突末端释放。初始低点P（P）_第页并非全细胞记录期间细胞内透析的结果，因为突触后反应的模式和单一IPSC的振幅在记录过程中没有改变（见图6，该图作为支持信息发布在PNAS网站上）。

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图1。

CA3区不同类型GABA能神经诱发的单一IPSC。(一)PV阳性篮或轴突细胞在PC中可靠地诱发大幅度突触后反应，未检测到传输失败。(b条)CCK免疫阳性篮细胞在突触后PC中产生0～≈600 pA的IPSC。平均PSC的振幅与PV+细胞在突触后PC中诱发的振幅相似一. (一和b条)两个IPSC均显示配对脉搏抑制。(c（c）)CCK-免疫阳性MFA-in（细胞A753）中的成对AP在PC中没有引起突触后反应(a–c)15条连续的单独记录道为灰色，叠加的平均电流为黑色。相同的比例尺用于a–c.

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图2。

MFA INs GABA释放的使用和频率依赖性。(a左侧)记录100个突触前AP（细胞A774），并在PC中以三种刺激频率平均（9-10道）突触后反应。(赖特)从一开始就在扩展的时间尺度上进行跟踪(我)，中间(ii（ii）)、和结束(三)经济刺激计划。25 Hz的AP只在AP序列的末端产生突触后反应。通过将突触前放电频率增加到50和100 Hz，第一次诱发的IPSC在列车中出现得更早，但在第一次≈10次AP期间，连接仍保持静音。（比例尺，25 Hz:800(左侧)和60(人工智能,所有、和所有人)毫秒；50赫兹：400(左）和30(人工智能,所有、和所有人)毫秒；和100赫兹：200(左侧)和15(人工智能,所有、和所有人)毫秒(b条)在三种突触前放电频率下第一次诱发的IPSCs的出现。分别在25、50和100 Hz下从7对、8对和28对绘制平均值±SEM。**,P（P）<0.01使用未配对t吨测试。(c（c）)平均PSC随时间窗口绘制，在此期间，IN在每个刺激频率（25 Hz，400 ms；50 Hz，200 ms；和100 Hz，100 ms）激发10个AP。(上部)图中所示连接在三种不同突触前放电率下100个AP序列的平均电流一.(下部)几个连接的总结（平均值±SEM:25 Hz，n个=6个连接；50赫兹，n个=8个连接；和100 Hz，n个=22个连接）。统计比较平均PSC（配对t吨测试；*,P（P）< 0.05;**,P（P）<0.01）在没有（平均基线电流）和有（平均诱发电流）突触前刺激的情况下。然后从诱发电流中减去平均基线电流。

接下来，我们研究了来自高度多样性IN的特定人群是否可能对这种静音连接负责。我们用生物胞素填充突触前IN，并根据其轴突分支和神经化学含量对其进行鉴定。完全重构的代表IN如所示图3b条胞体位于透明层，树突跨越CA3区的所有亚层。主要轴突与透明层中的苔藓纤维平行排列，在透明层和锥体中发出许多侧支，并向门有显著的投射。描述了具有类似轴枝晶树枝状结构的INs(12,20)，我们将其称为苔藓纤维相关INs（MFA-INs）。测试的18个INs中有16个显示出类似的解剖特性。其余两个INs的轴突乔木主要位于锥体层，具有与上述相似的体细胞形态和肺门轴突投射。这两个单元格可以归类为篮式单元格。我们还发现八个受试细胞中有七个对神经肽CCK呈免疫阳性(图3一). 这种静音连接是MFA IN的一个特定功能，这一观点得到了连续配对录音结果的进一步支持。如果突触前IN与PC有静音连接，则在所有测试的（最多四个）突触后PC中都发现了相同类型的通信。此外，如上所述，并非每个CCK+IN在CA3区域都是静音的(图1b条)，表明CCK+IN相对于其初始值是异质的P（P）_第页和短期可塑性，正如它们根据其输入输出关系和轴生枝状结构[例如，篮形细胞(1,21)，Schaffer辅助相关输入(22)和MFA IN(12,20)].

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图3。

突触前IN的形态学鉴定以及突触前MFA IN和突触后PC之间突触连接的证明(一)生物细胞填充IN（Alexa 350可视化；左侧)CCK免疫阳性（Alexa 594；居中)但对PV免疫阴性（Alexa 488；赖特). (b条)重组生物细胞素标记的IN。Soma和树突为黑色，轴突为红色。Str.or。，地层方位；街道照片。，金字塔层；街道照明。，透明层；放射状岩层。请注意，IN的主要轴突与透明层中的苔藓纤维平行，在透明层和锥体中发出许多侧支。(插入)对超极化和去极化电流阶跃的响应（±400 pA）。(c（c）)MFA IN–PC对的重建。PC的胞体和树突为蓝色，轴突为绿色（完全重建）。只有IN的轴突轴被重建并且是红色的(插入)高倍镜下IN轴突和PC顶端树突之间紧密重合的位置。(d日)树突轴上形成突触接触的轴突末端（at）的电子显微照片(d日)箭头指向突触连接。(电子)MFA IN–PC对的电生理特性如所示c（c）突触前in中的第一个AP（红色）未能引起突触后反应，但100Hz序列中的AP（例如第42个AP）随后是突触后PC中的IPSC，具有短潜伏期（<1.5ms）。第一个和第42个AP分别有25条和9条连续的单独记录道呈浅蓝色。平均值为深蓝色。(如果)诱发的IPSC(n个=20，浅蓝色），从100Hz序列的中间（第20和40个AP之间）取部分，对齐以平均和计算量子IPSC的动力学参数。平均IPSC（深蓝色）的衰减由时间常数为3.8 ms的单个指数函数（黄色）很好地拟合。

在接下来的一系列实验中，我们旨在为MFA In与PC之间的连接的单突触性质提供证据。AP序列中间（20–40个AP）的AP诱发的IPSC，其中P（P）_第页低，潜伏期短（0.5–1.5 ms；图3电子)，快速上升时间（20%至80%上升时间=0.92±0.10 ms，n个=25对），快速指数衰减（τ=4.8±0.3 ms，n个= 26;图3如果)，类似于传统的γ-氨基丁酸A型（GABA_A类)接收器介导的IPSC。选择性GABA的应用_A类受体拮抗剂SR95531（>20μM）完全消除了突触后反应(n个=3对；图5一)，证实这些IPSC确实是由GABA介导的_A类受体。由于所有实验都是在存在离子型谷氨酸受体拮抗剂氰尿酸（3 mM）的情况下进行的，因此海马网络的激活不太可能促成诱发的IPSC。然而，为了明确确定IPSC的单突触性质，我们用生物细胞素填充突触前和突触后神经元，并对切片进行电子显微镜检查。在对突触前IN和突触后PC进行光学显微镜重建后，我们发现突触前轴突和PC的近端顶端树突紧密重合(图3c（c）). 电镜检查显示，轴突终末在PC树突上建立了突触连接，其超微结构特征与传统对称性突触相似(图3d日). 在两对被检查的突触中，在突触前和突触后细胞之间发现了两到三个突触接触，与之前发现的相似(12). 因此，我们得出结论，这种不寻常的突触通讯是由带有突触后GABA的常规化学突触介导的_A类受体。

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图5。

单一和诱发IPSC的药理学特性。(一)选择性GABA_A类受体拮抗剂SR95531（>20μM）可消除MFA INs突触前AP序列诱发的PSCs(n个= 3). (b条)受体拮抗剂混合物（50μM{“类型”：“中心核苷酸”，“属性”：{“文本”：“LY341495”，“term_id”：“1257705759”，“term_text”：“LY341495“}}LY341495年，一种广谱mGluR；10微米{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“CGP55845”，“term_id”：“875097176”，“term_text”：“CGP55845“}}CGP55845型，GABA_B类; 1μM阿托品（毒蕈碱拮抗剂）不影响MFA INs中高频AP序列（100 Hz 50个AP）诱发的IPSC(n个= 4). (c（c）)一个CB₁受体激动剂（1μM WIN55212-2）使CA1 PC中细胞外刺激诱发的IPSC振幅降低39%(插入)控制（黑色记录道）和WIN55212–2（灰色记录道）中的平均记录道。(d日)CB减少CA3 PC中诱发的复合IPSC（28%）₁受体激动剂（1μM WIN55212-2）。连续使用CB₁拮抗剂（10μM AM251）不仅逆转了激动剂的作用，还使IPSC振幅增加了49%。由于技术原因，在拮抗剂洗脱期间，刺激必须停止4分钟。

在我们的最后一系列实验中，我们试图确定导致极低的P（P）_第页在这些突触上使用特异性突触前受体拮抗剂。众所周知，谷氨酸能和γ-氨基丁酸能轴突终末表达大量突触前自身和异源受体，所有这些受体都可能修饰P（P）_第页我们测试了突触前代谢型谷氨酸（mGluR）、GABA的作用_B类、毒蕈碱和大麻素受体，均显示存在于海马GABA能轴突终末。首先，我们测试了1型大麻素受体（CB）的潜在作用₁)选择性表达于海马CCK+in的轴突末端(23)和去极化诱导抑制的基础(15,24–29). CB的应用₁拮抗剂（10μM AM251，n个= 6; 或10μM SR141716A，n个=1）将单个突触前性AP的成功率提高了20倍以上（从2.2±0.7%提高到54.30±11.8%，P（P）< 0.01,n个=7对，在对照期和给药期都有>50个痕迹；图4一). 应用拮抗剂后，高频列车的前10个AP在PC中诱发了非常强劲的电流(图4b条和c（c）; 对照组：2.2±1.4 pA，P（P）> 0.05; 拮抗剂：39.4±12.7 pA，n个= 7,P（P）<0.05），演示了将静音连接转换为高保真连接。同意首字母P（P）_第页影响短期塑性类型，CB₁拮抗剂也将极强的促进作用转化为抑郁(图4一). 尽管我们已经证明持续活跃的CB₁受体不能使每个CCK免疫阳性的IN静音，我们的目的是提供进一步的证据，证明我们制剂中的内源性大麻素水平与其他实验室中的水平相当(15,30,31). 几项研究报告称，CB₁激动剂WIN55212-2（≈1μM）导致CA1 PC记录的化合物IPSC振幅降低≈30%至40%(15,30,31). 我们在CA1区域重复了这些实验。图5c（c）演示了一个具有代表性的实验，其中1μM WIN55212-2将诱发IPSC的振幅降低了40%（平均降低36.8±2.2%，n个=3），表明我们的制剂中内源性大麻素的水平可能与其他实验室中的水平相似。此外，在CA3区域重复相同的实验，以排除内源性大麻素水平存在海马亚区特异性变化的可能性。化合物IPSC减少1μM WIN55212-2（减少30.4±8.9%，n个= 5;图5d日)与CA1地区报告的情况类似。实验如所示图5d日也为CB的共存提供了进一步的指示₁-包含初始高低轴索P（P）_第页大麻素受体激动剂的应用导致CA3 PC中复合诱发IPSC减少了28%，随后应用AM251（10μM）不仅逆转了WIN55212-2的作用，还导致诱发IPSC振幅增加了49%。这个实验最简约的解释是我们刺激了一些PV+/CB篮轴突，一些CCK+/CB₁+高起始值的篮状轴突P（P）_第页和一些CCK+/CB₁+低起始值MFA IN轴突P（P）_第页应用CB后₁激动剂，只有CB轴突释放递质；并且，在应用CB之后₁不仅对抗CB₁+篮状细胞轴突开始再次释放，但沉默的MFA IN也被招募到反应中。我们还对广谱mGluR（≈50μM）的混合物进行了额外的实验｛“type”：“entrez核苷酸”，“attrs”：｛“text”：“LY341495”，“term_id”：“1257705759”，“term_text”：“LY341495”｝LY341495年)、GABA_B类（≈10μM{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“CGP55845”，“term_id”：“875097176”，“term_text”：“CGP55845“}}CGP55845基因)和毒蕈碱（1μM阿托品）受体拮抗剂，发现这些拮抗剂对初始P（P）_第页或IPSC的时间动态(图5b条).

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图4。

持续活性的大麻素受体使MFA IN沉默。(一)显示了两个突触前AP（50 Hz，顶部轨迹），在应用大麻素受体拮抗剂（10μM AM251）之前（中间轨迹）和之后（底部轨迹），PC中同时记录了PSC。连续个人（控制：n个=25，黑色；AM251：n个=12，灰色）和叠加平均记录道（控制：白色；AM251：深灰色）显示为当前记录。50例AP在对照组中未诱发IPSC，但在拮抗剂存在下成功率为100%。(b条)对照组（黑色）和10μM AM251（灰色）的高频AP序列（100 Hz时为50 AP；顶部轨迹）和相应的平均突触后反应（底部轨迹）表明，拮抗剂应用后，传输可靠性发生了显著变化。中所示的相同单元对一.(c（c）)应用CB之前（黑色符号）和之后（灰色符号）100-ms时间窗口中PSC的平均值±SEM₁拮抗剂（来自n个=AM251中的6对，以及n个=SR141716A中的1）。*,P（P）< 0.05;**,P（P）<0.01，成对t吨测试。

讨论

我们研究的主要发现是突触前受体以细胞类型特异性的方式抑制皮层INs的能力。具体而言，我们已经证明，持续活跃的大麻素受体会关闭海马CA3区MFA in的输出。尽管持续的高频突触前刺激揭示了PC中的PSC，但这种机制可能没有什么意义体内.IN已知在40–50 Hz以上的频率下只发射少数AP(5,32,33)，这一模式似乎不足以引起MFA IN的重大GABA释放。除非MFA INs具有完全不同的体内当内源性大麻素水平与我们切片中的水平相似时，它们对网络的贡献似乎可以忽略不计。我们提出了两种可能的方式来打开这些细胞形成的突触。首先，内源性大麻素的水平可以通过增加摄取分子或代谢酶的活性，或通过磷脂酶C活化途径下调其合成来降低(25,34,35). 或者，质膜密度或CB亲和力₁受体也可能以活性依赖的方式下调。其他G蛋白偶联受体表面表达的这种活性依赖性调节已经被证明(36–38)，但CB仍有待证明₁受体。如果后一种机制正在运行，变送器P（P）_第页并且可以通过改变CB的量来微调短期塑性的类型₁GABA能轴突终末质膜中的受体。细胞型特异性强直大麻素受体活性的机制目前尚不清楚。因为所有可用CB₁受体拮抗剂也是反向激动剂，我们的实验不允许区分内源性大麻素对CB的激活₁受体与MFA-in轴突中受体的高组成活性的比较。如果前一种可能性是真的，那么还不清楚MFA-IN轴突周围局部升高的内源性大麻素水平或受体的更高密度/敏感性是否是沉默的细胞类型特异性的原因。未来对干扰内源性大麻素合成和代谢的药物的实验可能有助于揭示导致INs沉默的细胞类型特异性的机制。值得注意的是，如果构成性受体活性或受体的更高密度/敏感性是导致MFA in沉默的原因，那么这种现象在与我们切片相关的行为动物的大脑中应该非常相似。然而，如果MFA-IN轴突周围内源性大麻素水平升高是低初始值的原因P（P）_第页，这可能不同体内.

我们研究的另一个预测是，那些产生可靠突触后反应的细胞的输出可能被大麻素关闭。海马CCK-免疫阳性INs包括CCK/血管活性肠多肽阳性篮细胞(1,21)、CCK+Schaffer抵押品相关INs(22)和MFA INs。PCs对CCK+篮细胞激活的大幅度、可靠的突触后反应(图1b条和参考文献。15,21,24、和26)，表明并不是所有CCK表达细胞都被持续活性的CB抑制₁受体，尽管存在CB₁所有含有CCK的轴突终末上的受体(23). 实验数据进一步证实了这一发现，应用CB后，复合突触后反应减少约30%至40%₁CA1和CA3区域的激动剂WIN55212-2(图5c（c）和d日和参考文献。15,30、和31). 突触后去极化后内源性大麻素瞬时调节CCK免疫阳性篮状细胞释放GABA(15,24–29). 去极化诱导的抑制持续数秒，只有那些轴突末端受到影响，这些轴突末端距离活动细胞只有几十微米。我们认为，通过网络驱动的高频活动，内源性大麻素类物质的活性依赖性增加(25,34)或者大麻/大麻可能通过完全沉默这些细胞而发挥更持久的作用，从而将它们从参与的神经网络活动中移除。

补充材料

致谢

笔记

本文直接（第二轨道）提交给PNAS办公室。

缩写：PC，锥体细胞；IN，中间神经元；MFA IN，苔藓纤维相关IN；抑制性突触后电流；CCK，胆囊收缩素；PV，小白蛋白；γ-氨基丁酸；GABA公司_A类GABA类型A；GABA公司_B类GABA类型B；AP，动作电位；立方英尺₁1型大麻素受体；P（P）_第页，释放概率。

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