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美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2012年1月；302（1）：G176–G181。
2011年10月28日在线发布。 数字对象标识：10.1152/ajpgi.00053.2011
预防性维修识别码：项目经理3345962
PMID：22038828

在慢性胰腺炎大鼠模型中，全身注射抗NGF可增加A型钾电流并降低胰腺伤害感受器兴奋性

朱耀辉，1 克沙玛·梅塔，1 李翠萍，1 徐光银，2 刘连生，1 图格巴·科拉克，1 莫汉·谢诺伊，1和潘卡杰·杰·帕斯里察通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

我们之前已经证明，慢性胰腺炎（CP）大鼠的胰腺感觉神经元表现出与瞬间失活钾电流减少相关的兴奋性增加(我A类)从而部分解释了与这种情况相关的痛觉过敏。由于其在躯体痛觉过敏中的作用众所周知，我们假设神经生长因子（NGF）在驱动这些变化中发挥作用。通过导管内注射三硝基苯磺酸（TNBS）诱导大鼠CP。3周后，每天腹膜内注射抗NGF抗体或对照血清，持续1周。在另一组对照大鼠实验中重复了该方案（接受导管内PBS代替TNBS）。用Dil染料标记的胰腺伤害感受器被鉴定出来，并从急性分离的DRG神经元中进行斑贴记录。与对照血清处理组相比，抗NGF处理组大鼠的感觉神经元表现出较低的静息膜电位、升高的流变酶、减少刺激电流引起的突发放电以及降低的输入阻抗。在电压灯条件下，神经元我A类与对照血清处理的大鼠相比，抗NGF处理大鼠的密度增加。然而，抗NGF治疗对对照大鼠神经元的电生理参数没有影响。通过激光捕获显微切割和实时PCR定量mRNA水平检测胰腺特异性伤害感受器中Kv相关通道或辅助基因Kv1.4、4.1、4.2、4.3以及DPP6、DPP10和KCHIPs 1-4的表达。这些人之间没有发现显著差异。这些发现强调了NGF在维持CP神经元兴奋性中的关键作用，特别是通过下调我A类通过迄今为止未知的机制。

关键词：背根神经节，三硝基苯磺酸，慢性胰腺炎，兴奋性，瞬时A型钾电流

…的主要症状慢性胰腺炎（CP）是一种疼痛，也是最难治疗的疾病之一，这反映了我们对其发病机制的认识不足(1). 然而，近年来，在这一领域取得了一些进展，这得益于开发了一种具有结构、面部和预测有效性的强健且可重复的大鼠疼痛性CP模型(19). 使用这个模型，我们证明了CP导致胰腺伤害感受器的敏化，增加了自发放电和兴奋性(22). 因此，我们假设，与其他疼痛性炎症情况一样，CP引起了来自致敏初级神经元的“传入阻塞”的增加，并伴有疼痛的放大和持续(2). 我们的研究也表明了这些变化的离子基础，因为我们发现瞬时a型钾电流显著减少(我A类)胰腺特异性伤害性神经元(22).

在本研究中，我们的目的是确定神经生长因子（NGF）在驱动CP中伤害性神经元的电生理变化中的作用。在这方面，NGF是一个合理且有吸引力的候选者，因为它通过调节对信号转导（如TRPV1）和兴奋性（Kv和Nav电流）都很重要的几个离子通道，对神经元敏化具有已知的作用(5，9，12，21). 此外，CP患者的切除标本也增加了NGF及其高亲和力受体TrkA的表达，这种表达与疼痛相关(8). 我们之前已经表明，在我们的CP模型中，NGF显著上调(23)最近，我们证明NGF的拮抗抑制了与CP相关的痛觉过敏，同时减少了TRPV1的表达和电流(27). 在本文中，我们报告了中和抗体治疗逆转了我A类CP大鼠胰腺特异性感觉神经元的基因表达。

材料和方法

诱导CP和细胞标记。

如前所述，在成年雄性Sprague-Dawley大鼠中诱导CP(19). 动物的护理和处理得到了斯坦福大学动物护理和使用委员会的批准，并符合国际疼痛研究协会的指南。简言之，总胆管在肝端暂时闭塞，0.5 ml TNBS溶液（TNBS 6 mg/ml，10%乙醇和PBS，pH 8.0）通过30号针头缓慢注入胰管，该针头通过十二指肠乳头连接到PE-10导管。对于对照组大鼠，PBS替代TNBS。术后，对动物进行疼痛监测和治疗。

在涉及电生理的实验中，在注入TNBS和PBS之前，将脂溶性荧光染料1,1′-二醇-3,3,3′，3-四甲基吲哚碳菁甲烷磺酸盐（DiI；Molecular Probes，Eugene，OR）注入胰腺8–10个部位的0.5 ml甲醇中25 mg，体积为2-μl。在涉及激光捕获微切片（LCM）分离mRNA以进行基因表达分析的实验中，在注射TNBS 2周后的第二次手术中，用霍乱毒素B（CTB）（分子探针，尤金，OR）逆行标记胰腺特异性DRG神经元，在PBS中8–10个位点用2 mg/ml霍乱毒素标记2 mg/ml，每个位点用2μl体积。

抗-NGF治疗。

在注射TNBS三周后，大鼠每天通过腹腔途径注射16μg/kg体重的中性化多克隆NGF抗体于0.5 ml PBS（明尼阿波利斯研发系统公司）或等量的非免疫正常山羊血清（MP Biomedicals，Solon，OH）中，持续7天。这种浓度的NGF抗体已成功用于缓解另一种内脏痛觉过敏模型的疼痛(20).

组织学评估。

通过先前描述的组织学分级系统评估CP的严重程度，该系统使用0-3分的半定量评分来评估腺萎缩、纤维化和炎症浸润(7，16).

胰腺伤害感受器的电生理研究。

在第7天注射抗NGF或载体[正常山羊血清（NGS）]后，如前所述采集DRG神经元(22，23). 简单地说，在斩首和脊髓暴露后，沿着T9–T13双侧解剖DRG，并在添加青霉素-链霉素（GIBCO，Grand Island，NY）的冷冻MEM中修剪，然后转移到含有2型胶原酶的HBS溶液中（Worthington，Lakewood，NJ），并在36.5°C下培养1.5小时。通过研磨获得单细胞悬浮液，将分离的细胞离心两次（270克持续5分钟）。在神经基底层培养基（GIBCO）中重新悬浮颗粒后，细胞被镀上聚乙烯-我-鸟氨酸涂层皿（P35G-1.5-14-C，MatTek）并孵育3小时，通过使用内置荧光显微镜和罗丹明带通滤光片（激发波长530-560 nm；发射573-648 nm；尼康TE200）短暂照射Lambda XL（加州圣地亚哥萨特）光，在斑贴阶段识别出DiI-标记神经元在室温下用含有（mM）135NaCl、5.4KCl、0.1NaH的正常外部溶液连续超离心（1.5ml/min）细胞2警察三，2氯化钙2，1氯化镁2，10 HEPES和10葡萄糖，用NaOH（295–310 mosM）调节pH至7.4。当填充正常的外部溶液时，记录移液管的整个电池电阻通常为2.5–4 MΩ。用含有（mM）115 K-葡萄糖酸盐、25 KCl、5 NaCl、10 HEPES、1 CaCl的溶液回填移液管2，2 ATP-Mg2和1.12 EGTA，pH 7.25，mosM 290。在需要消除钠的实验中+电流和K钙电流，[Na+]o个被等摩尔胆碱和[Ca取代2+]o个减少到20μM，细胞内EGTA增加到11.2 mM，以获得细胞内游离钙2+1×10以下−8使用Axopatch 200B放大器采集信号，并使用Digidata 1200（Axon Instruments，San Jose，CA）进行数字化，方法是将低通四点贝塞尔滤波器设置为2或5 kHz，然后在5或20 kHz下进行数字化。离线存储和分析数据。电压或电流指令通过pClamp 8（Axon Instruments）在计算机控制下传递给放大器。通过软件编程切换到pClamp膜测试协议，监测接入电阻和细胞膜电阻、电容和时间常数。在不了解大鼠所接受治疗的性质的情况下，对结果进行分析和解释。

胰腺感觉神经元的激光捕获和mRNA的测量。

将CTB注射到胰腺的大鼠经心灌注150 ml含有5 U/ml肝素的冰镇Tyrodes溶液。将两侧的T9和T10 DRG快速冷冻在Tissue-Tek O.C.T.中的干冰上。肌腱测微计冰冻切片在75%乙醇中固定1分钟，并在50%乙醇和DEPC中清洗，然后在75%、95%和100%的乙醇和二甲苯中连续复水。部分在通风橱下风干。用FITC滤光片在荧光灯下识别胰腺特异性传入神经元。激光捕获是在Arcturus Pixel IIe系统（加利福尼亚州福斯特市应用生物系统公司）上进行的。

根据制造商的说明，使用Qiagen RNA试剂盒，从经抗NGF或对照血清处理的CP大鼠的激光捕获DRG切片中获取总RNA（加州巴伦西亚Qiagen.）。在cDNA合成之前，将来自T9和T10 DRG片段的RNA结合，并进行5、10和14个周期的预扩增。在对基因Kv1.4、4.1、4.2和4.3以及DPP6、DPP10、KCHIPs 1–4、GAPDH、β-肌动蛋白和β-微管蛋白进行实时定量测量之前，将预扩增cDNA在×1 TE中稀释1:20（Invitrogen）。使用GAPDH作为标准化因子，通过DDCt方法计算测试基因的mRNA水平变化，并相对于对照血清处理组中每个相关基因的平均DDCt进行表达。

数据分析。

通过pClamp 9和Origin7分析来自膜片钳实验的数据。结果表示为平均值±SEn个就是细胞的数量。配对学生的吨-测试用于评估平均值之间的差异。P（P）≤0.05的值表示存在统计学上的显著差异。通过统计检验分析基因表达数据和免疫组化(吨-均值和χ的比较检验2比例比较测试）。

结果

抗NGF治疗不影响TNBS诱导的CP大鼠的炎症。

通过检查H&E染色的组织切片，评估抗NGF治疗对TNBS诱导的CP大鼠胰腺形态学的影响。如所示图1导管内TNBS诱导了典型的CP形态学改变，而抗NGF治疗对其无影响。抗NGF治疗组大鼠的平均组织学评分为7.3±0.99，而正常山羊血清治疗组为8.5±0.34(P（P）= 0.47;n个=每组6人）。

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各种治疗后胰腺的组织学评估。输注后3周，H&E染色胰腺组织，然后按指示进行1周的额外治疗。A类：接受导管内PBS的大鼠胰腺。B类：三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的慢性胰腺炎（CP）大鼠胰腺，用正常山羊血清（NGS）治疗C类：TNBS诱导的CP大鼠胰腺，经抗神经生长因子（NGF）治疗。D类：接受NGS或抗NGF治疗的CP组的平均组织学评分。

抗-NGF治疗可抑制CP大鼠胰腺特异性神经元兴奋性。

接下来，我们使用斑贴技术检测了TNBS诱导的CP大鼠DiI-标记的DRG神经元的兴奋性，大小约为15–30μM在用正常山羊血清治疗的大鼠的神经元中经常记录到，但在用抗NGF治疗的大白鼠的神经元上仅偶尔发现(图2). 还测量了神经元膜的特性(图3)，几个关键参数发生了重大变化。与NGS组相比，抗NGF组胰腺感觉神经元的静息膜电位（RMP）更为阴性（-55.25±2.03 mV，n个=12 vs.−48.9±2.21 mV，n个= 11;P（P）< 0.05); 抗NGF组的平均流变酶为0.44±0.09nA(n个=13）与NGS组0.14±0.04 nA相比(n个= 16;P（P）< 0.001); ×2流变酶电流诱发的平均棘波数也较低（抗NGF组为1.36±0.4，NGS组为3.0±1.79，n个=11个；P（P）=0.02），以及平均输入电阻（MΩ）（124.8±15.35，n个=抗NGF组23 vs.291.6±24.09，n个NGS组为27；P（P）< 0.0001); 然而，电压阈值不变（−26.55±1.575 mV，n个=11（抗NGF组）vs.−30.00±1.22 mV，n个抗NGS组=12；P（P）=0.09）动作电位振幅（82.24±7.14 mV，n个=14对83.28±4.75毫伏，n个= 26;P（P）= 0.9). 总的来说，抗NGF治疗明显降低了膜兴奋性。

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抗NGF治疗对慢性胰腺炎大鼠DRG神经元爆发模式的影响。A类：分离DRG后，记录Dil标记神经元的电生理特性（箭头表示Dil标记的细胞）。标尺=20μm。B–E类：通过rheobase的贴片吸管注入300-ms去极化电流脉冲诱发的典型脉冲（动作电位）痕迹(B类和D类)和两倍的流变酶(C类和E类)用正常山羊血清（NGS）处理的大鼠DRG神经元；B类和C类)或抗NGF抗体(D类和E类).

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抗NGF治疗对慢性胰腺炎大鼠DRG神经元电生理参数的影响。A类：用电流钳测量两组的平均静息膜电位(我= 0).B类：在I-clamp中测量的两组的平均流变酶（激发动作电位所需的最小电流）。C类：两组注射×2流变酶电流后的平均峰数或动作电位。D类：通过全细胞电压测量值计算的输入电阻平均值，以响应超极化电流的注入。详见正文*显著差异(P（P）< 0.05).

为了了解这种效应是否与致敏状态有关，我们在只接受导管内PBS的大鼠上重复了该实验；这些大鼠不发育成CP。检测Dil-labeled DRG神经元在抗NGF或NGS治疗后静息膜电位、动作电位诱发、流变酶和输入阻抗的变化。如中所示图4，所检测的任何神经元参数均无显著变化。

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抗NGF治疗对无慢性胰腺炎大鼠DRG神经元电生理参数的影响。采用与中相同的方案和测量图3除了给大鼠导管内注射PBS而不是TNBS。A类：用电流钳测量两组的平均静息膜电位(我= 0).B类：在I-clamp中测量的两组的平均流变酶（激发动作电位所需的最小电流）。C类：两组注射×2变阻器电流后的尖峰或动作电位的平均数。D类：通过全细胞电压测量值计算的输入电阻平均值，以响应超极化电流的注入。

抗-NGF治疗导致I上调A类CP大鼠胰腺特异性初级感觉神经元钾电流。

我们之前已经证明了A型K+CP中胰腺特异性传入神经元的电流受到抑制(22). 因此，我们研究了该电流在抗NGF治疗中所见的减弱兴奋性中的作用。我们的结果表明，总向外K+抗NGF大鼠DRG神经元电流密度显著增加（116.5±13.41nA；n个=13）与NGS治疗组（73.19±13.12，n个= 9;P（P）=0.04），当使用电压协议时，保持电位为−100 mV，步长电压脉冲为−60至+30 mV，间隔为5-mV(图5，A类和B类). 将保持电位切换至−50 mV，我们阻断了大多数瞬态电流，揭示出对TEA（5 mM）敏感的持续成分，表明向外整流K+电流(我K（K）)，从总K中减去+产生瞬态K的电流+电流(我A类). 经抗NGF治疗的大鼠DRG神经元表现出增加我A类密度（pA/pF）为58.19±5.975(n个=13）与NGS组相比（37.52±5.989；n个= 9;P（P）= 0.03). 这些值与我们之前的报告中所示的近似正常化一致，其中TNBS诱导的CP导致我A类与正常控制相比的峰值电流(22).

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抗NGF治疗对慢性胰腺炎大鼠DRG神经元Kv电流的影响。向外K总计+和我A类通过生物物理协议在−100和−50 mV之间切换保持电位来诱发和分离，如图所示插图其中，使用从−60 mV到+30 mV的5 mV电压阶跃产生电流。A类和B类：分别从用正常山羊血清（NGS）处理的CP大鼠的单个DRG神经元记录的代表性痕迹(A类)另一个用抗NGF抗体治疗(B类).左侧：总钾电流(我总计)保持电位为−100 mV。中部：持续不激活我K（K）-保持电位为−50 mV时的类型电流。赖特：瞬时灭活A型电流(我A类)从以下两者的差异中获得我总计和我K（K）.C、，我/两组的V曲线对应于左侧，中间、和正确的。D类：差异的统计摘要我总计(左边),我K（K）(中间的)、和我A类(正确的)在两个治疗组之间。

我们还测试了非胰腺炎大鼠（即仅导管内输注PBS）抗NGF治疗对钾电流的影响，发现在我全部的或我A类，再次表明NGF抑制的剂量和持续时间对致敏状态具有特异性（结果未显示）。

抗-NGF治疗不会影响Kv相关通道或辅助基因Kv1.4、4.1、4.2和4.3以及DPP6、DPP10、KCHIPs 1的表达。

从两组大鼠的激光捕获DRG（T9和T10）切片中获得总RNA的实时PCR。我们首先使用了14个RNA预扩增周期，因为之前类似的方案允许我们检测同一RNA库中TRPV1表达的显著差异(27). 结果显示于图6，显示Kv1.4、4.1、4.2和4.3以及DPP6、DPP10和KCHIPS 2-4的mRNA水平（标准化为GAPDH）在两组中相似(n个=每个6个）。未检测到KCHIP1。然后，我们使用了10个和随后的5个预扩增周期，并重复PCR，但同样无法通过任一方案检测到目标基因表达的差异（结果未显示）。此外，通过任何预扩增方案将除GAPDH外的家政基因（如β-肌动蛋白和β-微管蛋白）归一化为所有三个基因的平均值，也未检测到这两组基因表达的任何差异（结果未显示）。

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抗NGF治疗对Kv相关和辅助基因mRNA表达的影响。从用抗NGF或对照血清处理的CP大鼠的激光捕获DRG切片中获得总RNA。A类：激光捕获前DRG切片显示荧光标记神经元。B类：捕获后的相同部分。C类：在cDNA合成之前结合来自T9和T10 DRG片段的RNA，并在Kv1.4、4.1、4.2和4.3基因以及DPP6、DPP10和KCHIPs 1-4（KCHIP1未检测到）的专用引物存在下预扩增14个周期。使用GAPDH作为标准化因子，通过DDCt方法计算测试基因的mRNA水平变化，并相对于每个感兴趣基因的血清处理组的平均DDCt进行表达。

讨论

在钾通道超家族中，Kv通道群是最大的，共有12个家族，每个家族可能包含多个通道；这些通道产生广泛类型的延迟整流电流。A型电流被迅速激活和失活，并通过调节动作电位的峰间频率来抑制神经元的兴奋性（重复放电）。持续延迟整流器类型(我K（K）)电流稍后被激活，但也参与神经元的兴奋性，特别是通过调节复极和后超极化阶段。我们之前的研究强烈暗示了我A类TNBS诱导的CP模型中胰腺伤害性神经元的兴奋性(22). 这与包括膀胱炎在内的各种内脏炎症模型的其他研究一致(24)、TNBS诱导的回肠炎(18)，胃溃疡(4)和新生儿结肠敏化(17).

在之前发表的一项研究中，我们的实验室检测了相同的抗NGF方案对疼痛相关行为的影响以及TRPV1表达和功能的变化(27). 在该研究中，通过提及的躯体痛觉超敏和胰腺痛觉过敏来测量疼痛反应显著减少。此外，TRPV1是一种受NGF调节的关键伤害性受体，其活性在该治疗中受到了显著抑制。最后，使用我们在本文中描述的类似方案，我们能够显示经抗NGF治疗的大鼠胰腺神经元中TRPV1的mRNA水平受到抑制，并且伴随着蛋白质表达的变化。因此，在这种背景下解释本研究很有帮助。本研究的主要结果是，对CP大鼠进行全身性抗NGF给药可降低胰腺伤害感受器的兴奋性。这与我A类但不是在通常认为支持这种电流的基因的表达中。体外研究表明，NGF可以抑制钾(我K（K）类型）电流(25，26)，但对其对我A类电流。自相矛盾的是，神经生长因子可以阻止神经结扎后皮肤传入细胞体中瞬态A电流的减少(6). 同时，NGF对与我A类电流，如Kv1.4和4.2(14). 因此，本研究首次明确证明了NGF在抑制我A类慢性疼痛的体内模型中的电流。

因此，NGF增加这些电流预计会降低神经元的兴奋性，但其分子基础基本上仍不清楚，其中最常见的亚单位是Kv1.4和4.3。Kv组中有四个密切相关的亚家族：Kv1（Shaker）、Kv2（Shab）、Kv3（Shaw）和Kv4（Shal）。Kv1、Kv2和Kv3通道介导快速和缓慢失活外向K+电流（分别为A型和延迟整流器型）。相反，Kv4通道主要介导快速A型K+电流(三，15). 虽然已知定位于中枢神经元胞体和树突的Kv4通道与躯体雄激素A型K有关+电流(我沙特阿拉伯)的分子基础我A类在背根神经节中，神经元仍有争议。普吉等人已经证明，伤害性DRG神经元表达显著水平的Kv4.1和Kv4.3，但Kv1.4和Kv4.2的表达相对较低且不常见(15) . 此外，显性负性抑制和过度表达策略证实了Kv4通道对我A类DRG神经元。因此，Kv 4.3最可能是负责我A类伤害性神经元中的电流。一项对大鼠功能性结肠疼痛的研究支持了它的贡献，显示Kv4.3在腰椎DRG中下调，而不是1.4或3.4(17). 然而，尽管使用的剂量导致神经元兴奋性和我A类目前，我们无法证明Kv4.3在mRNA或蛋白水平的表达显著增加。

与其他Kv通道一样，表达变化只是Kv4.3功能受到影响的无数方式之一。实际上我A类表型需要多种蛋白质与Kvα亚单位本身相互作用，包括K通道相互作用蛋白（KCHIPs；它促进Kv4通道向质膜的转运，促进缓慢失活，并加速失活恢复）二肽基肽酶DPP6和DPP10（通过促进激活通道的电压依赖性门控跃迁，导致电压依赖性的大超极化位移）(10). 然而，在抗NGF治疗后，我们没有发现这些基因的表达有任何显著变化。我们有可能在这个模型中改变NGF的对抗性我A类由尚未确定的钾通道基因或已知基因产物的翻译或翻译后事件引起的活性，包括与特定亚单位的关联、磷酸化和氧化(11，13). 我们还不知道NGF对Kv电流的影响是通过对伤害感受器神经元（表达神经营养素的高亲和力和低亲和力受体）的直接作用介导的，还是通过诱导其他细胞或生物因素的间接作用介导。

可以说，由于NGF对感觉神经元的发育至关重要，也可能在成年神经元中发挥重要的营养作用，因此这些作用是非特异性的。为了验证这一点，我们检测了抗NGF治疗对无CP大鼠兴奋性的影响，并且没有发现包括钾电流在内的电生理属性的变化。因此，至少在本研究中使用的NGF中和剂量和持续时间内，观察到的效应似乎是针对针对不同基因及其产物表达变化的致敏状态的，与该状态下的神经元可塑性相关。可以想象，在较高剂量的抗NGF抗体下，可能会出现非特异性效应。

总之，我们已经证明，中和NGF可以显著减弱胰腺伤害感受器兴奋性的变化，并增加我A类与Kv亚单位或辅助蛋白的表达无关的机制。这些发现强调了NGF在胰腺疼痛中的关键作用，为治疗胰腺疼痛提供了一个重要的新靶点。

赠款

本研究得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所拨款R01 DK-073558（发给P.J.Pasricha）和P30 DK-56339（斯坦福消化疾病中心）的支持。

披露

作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。

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文章来自美国生理学杂志-胃肠和肝脏生理学由以下人员提供美国生理学会