PICK1的精神分裂症患者面部

摘要

介绍

精神分裂症是一种引发积极和消极症状的严重脑部疾病，包括幻觉、妄想和偏执狂（见词汇表）等精神病特征、认知障碍、动机丧失以及情绪和关系管理能力受损[1,2]. 这种疾病有几种形式，根据具体症状进行诊断，最常见的是偏执狂。精神分裂症发生在几乎1%的美国人口中，男性（青少年至25岁）的发病时间早于女性（25-35岁），估计每年有220万美国人受到影响。基因关联、病毒感染、脑损伤和胚胎脑发育期间的药物滥用都与该疾病的病因有关[1-4]。

精神分裂症与单独的基因突变无关，可能涉及多个基因多态性和一系列环境易感性因素的异质机制[三-8]. 就个体而言，这些异常可能具有难以在遗传研究中确认的阈下效应，但结合起来，可能表现为症状[5-8]. 这些遗传和环境因素导致复杂的病理生理学，包括：（i）大脑发育问题和神经元回路的异常形成；（ii）神经递质浓度和受体活性的异常调节；（iii）代谢途径和酶功能缺陷；以及（iv）可能伴随着神经毒性和神经变性的脑容量减少[4-8]. 一些遗传、药理学和环境证据已推断出精神分裂症的危险因素，如方框1与这种疾病有关的起源的多样性为几种疗法提供了潜力，这些疗法可以纠正受体和酶功能，修复神经元回路，防止神经退行性变的进展。更好地理解精神分裂症的分子机制将提高患者分层、定制药物和改善治疗结果的能力。因此，继续发现与这种疾病有关的新基因对于开发更好的药物仍然至关重要。

与C激酶1相互作用的蛋白（PICK1）是最近提出的参与精神分裂症的候选蛋白[9,10]. 这个拾音器1该基因位于染色体22q13.1上，这是一个经常与精神分裂症相关的遗传位点[8,11-13]. 在蛋白质水平上，PICK1因其在调节细胞生物学和几种重要神经元蛋白的功能特性方面的作用而被广泛研究[14-16]. PICK1是一种位于神经元突触的支架蛋白，通过其功能域与广泛的蛋白质结合，包括PSD95–Disc-large–ZO-1（PDZ）域和Bin–两性激素–Rvs（BAR）域[14]。PICK1传感器与蛋白激酶C（PKC）相互作用并调节许多PICK1相互作用伙伴的磷酸化，从而改变其突触聚集、转运至神经元表面和膜再循环。对收敛位点的搜索不仅将PICK1定位在精神分裂症的连锁区域内，而且还将其许多相互作用的蛋白定位在精神病的连锁区域中，包括神经调节蛋白受体、谷氨酸受体和肾上腺素[8]. 与精神分裂症有公认联系的蛋白质及其与PICK1的相互作用在方框1.

最近的三项基因研究调查了PICK1蛋白在精神分裂症中的作用，提高了人们对PICK1的兴趣。第一个案例研究涉及225名精神分裂症患者和260名对照汉族患者的检查。它揭示了单核苷酸多态性（SNP）与选择1以及精神分裂症的诊断[11]. 对200名无关的日本精神分裂症患者和200名年龄相匹配的日本正常对照进行的第二次病例研究发现选择1和精神分裂症，但仅在使用“无组织”精神分裂症时[12]. 如果疾病易感性是由一个基因中的多个变体的联合作用引起的，则可能会出现较小幅度的关联。值得注意的是，所报告的两个SNP均发生在PICK1的PDZ域中，没有证据表明在BAR域中存在SNP(图1). 第三项研究将老年精神分裂症患者（36名患者）与匹配的正常对照组（26名患者）进行比较，结果显示，与匹配的健康对照组相比，老年精神分裂病患者枕皮质PICK1 mRNA的水平没有差异[13]. 这一观察结果表明，PICK1单核苷酸多态性对调节PDZ结构域的功能比总mRNA或蛋白质水平更为重要。尽管这些基因发现可能很重要，但需要更多人群的证据来证实PICK1突变是精神分裂症的相关危险因素。

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图1

PICK1相互作用蛋白和PICK1结构域的调控。(一)PICK1的结构和突变与精神分裂症相关。所示为PICK1 PDZ域中与精神分裂症相关的SNP。(b条)与PICK1的PDZ结构域相互作用并在精神分裂症中起作用的三种蛋白质。PICK1的PDZ域不常见，因为它可以绑定多种类型的PDZ基序（有关审查，请参阅参考文献[14]). 例如，它通过I型PDZ基序与PKCα结合[9,10]，而它与Glu结合₂通过II型PDZ基序的受体（AMPA受体亚单位）[15,31,32]. 尽管PICK1与约20种不同类型的蛋白质家族相互作用[14]只有与精神分裂症相关的三种蛋白质显示出来：即AMPA受体、DAT和丝氨酸消旋酶。PICK1与这些蛋白相互作用，通过PKC介导的磷酸化、突触聚集和/或膜表达来调节其功能。(c（c）)PICK1除了PDZ结构域外，还含有一个BAR结构域，该结构域参与PICK1的二聚化以及与谷氨酸受体相互作用蛋白（GRIP）的相互作用[14]. GRIP是一种PDZ域蛋白，将AMPA受体锚定在膜上[13,40,41]. α-螺旋束中带正电荷的BAR同型二聚体足以支持带负电荷膜的静电力，并使脂蛋白相互作用成为可能。例如，含有20%磷脂酰丝氨酸的膜具有约−30 mV的负表面电势，吸引K⁺碱性蛋白质残基（例如赖氨酸）的离子和簇。(d日)调节PICK1的PDZ结构域相互作用的药理学方法。竞争性PDZ肽与PDZ基序序列相匹配，并与PDZ结构域相匹配，从而抑制内源性PDZ基模的进入。PDZ肽可以被工程化以阻断特定的相互作用；例如，PDZ肽NVYGIESVKI公司，基于Glu的PDZ结合基序₂受体，阻断Glu₂受体与GRIP和PICK153的相互作用。相比之下，PDZ肽NVYGIEEVKI公司，它是以磷酸化Glu为模型的₂受体模拟物，阻断Glu₂受体与PICK1相互作用，但不与GRIP53相互作用。虽然还没有实例报道，但药物与PDZ基序或PDZ结构域的变构结合理论上可以改变这些相互作用结构的构象。这种新方法可能有助于增强或减弱PDZ相互作用。

PICK1在精神分裂症中作用的进一步证据来自与疾病相关的PICK1与之相互作用的蛋白质(图1)有不同的可能方法来调节这些相互作用（见下文）。总的来说，通过对遗传和蛋白质相互作用研究的证据进行整理，我们认为精神分裂症易感性增加的一个潜在生物学原因是PICK1及其相关突触蛋白之间的相互作用发生改变。

PICK1的功能域

PICK1长度为416个氨基酸，具有单个PDZ结构域[14] (图1). 该结构域包含约90个残基，并与C末端含有PDZ结合基序的蛋白质相互作用。PICK1的PDZ结构域接受一系列PDZ结合基序，从而介导与许多不同蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用[14]. PICK1也与arfaptin2的BAR结构域有序列同源性[17-19]. BAR结构域存在于许多GTPase和其他蛋白质中，参与内吞作用。它们是卷曲的线圈结构，二聚形成香蕉状结构，与磷脂结合，感知和/或促进膜弯曲并促进内吞[17-19] (图1). 单个PICK1蛋白的两个线圈区域可以二聚，PICK1二聚体与PDZ受体或转运体结合后，可以将受体-转运体复合物靶向可能发生内吞作用的膜区[20,21]. 因此，通过其BAR结构域，PICK1可以引导PDZ相互作用蛋白内化到膜内陷，如网格蛋白包被的小孔。PICK1也是Ca²⁺-传感蛋白–与钙在胞内吞和胞外吐中的积极作用一致²⁺从属的[22]. 当PDZ结构域未被占据时，PICK1BAR结构域的自二聚化可以通过与其自身N末端PDZ结构区的分子内相互作用来抑制[23]. 因此，PICK1介导的PKCα招募可导致其相互作用伙伴的磷酸化，这与其BAR域介导的靶向弯曲膜的靶向性一起，表明PICK1在受体和转运蛋白内吞和再循环中发挥着中心作用。

PICK1在谷氨酸受体功能中的作用

谷氨酸系统的破坏与双相情感障碍和精神分裂症症状的病理生理学有关[三,24-29]. NMDA谷氨酸受体拮抗剂，如苯环利定和氯胺酮，可能通过增加谷氨酸释放和激活AMPA谷氨酸受体，诱导精神分裂症的精神症状和体征[24,30]. 此外，遗传学研究表明NMDA、AMPA和红藻氨酸谷氨酸受体是精神分裂症的基因座[8,13]. 据报道，PICK1的PDZ结构域与AMPA的C末端PDZ基序相互作用[31,32]，红藻氨酸[33]和代谢型[34-36]谷氨酸受体亚单位和亚型。PICK1通过PKC调节谷氨酸受体磷酸化，并能控制受体聚集和突触表达[14-16,36-42]. 因此，PICK1可以调节海马和小脑的可塑性，从而在学习和记忆中发挥作用[14-16,36-42]. 精神分裂症患者PICK1基因PDZ域突变[11,12]可能导致谷氨酸受体的表面表达和/或转运发生改变，并可能增加精神分裂症的易感性。

PICK1对多巴胺转运体的调节

单胺类转运蛋白位于突触周围，通过吸收和囊泡储存循环单胺类。在单胺类转运蛋白敲除小鼠中，细胞内储存和释放的单胺类水平被耗尽[43]. 许多药物刺激（如安非他明）或抑制（如可卡因）这些转运蛋白并诱发幻觉症状。他们也是抗抑郁药和精神刺激剂的靶标，并与精神疾病有关[43]. 多巴胺神经递质系统作为精神分裂症的模型，是根据多巴胺受体激动剂和拮抗剂分别触发和减轻精神病的药理学证据，以及多巴胺受体多态性与疾病相关的建议而开发的[44]。

PICK1的PDZ结构域还与多巴胺（DAT）和去甲肾上腺素（NET）的单胺类转运体相互作用，这两者都与精神分裂症有关[43,45]. 在含有多巴胺的神经元中，PICK1与DAT共定位，重组PICK1的表达导致DAT–PICK1簇增加多巴胺摄取，这可能是通过PKC依赖机制，因为质膜DAT数量增加[45]. 因此，通过PICK1调控DAT表面表达似乎为精神分裂症患者PICK1功能障碍的参与提供了另一种潜在机制。

PICK1与丝氨酸消旋酶的相互作用

神经元释放的谷氨酸激活星形胶质细胞上的AMPA受体，后者表达丝氨酸消旋酶。这种酶能转化我-丝氨酸到d日-丝氨酸，是NMDA受体甘氨酸位点的内源性配体[46]. 精神分裂症的治疗d日-丝氨酸可改善某些症状[47]. 此外，编码d日-丝氨酸降解酶d日-氨基酸氧化酶（DAAO）及其激活物调节器G72含有与精神分裂症相关的单核苷酸多态性[48-51]. 最近的研究表明PICK1的PDZ结构域与丝氨酸消旋酶相互作用[12]这为PICK1在精神分裂症中的作用提供了额外的支持。

PICK1的药理调节

总之，遗传报告、染色体定位和蛋白质相互作用研究表明PICK1在精神分裂症中起作用。因此，一个重要的挑战是确定PICK1是否可以作为治疗靶点来治疗这种疾病。关于如何调节PICK1的BAR域，我们知之甚少。相反，许多例子表明PDZ结构域的相互作用可以被合成的阻断肽竞争性拮抗（有关综述，请参阅参考文献[52]) (图1). 这些“PDZ肽”可以被设计用来阻断特定的PDZ相互作用，并且两者都有效在体外[33,38,53-55]和体内[56,57]. 然而，尽管PDZ肽是有用的研究工具，但它不能轻易穿透细胞膜，降解迅速，药代动力学性能较差。PDZ肽的这些局限性激发了人们对开发低分子量药物以阻断PDZ结构域相互作用的兴趣。事实上，晶体结构分析和建模方法[37,58]除了化学库筛选外，还提供了阻断PDZ结构域相互作用的药物[59-62]. 这些早期化合物证明了低分子量化合物可以阻断PDZ蛋白-蛋白的相互作用[60-62]并希望PICK1的PDZ域能被药物调控。

结束语

为了明确定义PICK1在精神分裂症中的作用，必须解决的突出问题包括：（i）使用更多患者的研究是否会证实PICK1突变与精神分裂症风险增加有关？（ii）目前报道的PICK1 PDZ域SNP是否改变了其功能及其与所有或部分相关蛋白的相互作用？（iii）PICK1其他区域（例如其BAR域）的SNP也与精神分裂症相关吗？（iv）其他PICK1相互作用蛋白也与精神分裂症相关吗？总的来说，未来的研究有几种可能的途径，旨在调节PICK1-PDZ相互作用和/或调节与药物的特定相互作用伙伴的水平。显然，必须对每种方法进行大量工作，以完善方法，更好地定义精确的目标序列，提高选择性，并设计改进的传递机制。还需要进一步的工作来确定哪些PICK1相互作用的组合应该被调节，哪些相互作用应该被增强或抑制，从而对精神分裂症产生有益的影响。

我们相信，PICK1是潜在药物干预的一个令人兴奋的靶点，操纵PICK1相互作用的能力将使人们更好地理解其在神经元功能和功能障碍中的假定作用；在适当的时候，这可能会为精神分裂症带来一种新的治疗方法。

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