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Transl精神病学。2011年9月；1（9）：e41。
2011年9月20日在线发布。 数字对象标识：10.1038/tp.2011.36
预防性维修识别码：PMC3309482型
PMID：22832657

恐惧条件反射、消退和认知行为治疗的实验和临床遗传关联研究综述

T B朗斯多夫1,*和R Kalisch公司1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

恐惧条件反射和消除是联想学习的基本形式，具有相当大的临床相关性，并与焦虑障碍的发病机制有关。在获得和消除条件恐惧反应的能力方面存在相当大的个体间差异，对基因变异的研究最近成为研究的焦点。在这篇综述中，我们概述了现有的关于健康个体中人类恐惧条件化和消除的遗传关联研究，以及关于认知行为治疗（CBT）和暴露以及创伤后病理发展的相关研究。血清素转运体的变异(5小时)和邻苯二酚邻甲基转移酶(通信)在临床前和临床研究中，基因一直与疗效相关。然而，有报道称，多巴胺转运体的基因变异有有趣的新发现，需要进一步复制(日期1)和垂体腺苷酸环化酶1受体(ADCYAP1R1)基因，而目前的情况与脑源性神经营养因子的变化不一致(BDNF公司)基因。最后，我们讨论了这些发现及其局限性，以及我们希望有助于该领域进一步发展的未来方向。

关键词：焦虑、认知行为治疗、条件反射、消退、暴露、遗传学

引言

学会根据以往的经验预测危险对生物体的生存至关重要。在恐惧条件反射中，环境刺激（条件刺激，CS）预测自然厌恶刺激（非条件刺激，UCS），从而诱导条件恐惧反应（CR）。1条件反射发生后，在没有UCS（暴露）的情况下反复出现CS会导致CR逐渐减弱，这一过程称为灭绝。

恐惧条件反射和消除是联想学习的基本形式，具有相当大的临床相关性，并与焦虑障碍的发病机制有关。2Deficits in the灭绝在患有创伤后应激障碍（PTSD）、恐怖症和惊恐障碍（PD）等焦虑障碍的患者中，已观察到学习恐惧的关联。三,4此外，灭绝激发了暴露在恐惧刺激下的临床应用5认知行为疗法（CBT），用于治疗多种形式的病理性焦虑。6,7CBT代表一个学习过程，导致症状缓解和行为的长期改变，这些改变与神经激活模式、突触连接和基因表达模式有可测量的相关性。8,9

因此，了解介导条件反射和消退的分子途径可能会对焦虑病理生理学、恢复力和治疗机制的研究做出重要贡献，并为药物干预开辟新的前景。基因关联研究是一种很有前途的战略，尽管迄今为止并非唯一的战略，以确定人类的分子途径。

遗传关联研究以最佳方式研究简单的行为范式，该范式具有足够的诱导间变异性和明确的遗传性，可引发稳健的行为反应，这些行为反应易于测量和量化，并依赖于明确定义的潜在神经回路。恐惧条件化和灭绝符合这些标准。

首先，两者都是人类10,11和动物研究12研究表明，在获得和消除条件性恐惧的能力以及从CBT中获益的能力方面，存在着相当大的诱导间变异，遗传因素是这种变异的重要来源。具体来说，人类恐惧条件反射中三分之一的变异10以及焦虑障碍的脆弱性13归因于遗传因素。

其次，条件性恐惧可以通过皮肤电导反应（SCR）和/或恐惧增强惊吓反应（FPS）轻松可靠地进行测量（参见表1用于解释技术术语）。重要的是，双胞胎研究证明了两种SCR的可靠性10和FPS11用于遗传力研究。

表1

技术术语和缩写的解释
期限解释
恐惧强化惊吓（FPS）例如，由某种刺激引起的恐惧状态增强了惊吓反射
黑暗强化惊吓黑暗增强惊吓反射
皮肤电导反应（SCR）与心理或生理唤醒相关的皮肤电阻变化
无条件刺激（UCS）在人体实验研究中，通常是令人厌恶的触电刺激或向眼睛吹气
CS公司+预测UCS的刺激
CS负极不预测UCS的刺激
CS+增强与ITI引发的反应相比，CS+引发的反应（例如FPS）增强
CS−增强与ITI引发的反应相比，CS引发的反应（例如FPS）增强
CS+/CS-歧视与CS-引发的反应相比，CS+引发的反应（例如FPS）增强
试验间隔（ITI）两次刺激呈现之间的时间；此处：两个CS之间的时间

第三，这两种动物的恐惧条件化和恐惧消退背后的神经网络都得到了深入研究14,15和人类。16良好的神经网络不仅有利于遗传成像研究，而且可以指导候选基因的选择。

在这篇综述中，我们总结了现有的发现，按分子途径分类，涵盖健康个体的条件反射和消退、临床人群的CBT和暴露结果，以及创伤后PTSD的发展。我们试图提出机械解释，批判性地讨论局限性和陷阱，并为未来的研究展示有趣的新方向。

血清素

虽然5-羟色胺（5-HT）系统存在许多有希望的候选基因，但只有5-羟色素转运体的多态性(5-HTT）负责突触前5-HT再摄取的基因（综述见参考文献。17)和单胺氧化酶A(MAO-A公司)降解5-HT的基因（综述见参考文献。18)研究了恐惧调节和消退过程。

5-羟色胺低功率无线电

5-羟色胺其启动子区具有43bp的插入/缺失多态性，称为5-羟色胺连锁多态区(5-羟色胺LPR），并且最常见地包括短（s）和长（l）变体。s等位基因与约50%的转录活性降低有关体外,19但是人类体内或尸检研究未能揭示一致的功能效应，20,21,22可能是因为多态性在早期神经发育中发挥作用（例如，参考文献。23).

功能性a/G单核苷酸多态性（SNP，rs25531）上游的G等位基因5-羟色胺低功率无线电24几乎总是与5-羟色胺LPR l等位基因25与5-HTT转录效率降低有关。24,26 5-羟色胺LPR和rs25531通常组合成一个功能性迷你型（“三等位基因5-羟色胺LPR’）。的l等位基因5-羟色胺因此，LPR进一步细分为LA类和LG公司在功能上，LG公司-等位基因相当于低表达5-羟色胺LPR s等位基因，26以及基于三等位基因的个体分组5-羟色胺LPR基于推断的5-HTT表达水平。26

迄今为止，已有三项实验和五项临床研究调查了双等位基因和/或三等位基因的相关性5-羟色胺LPR与恐惧调节和/或灭绝相关的过程。

Garpenstrand及其同事27在346名恐惧状态受试者的队列中，根据SCR辨别能力，在条件作用期间，在与UCS配对的CS（CS+）和与UCS从未配对的控制刺激（CS-）之间，选择了20名表现良好的受试者和20名表现不佳的受试人（参见表2和​和3三有关设计和样品的详细信息）。CS+/CS-辨别测试是控制一般敏化和刺激反应效应的适当方法。作者观察到5-羟色胺在表现良好的人群中，LPR s等位基因，因此，与非携带者相比，s等位基因携带者的SCR辨别能力显著增强（CS+>CS-）。这种效应在（立即）灭绝期间保持在描述性水平(P（P）=0.11）。

表2

实验研究的重要设计规范概述
作者 裁判。多态性刺激措施UCS公司试验次数配筋率(%)额外的一CS持续时间ITI持续时间峰值检测窗口数据处理指示采集报告的意识考虑的时间b条
Garpenstrand公司等。275-羟色胺低功率无线电MAO-A公司 DRD4（数字报告4）圆形、三角形休克H： 每个8个A： 每个8个E： 每个8个100我8秒20–40秒发病后1–4秒范围修正(X（X）/最大值。响应）SCR在刺激和试验中总结?不不
朗斯多夫等。36,375-羟色胺低功率无线电COMT公司1.58亿越南盾BDNF公司6600万澳元KDEF脸（愤怒的男性）95 dB震动探头冲击H： 其中1个为CSA： 每个9个E： 各18个100D类6秒10–18秒SCR:0.9–4 s发病后FPS:20–100 ms起病后，峰值在150毫秒SCR：对数和范围校正（1+(X（X）/最大值。响应））FPS：已纠正，z-分数为T型-分数不是的c（c）否（2009年）是（2010年）
克里桑等。295-羟色胺低功率无线电两个彩色方块（电影）休克对象：每个5个测试：每个5个60—10秒10–14秒发病后0.5–4.5秒提取的曲线下面积不不不
哈扎克等。72BDNF公司瓦尔66met大小不同的矩形休克H： 4次试验A： 12碳钢+8个CS−100—8秒10–12秒相对于50 ms预探测平均值的150 ms窗口在惊吓探头前50 ms开始的200 ms窗口中进行校正，使用六点运行平均值进行平滑振幅转换为T型-分数是的不适用（已指示）不
索利曼等。74BDNF公司瓦尔66met两个彩色方块95 dB讨厌的声音A： 每个24个天版次：每个24天E： 每个24个50我3秒13秒发病后1–8秒平滑（内核？）平方根变换 不不
韦尔塔斯等。79DRD2（DRD2）C957T埃克曼脸（中性男性，中性女性）休克A： 200毫秒AP：180毫秒H： 10个面A： 每个11个e（电子）E： 每个2个（f）72.7我H： 8秒A： 8秒E： 最长3秒H： 4秒A： 16–20秒E： 19–21秒发病后1–4s最小振幅：0.01μs范围修正((X（X）/三个最大值的平均值）×100）平方-罗变换（1+范围校正SCR）是的克不不
拉奇卡等。75NPSR1号机组A类107T型圆形、三角形休克H： 每个4个A： 各18个E： 每个18个Re-A：各18个80我5秒9–14秒发病后0-5秒CS发病时SCR–SCL峰值不不是的
雷斯勒等。87ADCYAP1R12267735卢比两种不同颜色的形状108 dB惊吓探头250 ms鼓风（强度140 psi）H： 6独自惊吓A： 每个12个100—C： 6秒9–22秒发病后20–200 ms（惊吓探头）过滤、校正、平滑?不是/否

缩写：A，收购；垂体腺苷酸环化酶1受体ADCYAP1R1；AP，厌恶启动；脑源性神经营养因子；CS，条件刺激；E、 灭绝；FPS，恐惧增强惊吓；5-HTTLPR，5-HTT连锁多态性区域；H、 习惯化；ITI，试验间隔；KDEF，卡罗林斯卡导演的情绪面孔；NPS，神经肽；Obs，观察；Re-A，重新收购；反转；S；SCR，皮肤电导反应；UCS，无条件刺激。

?, 未在相应的出版物中指定。

一消光时间：I=立即消光；D=延迟熄灭。
b条通过提供额外的分析来考虑时间，例如，通过比较实验的前半部分和后半部分，或通过提供学习率来量化随时间变化的响应。
c（c）被归类为不知情的参与者被排除在两份出版物的主要分析之外。值得注意的是，与纯合型val-carriers相比，BDNF met-carrier未能正确报告条件化意外事件的频率更高，这是通过收购后立即进行的标准化访谈进行评估的。99
天分别对强化CS+试验进行分析；因此，原则上24个CS−和12个CS+试验。
e（电子）加上另外两张脸的4张展示（数据未报告）；在条件反射期间，CS+与厌恶性休克配对，而CS-与中性色调配对（这两个事件都发生在图片出现后3秒）。虽然没有分析SCR对八个配对试验的影响，但只有对三个陈述的SCR没有分别与电击或音调配对，才用于统计分析。此外，另外两张脸各出现了四次，但这些脸的SCR没有报告。
（f）CS+和CS-总共被呈现了两次，每一次的最后呈现（用于统计分析）之前没有音调或震动。在两个消退测试试验（厌恶启动试验）之前的阶段，每个CS+和CS-都有一个呈现（可能在电击之前），七个呈现获得的额外面孔，10个呈现干扰物（这是习惯化期间呈现的10个面孔）。在AP阶段，参与者会看到一组新面孔和旧面孔，并且必须通过按钮来指示呈现的面孔是否为条件反射期间呈现的四张面孔之一。必须在3秒内做出反应，反应后面部消失。在这个AP阶段，任何一张脸都可能会被电击或音调所取代。
克参与者被告知，其中一张脸上会出现震惊，而另一张脸会出现语气。

表3

实验和临床研究样品的重要规格概述
作者裁判。多态性种族筛选书房N个F/M（飞行/维护）基因型硬件设备年龄基因分型测量结果
Garpenstrand公司等。275-羟色胺低功率无线电瑞典白种人不E类4014/2624秒+/16ll?29.7岗位可控硅•与习得成绩差的参与者相比，习得成绩好的参与者的s等位基因频率更高•（立即）灭绝期间无差异
朗斯多夫等。365-羟色胺低功率无线电德国高加索人是的一E类4825/2330秒+/18升不适用于23.9前置和后置FPS（FPS）可控硅•在采集和（延迟）消光过程中，CS+增强s-载流子>l/l（FPS）•消光期间CS−抑制s载体<l/l（FPS）
克里桑等。295-羟色胺低功率无线电可能是罗马尼亚高加索人是的一E类326/2618秒+/14英里是的26.8岗位可控硅•观察恐惧学习s载体>l/l•观测期间的SCR反应性s-载体>l/l
布莱恩特等。355-羟色胺低功率无线电b条澳大利亚白种人不适用C类42c（c）30/15天29秒+/13秒e（电子）是的∼42岗位帽子•CBT后6个月，满足PTSD诊断标准的s携带者多于l/l，尽管治疗后没有差异
朗斯多夫等。735-羟色胺低功率无线电瑞典白种人不适用C类7326/4351秒+/22ll60秒+/13lle（电子）是的35.4岗位HADS公司•治疗后或随访6个月时，对基于接触的CBT的反应无差异•症状严重程度随时间的主要影响（s-携带者>l/l）
基尔帕特里克等。325-羟色胺低功率无线电b条主要是白种人不适用C类总计：589创伤后应激障碍：1936.5%/63/5%标准：120/sl:315/ll:154??岗位创伤后应激障碍风险•s/s基因型与低社会支持的高暴露成年人PTSD的相关性
科恩等。335-羟色胺低功率无线电主要是白种人不适用C类总计：590PTSD：19375名女性不锈钢：120/sl:316/ll:154??岗位创伤后应激障碍风险•在高风险环境（如犯罪、失业）中，s/s基因型与创伤后应激障碍相关，而在低风险环境中则相反
科拉萨等。345-羟色胺低功率无线电非洲的不适用C类总计：408190/218ss:16/sl:109/ll:283（其中8超l/l）是的34.7岗位创伤后应激障碍风险•无论创伤负荷如何，s携带者终生PTSD的风险增加，而非携带者表现出剂量-反应关系
朗斯多夫等。36COMT公司v158met型德国高加索人是的一E类4825/2339伏+/9毫米不适用23.9前置和后置FPS、SCR•收购期间无差异•CS+增强met/met>消光期间的值载波（FPS）
科拉萨等。48COMT公司v158met型非洲的不适用C类424198/226188vv/190vm/46mm?34.8岗位创伤后应激障碍风险•即使在创伤负荷较低的情况下，遭遇/遭遇终身创伤后应激障碍的风险也较高
朗斯多夫等。73通信v158met型瑞典白种人不适用C类69第26页，共43页40val+/29mm不35.4岗位HADS公司•与价值载体相比，met/met对基于暴露的CBT反应更少
瓦伦特等。50COMT公司v158met型巴西的是的（f）C类99创伤后应激障碍335碳钢克50/59 ?/?20毫米42转/37伏26毫米/185vm/124vv是/否小时是的18–60岗位帽子•与暴露于单一城市创伤后未发生PTSD的巴西人相比，患有PTSD的巴西人发生COMT的频率明显更高，与一般社区样本相比
哈扎克等。72BDNF公司v66金属?不E类5726/3144伏/13米+??岗位FPS（FPS）冲击可能性•FPS到CS+仅在val/val中-不在met-carriers中
朗斯多夫等。37BDNF公司v66金属德国高加索人是的一E类4825/2343伏/14米+是的23.9岗位FPS、SCR•延迟采集期间的CS+增强和CS识别val/val>met-carrier（FPS）•CS+增强val/val>早期消光期间的金属载波（FPS）
索利曼等。74BDNF公司v66金属混合的是的天E类70/−72我34/36 33/3935伏/35米以上36伏/36米+?25.925.6发布？j个SCR、fMRI•met/met的抗消光性（fMRI、SCR见正文，了解由于方法缺陷导致的解释这些结果的严重问题）
Garpenstrand公司等。27DRD4（数字报告4）外显子III瑞典白种人不E类40°14/2629短/11长+?29.7岗位可控硅•收购期间无差异•长等位基因<短/短
Garpenstrand公司等。27MAO-A公司VNTR公司瑞典白种人不E类40°14/2615低/25高?29.7岗位可控硅•收购或灭绝期间的差异
韦尔塔斯等。79DRD2（DRD2）C957T西班牙高加索人不E类6331/3251吨+/9立方厘米?19–27岗位可控硅•采集期间的差异调节CC>T载波•NS用于灭绝
韦尔塔斯等。79图2 塔克1安培/ANKK1公司 塔克1安培西班牙高加索人不E类6331/3218A1−/42A1+?19–27岗位可控硅•收购或灭绝期间的差异
Domschke公司等。83NPSR1号机组自动转账德国高加索人?电子/计算机205151/5425AA/150吨+?35.4岗位主观焦虑•接触（但不是预期和恢复）T型携带者>AA期间的症状报告
拉奇卡等。75NPSR1号机组自动转账德国高加索人是的k个,我E类660/6628AA/38T+（13TT）?27.8岗位SCR、恐惧等级、功能磁共振成像•对CSs T级运营商的恐惧评级>AA•rdmPFC T载体中CS-诱发的脑活动>AA
雷斯勒等。87ADCYAP1R12267735卢比??E类??????FPS（FPS）•女性CC<G-携带者中的CS+/CS-歧视•男性无差异

缩写：ADCYAP1R1，垂体腺苷酸环化酶1受体；含ANKK1、锚蛋白重复序列和激酶结构域；脑源性神经营养因子；CAPS，临床医生PTSD量表；COMT，邻苯二酚-o个-甲基转移酶；CS，条件刺激；FPS，害怕潜在的惊吓；fMRI、功能磁共振成像、5-HTTLPR、5-HTT连锁多态性区域；HWE，Hardy–Weinberg平衡；ITI，试验间隔；单胺氧化酶A；NPS，神经肽S；SCR，皮肤电导反应；UCS，无条件刺激；可变串联重复区域数。

?, 相关出版物中未规定。

+，例如，平均携带者，s+=s等位基因的携带者。

注释：在一些研究中，HWE不适用（N/A），因为个体是根据各自的基因型组选择或部分选择的。

一根据调查问卷、电话访谈或访谈进行筛查，但不是临床诊断访谈。
b条试验分类。
c（c）N个=42，用于产生基因型特异性结果的随访分析，但N个总共=45，给出了治疗后样本的雌性和雄性数量。
天使用尿液毒理学试验进行药物筛选。
e（电子）三等位基因法定义的基因型（5-HTTLPR/rs25531）高表达'=LA类/L（左）A类; ‘低表达’=所有其他基因型。
（f）创伤后应激障碍患者：过去6个月内是否有双相情感障碍、精神病性障碍的终身病史以及是否有药物依赖或滥用障碍（不包括尼古丁和咖啡因）是排除标准。社区样本：过去有药物滥用史、使用非法药物史、终生有精神障碍史或在评估时患有精神疾病史均被排除在外。本组未评估是否存在以往的创伤经历。
克社区样本。
小时HWE创伤后应激障碍+：是；HWE PTSD−：否。
我N个fMRI样本为70N个=72（对于SCR样品）。
j个虽然基因型分布表明先验的选择，因为它们不反映人群等位基因频率，所以没有提供参与者选择的信息，留下了选择性退出的可能性，特别是考虑到报告的高退出率。
k个临床诊断访谈，例如MINI。
我不清楚如何进行筛查。

朗斯多夫及其同事28在48名志愿者的样本中复制并扩展了上述发现，部分志愿者是被选中的先验的为他们5-羟色胺LPR和COMT公司val158met（见下文）基因型。在两种类型的CSs和试验间隔期间（ITI，参见表1用于解释技术术语）。与非携带者相比，S-携带者在采集过程中表现出更多的FPS CS+增强（CS+>ITI），而在CS+/CS−辨别、CS−增强（CS->ITI）或ITI原始惊吓（ITI期间诱发的未转换ITI得分）方面没有显著差异。此外，虽然s载体显示出预期的条件相关效应（显著的CS+和CS-增强，CS+/CS-辨别），但这些效应在非载体中不存在。在24小时延迟消光阶段，在没有CS+/CS-辨别或ITI原始惊吓方面的组间差异的情况下，s-载体再次表现出明显更多的CS+增强，但也表现出更少的CS-抑制（CS-<ITI，这是一种反映CS-学习到的安全性的效应）。然而，使用SCR，无论是在条件反射还是消退期间，都没有观察到与学习相关的组间差异（有关不同测量值的讨论，请参阅下文）。

最后，Crisan和同事们29报告了5-羟色胺LPR s等位基因和增强型观察性的恐惧学习3032名参与者。在这种范式中，s载体在观察CS+或UCS呈现的模型（即另一个人）时显示出略高的SCR，而在模型呈现CS-时则没有。在随后的测试中，s-载体在没有UCS的情况下显示出明显高于CS+的SCR，而不是CS−s的SCR。在分别对CS+和CS-进行SCR测试的分析中报告了组间差异；然而，没有关于CS+/CS-歧视的统计数据。

总之，三项实验研究报告促进了恐惧学习5-羟色胺LPR s等位基因携带者至少有一种心理生理模式（SCR或FPS），这种影响似乎会延续到随后的灭绝。重要的是，据报道，各组在UCS演示中选择的强度水平没有差异，27,28在SCR中接收UCS，或在ITI中原始惊吓（参考。28).

创伤后应激障碍（PTSD）是典型的焦虑症，其中恐惧条件对疾病病因有着无可置疑的贡献（例如，参见参考文献。31). 如果5-羟色胺LPR基因型影响恐惧条件倾向，也应与创伤后应激障碍易感性相关。三项流行病学研究支持这一说法，因此强调了条件遗传学的转化潜力。

飓风受害者样本(N个=589），携带s/s基因型的个体如果也接受低社会支持，PTSD风险会增加32或者他们也生活在高风险环境中（例如以犯罪或失业为特征）。33相比之下，s/s携带者在低风险环境中患PTSD的风险较低。33然而，这两项分析都受到目前诊断为PTSD的人数非常少的限制(N个=19，其中n个=45-羟色胺LPR s/s载波）。最后，在一项针对424名卢旺达内战无关难民的研究中，Kolassa及其同事发现，无论创伤负荷如何（12-13年后，通过计算经历/目睹的不同创伤事件类型的数量进行评估），s型携带者终身PTSD的风险都会增加，而l型携带者（s型和l型）显示了创伤负荷和终身风险之间的预期剂量-反应关系。34然而，在非常高的创伤负荷（>15次事件）下，基因型组之间的终生风险没有发现差异，这表明遗传的影响随着创伤负荷的增加而减少。

因此，临床数据与以下观点一致：低5-HTT表达与促进和更持久的恐惧条件反射相关，而高5-HTT表示与对恐惧条件反射的异常抵抗相关。然而，如果恐惧的持续存在仅仅反映了更强烈的恐惧在以后的暴露中的延续，或者可能是以灭绝为特征的纠正性安全学习的缺陷，那么这一点仍然难以确定。不幸的是，临床前研究并没有评估灭绝率作为量化学习的一种手段。然而，如果一个人接受灭绝学习的想法这个CBT的主要活性成分，最近的两项治疗研究得出了有趣的结论。

布莱恩特和同事35调查了42名未服用药物的创伤后应激障碍患者，他们每周接受9千万次CBT治疗，疗程为8周。在两组中，CBT均能减轻症状，且治疗前后症状评分的基因型组差异无显著性，显著增加了推断为低5-羟色胺表达式（s-和LG−-携带者）在治疗6个月后被诊断为PTSD，并且与非s和非L患者相比，报告的症状更多G−-载体（LA类/L（左）A类). 朗斯多夫及其同事36,37报告了一项类似的发现，即s和L的症状分数持续偏高G公司-69名PD患者的携带者每周接受CBT治疗（常规组或基于互联网的CBT）10周。与布莱恩特及其同事的研究相反35治疗前后各组症状评分差异也达到显著水平。因为在这两项研究中，急性症状减轻认为CBT在两个基因型组中都取得了同样好的效果（排除了s-和L-的纠正性安全学习缺陷G公司-携带者），对6个月随访分数的组间差异的解释很可能是在创伤期间产生的恐惧记忆的持久性和持久性中寻求的。

值得注意的是，目前没有双胞胎研究显示CBT的遗传性。然而，如果将双等位基因和三等位基因的现有数据结合起来5-羟色胺LPR基因型在临床前实验、流行病学和治疗研究中产生了令人印象深刻的一致性5-羟色胺LPR是将生物化学和分子遗传学研究成果成功转化为人类病理生理学研究的最佳范例。

MAO-A公司VNTR公司

人类MAO-A公司该基因包含一个未翻译的可变数量串联重复区(MAO-A公司uVNTR）38产生六种不同的等位基因，其转录效率不同（2R<3R<3.5R=4R）。5R的功能数据不一致38,396R等位基因缺失（综述见参考文献。23).

绞刑架和同事27在推测为高（3.5R/4R）或低（3R/5R）的个体之间，未发现SCR条件反射和消退的差异MAO-A公司上述样本的附加分析中的表达水平。

多巴胺

像5-HT一样，多巴胺（DA）系统产生了许多有希望的候选基因，并且对创伤后恐惧条件反射、消退、CBT和PTSD发展的研究已经调查了儿茶酚-O-甲基转移酶多态性的相关性(COMT公司）、DA运输车(日期1)，D2(DRD2）和D4（DRD4）受体基因。

COMT公司val158met（rs4680）

COMT降解细胞外DA（综述见参考文献。40)它在前额叶皮层中最为重要，但在纹状体区域则不那么重要。41这个COMT公司该基因含有一个功能性a/G SNP，导致氨基酸缬氨酸被蛋氨酸在密码子158处取代(COMT公司val158met）。与val等位基因的纯合子相比，met等位蛋白的纯合度导致酶活性降低了四倍，42从而影响COMT降解DA的有效性和突触DA的可用性（在介质中较高）。43

迄今为止，已有两项实验研究和三项临床研究调查了COMT公司val158遇到了恐惧调节和/或消退过程。

在48名志愿者的样本中，部分被选中先验的对于COMT公司val158met基因型（和5-羟色胺LPR，见上文28)朗斯多夫及其同事37报告没有关联COMT公司val158met基因型具有FPS和SCR条件。然而，在24小时延迟消光期间，met/met-carriers与val-carrier相比，CS+增强显著增强，表明其对消光具有抵抗力。在CS+/CS−辨别、CS−增强、原始ITI惊吓或SCR方面未观察到组间差异。作为本研究的一个局限性，必须提到纯合子中间携带者的数量较少。

在随后的临床研究中，同一组37还调查了基于暴露的CBT对69名PD患者的疗效（见上文）。支持抗灭绝概念的met/met-carriers似乎比val-carrier从基于暴露的治疗模块（vs认知模块）中获益更少。因此，COMT met/met-carriers与val-carrier在条件适应能力方面似乎没有区别，但在使用矫正经验减少恐惧的能力方面，这与met-lale与情绪坚持不懈、认知灵活性降低、但稳定性增强有关。44,45

Raczka和同事46调查了69名健康男性参与者先验的基于他们的COMT公司val158met基因型（和日期1VNTR，见下文）。就像第一次COMT公司研究，26 COMT公司基因型对条件反射指数没有可测量的影响（SCR以及在整个实验中间歇性提供的主观恐惧评级）。然而，在SCR和恐惧评级以及借助正式强化学习模型对恐惧评级时间序列进行的计算分析中，也没有与消退学习相关。后者提供了一种可能性，可以估计消光学习率，从而获得在暴露阶段发生的关联过程的更精细的图片，而不是CR分数的简单平均值。与以往研究的一个明显的方法学差异是使用即时消退，排除了长期恐惧记忆巩固过程对消退中测量的CR的潜在影响。因此，Lonsdorf及其同事观察到的消光电阻可能28这反映了met/met-carriers的恐惧记忆巩固情况更好，而不是安全学习方面的不足。在这种情况下，值得注意的是，在动物研究中，DA与记忆巩固过程有关（例如，参考文献。47).

就像增强和持续的低恐惧条件反射5-羟色胺-表达个体的恐惧记忆强化COMT公司大都会/大都会携带者应与PTSD风险增加相关。两项流行病学研究支持这一预测。Kolassa及其同事48观察到，在经历过至少一次创伤事件后，大都会/大都会携带者终生罹患创伤后应激障碍的风险很高。相比之下，价值等位携带者表现出随着创伤负荷的增加，终生PTSD风险的典型剂量依赖性增加。与观察到的有关5-羟色胺LPR基因型，即“风险”基因型（met/met）赋予了更高的终身PTSD风险，尤其是在降低创伤负荷和基因型组间的差异在高创伤负荷（>15次事件）时消失，再次表明遗传的影响随着创伤负荷的增加而降低。重要的是，基因型组在经历的创伤事件的数量或类型上没有差异，从而产生了基因-环境相关性（例如，创伤暴露可能取决于个体的基因型），49不太可能。

同样，Valente及其同事50发现COMT公司巴西的val158met-allele在一次单一的城市创伤比创伤后应激障碍患者和社区样本中的创伤恢复能力强。此外，与非携带者相比，携带met-allele的创伤暴露者报告的创伤后应激障碍症状严重程度明显更高。本研究的局限性包括创伤暴露个体样本量较小(N个=99，其中34对PTSD有抗性），并且三组中的基因型和等位基因频率不同。由于没有在社区样本中评估创伤暴露，并且在不同组中观察到不同的等位基因频率，因此不能最终排除基因与环境的相关性。

总之，目前的文献指出了COMT公司val158met用于恐惧记忆巩固，一旦足够的恐惧记忆巩固时间过去，它也会影响灭绝成功。因为暴露治疗对创伤有相当大的延迟，COMT公司val158met基因型可能是治疗反应的预测因子。

日期1VNTR（rs28363170）

DAT介导DA再摄取，从而调节DA能信号的持续时间和幅度，尤其是纹状体区域。51这个日期1该基因在其3′-非翻译区具有40 bp-VNTR多态性，最常见的是9或10个串联重复序列（R）。

在那些发现VNTR对DAT表达有影响的研究中，基于细胞的分析主要表明9R等位基因降低了DAT的表达，52,53,54然而，来自人类研究的证据却存在分歧。55,56,57,58根据目前的模型，DAT表达的减少应放大相位DA信号。51

在上述样本中，Raczka和同事46使用正式的计算模型（见上文）来显示在消光（但不是条件作用）期间的更高学习率日期19R-载波与非载波相比。值得注意的是，比较阶段平均SCR和评级分数的标准分析显示，各组之间没有差异。较高的学习率伴随着腹侧纹状体对UCS异常缺失的更高激活率。在联想学习理论中，这种“预测错误”被认为是驱动联想形成（这里，在CS和没有UCS之间）的原因，而相态腹侧纹状体DA的释放目前是食欲条件反射中预测错误编码的主要候选者。59通过类比学习期望安全（灭绝）和学习期望回报（食欲条件作用），作者提出了中观DA系统对灭绝学习的贡献。在条件反射阶段，纹状体预测错误编码没有观察到组间差异。

DRD2（DRD2）C957T（rs6277）

同义SNPDRD2（DRD2）基因，图2C957T（rs6277）最初被假定为功能静默。后来，T等位基因与mRNA稳定性和蛋白质合成降低有关体外60DRD2受体亲和力较高（C/C<C/T<T/T）。61

在60人的样本中，韦尔塔斯及其同事62发现与一次早期条件试验相比，T型携带者在一次较晚的试验中表现出明显低于CS+的SCR（参见表2详细信息）。非承运人（C/C）则倾向于增加。在CS−和UCS SCR中未发现基因型组之间的差异。未报告SCR鉴别的正式测试（CS+>CS-）。在灭绝中，基因型组之间没有发现差异。该研究的局限性包括样本量非常不均衡和使用单一试验(N个=1–3）用于统计分析（参见表3).

DRD4R公司VNTR公司

这个DRD4（数字报告4）该基因包含一个影响D4受体功能的48 bp序列的VNTR多态性体内试验。63与4R和2R型相比，7R变体导致抑制性突触后DA效应降低。64白种人主要分为7R携带者和非携带者，但最近提出了一项新的功能分类建议。65,66

绞刑架和同事27（见上文）未发现DRD4R公司VNTR基因型变异（长：6–8R，短：2–5R）在良好或较差的条件反射表现者中过度表达。尽管在条件反射期间未发现SCR的差异，但长等位基因携带者在灭绝期间表现出明显更多的CS+/CS−歧视。然而，这种关联并没有通过多次比较的校正。此外，必须在意识到参与者是根据条件作用期间的极端表现来选择的情况下解释此样本中的灭绝结果（见上文）。

脑源性神经营养因子

BDNF值66met

脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统中最丰富的中性粒细胞，与突触可塑性有关。67人类BDNF公司该基因在其原域中含有一个功能性G/a SNP，导致密码子66中缬氨酸被蛋氨酸取代(BDNF公司val66met）。该等位基因与细胞内转运和活性依赖性BDNF分泌的损伤有关。68,69

动物实验表明海马区存在BDNF-70和淀粉依赖性71学习和记忆，迄今为止，已有三项人类研究。

Hajcak及其同事72在57名参与者中使用了恐惧泛化范式。一个矩形用作CS+，三个不同的矩形用作CS−s，大小与CS+逐渐不同（参见表2详细信息）。在ITI惊吓反应性、所选UCS（电击）强度或UCS可能性评级没有差异的情况下，观察到FPS上的显著刺激×基因型相互作用。纯合型val-carriers对CS+的FPS显著高于met-carrier，相对于与CS+最大差异的CS-。未观察到FPS与各种CS−s之间的差异。

同样，Lonsdorf及其同事73据报道，在48名样本中，与非携带者相比，晚（但不是早）条件反射期间，价值携带者的FPS CS+增强和CS+/CS−辨别更为显著。这在24小时后延续到早期（但不是晚期）灭绝阶段，表现为在纯合型val-carriers中明显更显著的CS+增强。由于基因型组在灭绝结束时达到了类似的恐惧减少，这很可能反映了恐惧记忆提取的增强，而不是安全性学习缺陷。SCR鉴别无差异。这两项研究在两个基因型组中的数量不相等（参见表3).

索利曼及其同事最近74发表了一个由条件反射、反向学习和紧接着的消亡阶段组成的范例，样本由相等数量的met-carriers和non-carriers组成（总计N个=72). 在反向学习期间，在条件作用期间充当CS+的刺激现在充当CS-和反之亦然在消光中，两种刺激都是不成对的（参见表2详细信息）。

在恐惧条件反射期间，在SCR辨别能力没有组间差异的情况下，大都会携带者对CS+和CS-的SCR整体升高（CS+>CS-）。与val-homozyotes相比，met-carriers在后期条件反射期间的CS−反应更强，这被解释为安全学习的缺陷。未报告后续反转阶段的SCR数据。在灭绝期间，气象载波中的SCR再次普遍升高。具体来说，在晚期灭绝期间，金属载体对CS+（=CS−相反）的反应更高。未报告CS+/CS−辨别和CS−（=CS+反向）反应。这和消光阶段之前的非正统反转操作（导致CS+在消光之前一直与UCS不配对）要求进一步限定作者对数据的解释，因为该数据反映了met-carriers中的消光赤字。同时发现，与注视基线相比，腹内侧前额叶皮层的met-carriers在灭绝过程中大脑激活降低，杏仁核对CS+s（=CS−反向）的激活增强，这也需要进一步了解条件反射和反转中之前的激活，以及对CS−（=相反的CS+）和CS+vs CS−的反应进行对比，得出坚定的结论。到目前为止，不能排除的是，结果仅仅反映了大都会载波中普遍提高的CS响应度。

这三项研究得出的结果相对不一致，最大的重叠在于val-homozyte中增强的FPS条件作用。为了进一步揭示潜力BDNF公司基因型效应，我们使用持续条件反射-灭绝-修复范式，重新分析了46例val-homozytes与23例met携带者的SCR和恐惧评级数据75（参见补充信息). 在没有任何组间差异的情况下，仅在修复期间，同型病毒携带者的SCR对CS+s和CS-s普遍升高。在恐惧评级中，val-homozyotes表现出较少的CS+/CS−歧视，这是由于相对于都市携带者而言，在条件反射和修复中对CS+的恐惧评级较低所致。学习率无基因型影响。因此，这些数据加强了目前文献中存在的分歧。

综上所述，目前从BDNF公司val66met基因型（有关设计和方法的差异，请参阅表1和​和2）2)结果必须进行初步处理，直到由独立实验室复制。由于动物研究表明BDNF与海马依赖性学习有关，而人类研究表明这种SNP与海马依赖性过程有关，69严重依赖海马体的情境调节可能是未来研究的一个更有希望的候选对象。

其他系统

ANKK1标签1A（rs1800497）

这本小说含锚蛋白重复序列和激酶结构域（ANKK1）基因参与信号转导途径76并窝藏着塔克1A限制性片段长度多态性（Glu713Lys）。多态性最初被认为位于附近DRD2（DRD2）基因，但从目前的知识水平来看，它最初与D2受体密度改变有关77,78存在问题。

韦尔塔斯及其同事79（见上文）未发现ANKK1标签1A限制性片段长度多态性与恐惧学习和（立即）灭绝。至于作者对DRD2（DRD2）C957T在同一数据集中，组大小不等，使用单一试验进行统计（见上文和表3)必须提到限制。

NPSR1号机组Asn公司107伊利（rs324981）

神经肽S（NPS）是最近发现的一种神经肽，动物研究表明它与觉醒、焦虑和恐惧学习有关（综述见参考文献。80). 人类NPS受体基因NPSR1号机组含有功能性a/T SNP，导致从天门冬氨酸到异亮氨酸（Asn107Ile）。T等位基因与NPSR细胞表面表达增加和NPS在NPSR中的10倍增强疗效相关体外试验。81,82

Raczka和同事75（见上文）对66名健康男性志愿者进行了条件反射、立即消除和立即修复。三个阶段的SCR结果显示，在CS+/CS−辨别或一般CS反应性方面没有基因型组差异。相比之下，T等位基因携带者在条件反射期间对CS+s和CS−s都给出了较高的CR评级（在修复过程中以趋势水平重新出现），这表明他们可能有意识地过度感知或过度解释了他们的条件反射。这与之前与有意识威胁评估相关的背内侧前额叶皮层区域的CS+高反应性相伴随。16

Domschke及其同事将这些结果进行了对比83在205名患有广场恐惧症的PD患者中，T等位基因携带者报告称，在生理反应（心率）没有相应基因型影响的情况下，由惊恐相关刺激（坐在一个锁着的小暗室中）引发的感知症状强度显著增加。

因此，两项研究的共同证据表明NPSR1号机组阿斯恩107SNP可能与放大的主观经验和恐惧反应或刺激的解释有关，在灾难性过度解释的意义上，这被认为对PD的发展和维持至关重要。84,85然而，这种SNP是否也与疾病相关的恐惧学习和/或消退过程相关仍然是一个悬而未决的问题。

ADCYAP1R1 C/C（rs2267735）

垂体腺苷酸环化酶激活蛋白（PACAP）刺激垂体前叶cAMP的生成86并在发育、代谢和细胞信号传导中发挥多效性功能（参见参考文献。87).

Ressler和同事87确定了一个SNP的C/C基因型ADCYAP1R1采用tag-SNP方法研究女性而非男性创伤严重的城市平民受试者PTSD相关基因。在PTSD患者样本中（参见表3)他们还观察到C/C基因型与后期条件反射期间受损的CS+/CS−惊吓辨别能力之间的关联，同样仅限于女性。没有关于CS+、CS-和ITI惊吓反应的单独分析报告，因此尚不清楚这种影响是由于兴奋性学习受损（CS+反应较少）还是抑制性学习（CS-反应过多）所致。为了支持增强的兴奋性反应，C/C基因型女性也表现出比非携带者女性显著增加的暗增强惊吓，而男性同样没有发现差异。

总之，有新的有希望的证据表明ADCYAP1R1恐惧学习的SNP。

总结

在我们对人类恐惧学习和灭绝相关过程的基因关联研究及其临床翻译的总结中，有两组发现明显突出。

首先，现在有强有力的证据（六份阳性报告（PR））表明5-羟色胺基因影响条件性，在假定低水平个体中，条件性恐惧条件反射更容易发生，也可能更持久5-羟色胺表达式(5-羟色胺LPR s等位基因或LG公司-携带者），这些人的特点还包括创伤后易患创伤后应激障碍，可能还有更严重的临床症状。

其次，有很好的证据（4PR，1份阴性报告）表明COMT公司基因会影响恐惧记忆巩固，即在携带者中，恐惧记忆更强且不易消退，创伤后PTSD风险增加，以及PD患者对暴露治疗的抵抗力增加。

上的工作5-羟色胺LPR和COMT公司val158met在药理工作之间划出了一条令人印象深刻的界线体外、动物模型、人类分子遗传学、行为遗传学和临床研究，并支持分子-遗传关联研究方法的有效性。

关于BDNF公司val66met基因型、条件反射和灭绝相关的过程是由相互矛盾和不明确的发现铺平的，鉴于临床上的高度兴趣和有希望的动物实验，需要对人类进行进一步的系统研究。

然而，其他可能引起高度关注的观察结果，需要进一步确认和机制澄清，涉及日期1基因（1PR）灭绝和ADCYAP1R1雌性条件反射中的基因（1PR）。此外，有微弱的证据表明与DRD2（DRD2）C957T多态性（1PR）和DRD4（数字报告4）VNTR（1PR），而对于MAO-A公司VNTR、，ANKK1标签1A限制性片段长度多态性与NSPR1型Asn公司107爱尔兰SNP。

将实验结果转化为临床背景是很重要的，对CBT结果的遗传关联研究发现（三等位基因）5-羟色胺LPR（PTSD为1PR，PD为1份阴性报告）和COMT公司val158met多态性（PD中的1PR），两者都与单次或多次创伤（2PR）后PTSD的发展有关，而实验暴露与NPSR1号机组Asn公司107Ile多态性（1PR）。

学习条件反射：方法学方面

在需要对结果进行知情解释的情况下，我们讨论了结果测量、数据报告和研究设计的选择，这些与许多其他方法学方面（数据预处理、数据简化、评分、统计分析）一样，在研究之间差异很大（另请参阅表3). 方法上的差异是不可避免的，因为每一项研究都针对它应该回答的特定问题进行了优化。然而，遵守一些关键规则可能有助于提高研究之间的可比性。

也许最重要的是，对各组之间的结果得分进行正式的统计比较是推断基因型效应的绝对要求，而仅仅依靠对每个不同组的单独分析并不能提供信息。同样重要的是决定报告哪些分数。具体而言，在差异调节实验中，CS+/CS−对比以及CS+和CS−反应的单独报告可以提供有关兴奋（CS+）和抑制（CS-）机制以及一般反应性和敏化效应的有价值信息。在这种情况下，意识到恐惧学习的不同指标所涉及的过程略有不同，并且涉及不同的神经生物学途径，这对解释它们很重要。例如，与SCR相比，FPS不仅对刺激的激发特性敏感，而且对其价也敏感，因为它被不愉快或厌恶的刺激特别增强88并受到积极刺激的抑制。89此外，FPS有助于将动物工作的结果转换为人类工作，因为惊吓增强涉及到清晰的神经通路，并且两种物种都可以采用类似的测量方法。88在这种情况下，在几项已审查的研究中，FPS的积极结果与SCR的消极结果相结合，显得尤为突出。除了生理指标外，自我报告指标（恐惧或休克预期评级）也可以提供信息，特别是作为操纵检查或主观经验特别重要的情况。然而，他们的主观本质使他们天生容易受到实验者需求的影响，因此，提供有关基因型可能对以社会期望的方式报告倾向的影响的相关信息可能很重要（例如，使用适当的问卷进行量化；参考文献。90). 此外，此类评级引发的应急意识的增强需要与信息的获取进行权衡。我们还认为，理想情况下，数据报告应包括所有实验阶段。例如，当只对消光感兴趣时，需要以相同的测量方式报告调节阶段（或任何之前阶段）的结果，以排除先前存在的组差异。最后，我们想提请读者注意心理生理数据记录和分析的有用指南(http://www.sprweb.org/journal/index.cfm#指南).

一个更具体的问题是，消光是应在调节阶段之后立即进行，还是在延迟之后（例如，24小时）进行。动物研究表明立即的和延迟灭绝是至关重要的，因为只有后者可能涉及抑制过程。立即灭绝可能反过来导致所学反应的擦除，91尽管最近在人类研究中出现了混杂的证据。92,93关键的是，人类研究大多采用即时灭绝，而灭绝通常不会在动物研究或自然环境中条件作用后立即发生，这给研究结果的翻译带来了问题。

这一简短而详尽的讨论似乎是小的方法学细节，但对结果有很大影响，突出了对实验程序进行详细和全面报告的必要性。表2和​和3三本书旨在帮助读者得出自己的结论，便于比较，并为未来研究的规划提供初步依据。

关联方法：局限性和建议

尽管人类恐惧条件反射的基因方法取得了明显的成功，但在解释结果时，应记住一些重要的局限性。最大的局限性在于关联研究的内在关联性，排除了关于因果关系的结论。当多态性与其他潜在因果因素（其他遗传变异、个性特征）的偶然共同变异永远无法完全排除，或当遗传力测量尚不可用时，这是一个特别令人担忧的问题。扩大样本量和在独立队列中进行复制可以在一定程度上防止这种混淆。在这方面，值得注意的是只有四项研究27,37,75报告的阴性结果（针对特定多态性或测量），但也包括其他多态性的阳性结果27,28,62或措施。75因此，到目前为止，还没有一份出版物报告负面调查结果，这引起了人们对出版物偏见的担忧。

基因分型主要是进行的，这也突出了复制研究的必要性后部（参见表2). 这往往导致基因型分布不均（反映群体等位基因频率）和对相同样本的多次测试。因此，复制研究最好在独立研究人群中进行。一般来说，a预期的基因分型方法，参与者根据基因型和先验的假设，以及基因型组与潜在相关特征（例如，性别、种族、社会经济地位、人格测量）的匹配，可以被认为是有利的，并提供更多的统计能力。我们还想提请读者注意“加强遗传协会研究报告（STREGA）倡议”的建议。94

未来的方向

到目前为止，在恐惧调节和消退领域的大多数基因关联研究只涉及了非常基本的过程。未来的研究应该包括对学习和灭绝过程进行更精细的分析，例如，通过区分灭绝学习和灭绝回忆，95并通过将敏化、巩固和保持效果与真正的课内学习效果分离开来。特别是，迄今为止，学习的一个主要特征被忽视了，几乎没有例外：46在实验阶段中随时间变化（例如，在条件反射阶段的试验中变化）。相反，数据主要是CS+和CS-每个实验阶段的所有反应的平均值，以及这两个平均值之间的差异。尽管这种方法绝非不正确或不具信息性，但它通过失去及时的分辨率限制了对数据的解释。

一般来说调查结果的特殊性与恐惧和焦虑相关的过程仍有待解决。首先，神经递质对生物过程、行为和疾病具有广泛的多效性影响。因此，由单个基因的功能多态性引起的系统瓶颈中的细微变化不可能比系统的一般功能更具体。因此，我们不是在寻找“恐惧学习基因”或“灭绝基因”，而是在寻找调制器在DNA水平上。

然而，这些调节剂（例如多态性）也很少诱导高度特异性的功能作用，并且不可忽视的是，遗传多态性是由个体从胚胎存在的早期阶段就携带的，与急性药物干预相比，这使生物体能够适应，并补偿分子系统功能的微小变化在内部和之间系统。因此，与传输器系统a多态性相关的群体差异在理论上也可能与传输机系统B的代偿适应有关体外不一定一一对应体内由于可能的补偿机制而发挥作用。

尽管到目前为止，研究一直依赖于对单个多态候选的研究或对同一样本中多个“无关”多态性的研究系统单倍型“可能会提供有趣的新信息，并在一定程度上克服了这一限制。将单个（传输器）系统关键瓶颈中的功能多态性与基于推断的系统功能状态的随后个体分组相结合，可能是未来研究的一种有希望的方法。对单基因或单多态性关联的研究也可能为后续的药理挑战性研究提供假设，两者共同为分子途径的参与提供了聚合证据。在动物中，一种有趣的关联研究的替代方法是基因表达研究，与遗传学相比，它能更好地描述潜在的生物途径和机制。96然而，确定与活人大脑特定区域的学习过程相关的基因表达模式仍然是一个尚未解决的挑战。尽管迄今为止，人类研究大多依赖于诸如遗传关联研究、功能性脑成像和药理学挑战测试等工具来揭示恐惧学习和消除的神经生物学、动物工作，其中基因表达研究很容易实现，可以提供需要在人体中进行测试的优先候选基因和血液生物标记。96在这种情况下，Le-Niculescu及其同事最近的一篇文章96提供了使用聚合功能基因组学方法确定的焦虑症候选基因列表，其中很少有人（例如DRD2）就人类恐惧条件反射和消退或相关临床现象进行过研究。

总之，利用分子遗传学、神经成像、心理生理学、精神药理学以及可能的神经内分泌学之间的协同作用进行翻译工作，将有助于揭示恐惧学习和消除过程的神经生物学。由于很大一部分患者对标准治疗没有反应或耐受性，这些进展可能最终为针对特定神经生物学途径或基因的新药物干预开辟了前景，因为这些途径或基因在特定的治疗性学习和记忆过程中会被激活。因此，在给药方案中结合药物靶点特异性和时间过程特异性，可以提高现有基于学习的治疗方法的疗效，如在CBT的药物增强方面（如-环丝氨酸）97和皮质醇。98虽然对CBT的研究仍处于初级阶段，并且缺乏证据表明CBT反应性是遗传的，但它对未来更好的焦虑治疗寄予了很大希望。

致谢

我们感谢KA Raczka提供补充数据。这项工作由德国Forschungsgemeinschaft（Grant DFG KA1623/4-1（TL，RK））资助；Emmy Noether集团DFG KA1623/3-1（RK））。

笔记

作者声明没有利益冲突。

脚注

补充信息附于转化精神病学网站上的论文(网址：http://www.nature.com/tp)

补充材料

补充信息

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文章来自转化精神病学由以下人员提供自然出版集团