关节炎研究与治疗。2011; 13（5）：R177。
MTRX1011A，一种人源化抗CD4单克隆抗体，用于类风湿关节炎患者的治疗：一项纳入药效学生物标记物评估的第一阶段随机、双盲、安慰剂对照研究
,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,2 ,三和
1 海伦·舍伦斯
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
郑素
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
布莱恩·欧文
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
迈克尔·汤森
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
郑亚南（Yanan Zheng）
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
埃里克·斯特凡尼奇
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
维沙拉·钦达洛尔
2美国亚利桑那州安妮斯顿市克里斯汀大道1010号Pinnacle研究中心安妮斯顿诊所
克利夫顿·O·宾厄姆，三世
三美国马里兰州巴尔的摩市MFL中心404东大街5200号约翰·霍普金斯大学过敏与临床免疫学
约翰·戴维斯
1基因泰克研究与早期开发，1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国
1Genentech Research and Early Development，1 DNA Way，South San Francisco，CA 94080，USA基因技术研究与早期开发公司
2美国亚利桑那州安妮斯顿市克里斯汀大道1010号Pinnacle研究中心安妮斯顿诊所
三美国马里兰州巴尔的摩市MFL中心404东大街5200号约翰·霍普金斯大学过敏与临床免疫学
通讯作者。 2011年8月19日收到；2011年10月7日修订；2011年10月26日接受。
版权©2011 Scheerens等人。；被许可方BioMed Central Ltd。 摘要
介绍
本研究的目的是在类风湿关节炎（RA）患者的随机、双盲安慰剂对照1期研究中评估人源化抗CD4单克隆抗体MTRX1011A的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。
方法
在研究的单次递增剂量（SAD）部分，患者接受了单次安慰剂或MTRX1011A，剂量分别为0.3、1.0、3.5和7.0 mg/kg静脉注射（IV）或1.0和3.5 mg/kg皮下注射（SC），然后进行了五周的评估。在研究的多剂量（MD）部分，每周服用安慰剂或MTRX1011A，剂量为1.5或3.5 mg/kg SC或5 mg/kg IV，共八次，然后进行八周的评估。
结果
MTRX1011A在SAD期耐受性高达7 mg/kg IV，在MD期耐受性低达1.5 mg/kg SC。在每周3.5 mg/kg SC和5 mg/kg IV的剂量下，在一些MTRX1011A治疗的患者中观察到中度瘙痒性丘疹，这被认为是该临床适应症的剂量限制毒性。在任何队列中均未发生严重不良事件。疾病活动减少不大。PD评估表明，MTRX1011A诱导外周血CD4 T细胞上CD4表达的剂量依赖性下调、CD4受体占据、血清sCD4-MTRX1011A复合物的增加和T细胞上CD69的上调，但没有消耗。
结论
每周给予MTRX1011A的最大耐受剂量为1.5 mg/kg SC。在此剂量下，MTRX1011A没有达到预期减少疾病活动所需的最大PD活性。
关键词：类风湿关节炎，药效学，I期，抗体
介绍
虽然类风湿关节炎（RA）的病因和发病机制尚待完全阐明，但该病的部分特征是细胞介导的免疫反应。许多新的治疗方法试图靶向细胞介导的途径，包括靶向CD4 T细胞的途径。第一条治疗路线通常包括使用改善疾病的抗风湿药物（DMARDs）。在反应不足的患者中，随后可将生物制品添加到治疗方案中。尽管有这些治疗RA的方法，但仍有相当数量的患者对当前的治疗方法无反应或不耐受，因此仍需要新的有效治疗RA的药物[1,2].
CD4 T细胞在RA发病机制中的关键作用已被多个组描述。炎症性RA滑膜中检测到CD4 T细胞数量增加，RA患者外周血中活化T细胞水平升高，疾病易感性与某些主要组织相容性复合体II类（MHCII）等位基因相关[三-6]. 抗CD4治疗的临床前研究为CD4 T细胞在疾病发病机制中的关键作用提供了进一步证据[7]. Abatacept是一种批准用于RA患者的治疗药物，通过阻断CD4 T细胞的CD80/CD86:CD28共同刺激信号来降低疾病活动性[8]. MTRX1011A是一种人源化IgG1抗CD4单克隆抗体（MAb），源自先前描述的TRX1抗体[9]. 它以平衡解离常数（K）与人CD4 T细胞高亲和力结合D类)小于1 nM。MTRX1011A下调CD4的细胞表面表达，并通过阻断其与MHC II的相互作用抑制残留表面CD4的功能。N297A的氨基酸取代被引入以削弱与Fcγ受体的结合，从而阻止Fc介导的效应功能[10,11]，使抗体不消耗体内[12,13]. 在MTRX1011A中，抗体（N434H）的Fc区进行了一个额外的单一氨基酸替换，以改善其与新生儿Fc受体（FcRn）的结合[14]. 这种与FcRn结合的改进有望增强抗体从内体循环回到循环中，并保护其不被溶酶体降解，从而降低MTRX1011A体内间隙[14].
已有一些针对CD4分子的先前治疗方法的报道。检测抗CD4抗体凯利昔单抗、克雷诺利昔单克隆抗体和412W94的研究导致了不同程度的临床反应，表明CD4可能是治疗RA的有效靶点[15-17]. 所研究的RA患者群体和所采用的给药方案的差异可能是观察到的不同临床结果的原因；此外，凯利昔单抗412W94和cM-T412（RA患者中评估的第四种抗CD4抗体）耗尽了外周CD4 T细胞[18,19]. 在几项使用消耗性和非消耗性抗CD4抗体的研究中观察到剂量限制性皮疹[15,16,20]; 然而，对这些皮疹的详细描述和评估是有限的。非消耗性抗CD4抗体的功效被认为是通过抗体受体复合体的内化和随后阻断剩余的CD4共受体与MHCII在抗原提呈细胞上的相互作用，从而下调T细胞上的CD4受体，从而介导T细胞的活化。用cM-T412对RA患者进行的药效学（PD）评估表明，需要外周血T细胞上持续最大的CD4占有率才能诱导滑膜中T细胞上的CD4占据率[21]. 梅森的研究等建议持续的CD4下调和CD4受体占用是非消耗性抗CD4抗体有效的必要条件[15]. 此外，在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中的研究表明，CD4 T细胞耗竭对疗效无需[7]这一点后来在克列诺利昔单抗的临床研究中得到了证实。综上所述，这些研究表明，通过在整个给药期间保持最大的CD4占用率和下调，可以实现抗CD4抗体的临床疗效。
我们报告了一项I期研究的结果，在该研究中评估了RA患者服用MTRX1011A的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和PD。本研究的目的是确定MTRX1011A的剂量，该剂量安全、耐受性好，并保持最大CD4占用率和下调，与皮疹无关。广泛的探索性生物标记物被纳入研究MTRX1011A的作用机制。
材料和方法
患者
在美国的16个研究地点招募了66名RA患者。所有研究地点都得到了机构审查委员会的批准，所有患者都提供了自愿的书面知情同意书（在ClinicalTrials.gov注册；{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00718588”，“term_id”：“NCT00718588}NCT00718588号). 符合条件的患者年龄在18至80岁之间，符合美国风湿病学会（ACR）1987年修订的RA标准。登记标准要求患者CD4 T细胞计数高于正常下限，接受稳定的抗风湿疗法（DMARDS为4-8周；非甾体抗炎药为2周，类固醇为4周），并且在停止任何先前的生物治疗后具有适当的冲洗期。此外，参与研究多剂量（MD）阶段的患者需要至少有三个肿胀和压痛的关节，并且对至少一种生物制剂表现出不充分的反应或不耐受性。重要的排除标准包括复发性或慢性感染，以及任何可能因参与临床试验而增加风险的重大疾病，以及除继发性舍格伦综合征外的其他自身免疫性疾病。
研究设计
在单次递增剂量（SAD）阶段，30名患者分为6个队列，每组5名患者（1名随机分配给安慰剂，4名随机分配到MTRX1011A），接受四种静脉注射剂量（0.3、1.0、3.5和7.0 mg/kg）和两种SC剂量水平（1.0和3.5 mg/kg）的MTRX1011A。在前一队列中确定安全性至少14天后，剂量增加。研究MD阶段的启动取决于高剂量SC和IV队列中所有患者在SAD阶段至14天的可接受安全性数据。36名患者被随机分为研究的MD阶段，每周接受8次MTRX1011A或安慰剂治疗。两个SC队列包括12名接受MTRX1011A治疗的患者（1.5 mg/kg和3.5 mg/kg）和3名每周接受安慰剂治疗的患者。一个IV队列包括五名接受MTRX1011A（5.0 mg/kg）治疗的患者和一名每周接受安慰剂治疗的患者。分别在SAD和MD阶段给药后对患者进行五周或八周的随访。
临床评估
该研究的主要结果指标是安全性和耐受性。研究多剂量阶段的探索性结果测量包括达到ACR20/50/70的患者比例，以及一些患者报告的结果测量。如果患者出现皮疹，鼓励进行皮肤科咨询、摄影和皮肤活检。
药物动力学
如前所述，收集血清样本以测量总MTRX1011A的浓度，并通过ELISA检测潜在抗治疗抗体的存在[14].
药效学
采集全血样本进行淋巴细胞亚群流式细胞术分析。首先，使用标准的T，B，NK流式细胞仪面板（BD Biosciences（San Jose，CA，USA））进行细胞定量。由于MTRX1011A对流式细胞仪面板中的抗CD4抗体的干扰，CD4 T细胞被鉴定为CD3+CD8-T细胞，而在另一个探索面板中，使用抗CD4的抗体（克隆MT-441），其中的结合不受MTRX1011A的影响。其次，为了评估MTRX1011A对CD4的内化作用，使用非竞争性抗CD4抗体（克隆MT-441）测定CD4的表达水平。通过荧光标记的MTRX1011A染色测定CD4受体的占有率。CD4表达和占用数据表示为安慰剂组和MTRX1011A组给药前值（基线百分比）的变化。最后，利用CD45RA抗体将T细胞亚群分为记忆亚群和幼稚亚群，并对活化标记物CD25和CD69的表达进行了表征。使用CD27、CD38和IgD表面标记物，通过幼稚和记忆亚群计数B细胞亚群。
ELISA法测定血清总可溶性CD4和可溶性CD25水平。在中尺度探索SECTOR Imager 6000平台（美国马里兰州盖瑟斯堡）上，使用多重电化学发光分析法测量促炎细胞因子TNF-α、IL-6、GM-CSF、IFNγ、IL-10、IL12p70、IL-1β、IL2和IL-8的血清水平。
统计分析
所有数据分析均采用描述性统计进行，基于意向治疗原则。分别对安慰剂组（汇集所有剂量水平）和九个MTRX1011A队列中的每个队列的结果进行总结。选择SAD阶段的样本量来检测主要的不可容忍信号。选择MD阶段（1.5和3.5 mg/kg SC队列）的样本量，以更好地了解MTRX1011A的PK和PD特性，并探索MTRX1011A可能的临床益处。
结果
患者基线人口统计、特征和处置
患者处置情况如图所示共有66名患者被随机分组，其基线特征如表所示在任何一个治疗组之间，基线特征没有显著差异。大多数患者是白人女性，所有随机化患者的平均年龄为54岁，组间平衡。平均病程为3.8至8.1年。MD期患者的C反应蛋白（CRP）水平、血沉（ESR）和关节压痛计数（TJC）高于SAD期患者，反映了SAD和MD期的登记标准差异。基线疾病活动28联合C反应蛋白评分（DAS28（4）-CRP）评分范围为4.8至5.9。MD期患者的RF阳性发生率略低于SAD期患者，尽管长期存在疾病和100%抗环瓜氨酸肽（CCP）阳性。
表1
| 单剂量阶段 | 多剂量阶段 |
|---|
| 特点 | 安慰剂 | MTRX1011A型 | 安慰剂 | MTRX1011A型 |
|---|
性别
（女：男） | 4:2 | 15:9 | 6:1 | 24:5 |
年龄，年
平均值（范围） | 51（41至64） | 56（27至77） | 57（43至57） | 53（25至76） |
比赛
（白：黑） | 5:1 | 23:1 | 7:0 | 24:5 |
| 疾病持续时间（中位数年） | 3.8 | 5.7 | 5 | 8.1 |
| RF阳性，% | 66.7 | 58.3 | 42.9 | 34.5 |
| CCP阳性，% | 100 | 100 | 100 | 100 |
| RF和抗CCP阳性，% | 66.7 | 58.3 | 42.9 | 34.5 |
| 相伴的 | | | | |
| 药品： | | | | |
| % MTX上 | 67 | 75 | 57 | 66 |
| % 在 | 0 | 4 | 14 | 0 |
来氟米特
%服用类固醇 | 33 | 50 | 43 | 48 |
CRP，mg/dL
平均值（范围） | 0.53（0.50至0.93） | 0.65（0.04至2.89） | 1.68（003至3.99） | 1.11（0.02至8.21） |
ESR（毫米/小时）
平均值（范围） | 26（0至42） | 25（4至49） | 47（15至120） | 40（0到110） |
上海建工
平均值（范围） | 17（10至33） | 17（0到63） | 7（0到16） | 18（2至59） |
TJC公司
平均值（范围） | 25（6至44） | 31（1至68） | 36（10至53） | 43（58至68） |
| 基线DAS-CRP | 4.8（3.85至5.68） | 5.15（2.66至7.17） | 5.43（4.28至6.62） | 5.93（3.74至8） |
五名患者提前退出了研究，其中四名患者是基于患者的决定，一名患者在最后一个队列中服用了SC而不是IV，由于几天后现场研究人员判断疾病活动增加而退出了研究。根据方案规定的指导更换了该患者。然而，在5 mg/kg静脉注射每周队列中，由于皮疹的剂量限制性毒性，随后根据方案规则停止给药。
安全
表中显示了≥2名患者报告的不良事件MTRX1011A治疗组的AE总发生率高于安慰剂治疗组。
表2
| SAD阶段 | MD阶段 |
|---|
| 患者数量（%） | 安慰剂
(n个= 6) | 所有活动
(n个= 24) | 安慰剂
(n个= 7) | 1.5毫克/千克（SC）(n个= 12) | 3.5毫克/千克（SC）(n个= 12) | 5.0毫克/千克（IV）(n个= 5) | 全部活动(n个= 29) |
|---|
| 不良事件 | | | | | | | |
| 任何事件 | 1 (17) | 6 (25) | 0 (0) | 1 (8) | 3 (25) | 1 (20) | 5 (17) |
| 纳西 | 0 (0) | 2 (8) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (8) | 0 (0) | 1 (3) |
| 侧面疼痛 | 0 (0) | 2 (8) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| 疲劳 | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (8) | 1 (8) | 0 (0) | 2 (7) |
| 瘙痒 | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (8) | 1 (20) | 2 (7) |
| 皮疹 | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (8) | 1 (20) | 2 (7) |
| 严重不良事件 | | | | | | | |
| 任何事件 | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
SAD阶段：接受MTRX1011A治疗的6名患者（25.0%）经历了至少一次药物相关不良事件，而接受安慰剂治疗的患者（16.7%）经历了一次药物相关性不良事件。一名接受MTRX1011A治疗的SAD期患者在给药一天后出现瘙痒症状，症状自行缓解。
MD阶段：与没有接受安慰剂的患者相比，接受MTRX1011A的5名患者（17.2%）经历了至少一次药物相关AE。仅MTRX1011A治疗的患者（27.6%）出现胃肠道疾病，且症状轻微。一名MTRX1011A治疗的MD期3.5 mg/kg SC队列患者在给药期间和给药后出现口腔念珠菌病（被认为是剂量限制性毒性）和中度丘疹性瘙痒皮疹。
由于在以前的抗CD4临床研究中观察到皮疹发生率增加，因此在研究中特别考虑了皮肤事件。在MD阶段，10名（34.5%）接受MTRX1011A治疗的患者与没有接受安慰剂治疗的患者报告了总体皮肤疾病。1.5 mg/kg SC队列中无药物相关皮疹病例；然而，该队列中的一名患者出现瘙痒。在高剂量队列中的大多数病例中，皮疹是在患者接受三或四次剂量后观察到的（3.5 mg/kg SC队列中12名积极治疗受试者中有3名，5.0 mg/kg IV队列中4名积极治疗者中有2名）。在所有病例中，当停用MTRX1011A或使用局部或口服药物（例如抗组胺药和/或皮质类固醇）治疗皮疹时，皮疹消退。皮疹之前通常至少在可见皮疹出现前几小时到几天出现瘙痒。在两名患者中，一名患者在接受最后一次剂量的MTRX1011A后再次接触该药物，另一名患者则在每次连续服用MTRX1011A后再次出现皮疹。皮疹广泛分布于全身，包括腹部、背部和四肢。在大多数情况下，皮疹是红斑性的、隆起的、丘疹性的和强烈的瘙痒性的（导致一些患者出现抓痕）。其中两名患者接受了皮肤科咨询和皮肤活检。MD 3.5 mg/kg SC队列中的一名患者的一次活检显示，真皮中存在淋巴细胞、组织细胞和少量嗜酸性粒细胞的血管周围浅层浸润。表皮呈海绵状，上覆致密过度角化和局灶性角化不全。另一次活检取自MD 5 mg/kg IV队列中的一名患者，发现有栅栏状嗜中性粒细胞和肉芽肿性皮炎，真皮上部胶原纤维坏死。
实验室参数
在任何队列中，血液学、化学和尿液分析参数均未观察到有临床意义的变化。此外，CD4无持续模式+在任何队列中都观察到T细胞耗竭。平均外周血CD4 T细胞计数如图所示在一些患者中，服用MTRX1011A后立即观察到短暂的CD4 T细胞减少。在给药4小时后的10名患者和给药24小时后的3名患者中检测到CD4 T细胞计数<250个细胞/μl。CD4 T细胞计数的短暂降低没有明显的安全相关意义，在第二次给药之前，所有患者的CD4 T淋巴细胞计数均高于250个细胞/μl。
外周血T细胞水平。MTRX1011A单剂量（a和C）或8周剂量（B和D）（剂量范围为0.3至7.0 mg/kg）后患者的血液CD4 T细胞。平均CD4 T淋巴细胞表示为细胞/μl（a和B）或基线百分比（C和D）。
免疫原性
三名MTRX1011A治疗的患者在给药后检测到抗治疗抗体。这三名患者的MTRX1011A全身暴露与各自队列中其他患者的MTR X1011A系统暴露相似，表明存在抗MTRX1011A抗体似乎不会影响MTRX1001A的全身暴露。
药物动力学
MTRX1011A在测试的剂量范围内表现出非线性PK特性，正如具有高靶点介导清除率（CL）的抗体所预期的那样。0.3至7.0 mg/kg单剂量IV队列的平均总CL分别为79至8.1 ml/kg/天，5 mg/kg多剂量IV队列为6.2 ml/kg/d。SC的绝对生物利用度估计约为52%。每周多次给药1.5至5 mg/kg SC或IV后，观察到轻微累积[14].
药效学
CD4表达和占有率
给药后立即外周血T细胞上CD4的表达呈剂量依赖性下降。CD4的最大下调幅度约为75%，在SAD期接受1、3.5和7 mg/kg MTRX1011A IV的队列中观察到。随着MTRX1011A的血浆水平随时间降低，CD4表达水平以剂量依赖性的方式恢复到给药前水平。MTRX1011A以剂量依赖性的方式占据了外周血T细胞上剩余的CD4位点。MTRX1011A给药后24小时，在接受1、3.5和7 mg/kg MTRX1011A静脉注射的队列中，外周血T细胞上未检测到可用的CD4位点，表明CD4受体完全占据。MTRX1011A在SC队列中也诱导了CD4下调和占用，但在高剂量IV组中没有达到相同的程度。与之前使用消耗抗CD4抗体cM-T412的研究相反，在该研究中，与记忆性T细胞相比，在幼稚T细胞上观察到了优先的PD效应[22]在我们的研究中，MRX1011A治疗组的CD4受体下调和CD4受体占有率在幼稚和记忆性CD4 T细胞亚群之间是相同的。图介绍了MTRX1011A对记忆性CD4CD45RA-T细胞亚群的PD效应的影响。每周1.5 mg/kg MTRX1011A的剂量不足以在给药阶段维持CD4下调和CD4受体占用，而在3.5 mg/kg SC和5 mg/kg IV每周队列中，MTRX1011A的最大PD效应在每周给药之间保持不变（图).
外周血CD4表达和CD4占有率.当静脉（IV）或皮下（SC）以0.3至7 mg/kg的剂量给药时，在研究的单剂量（A和C）和多剂量（B和D）阶段接受安慰剂或MTRX1011A的患者外周血CD4表达和CD4记忆占用率（CD45RA-）CD4 T细胞的平均变化。A和B，MTRX1011A治疗诱导外周血记忆CD4 T细胞上CD4表达的剂量依赖性下调。C和D，MTRX1011A给药导致外周血记忆CD4 T细胞上CD4位点的剂量依赖性占据。
免疫分型
为了进一步表征MTRX1011A对免疫系统的影响，我们对外周血淋巴细胞亚群进行了表型分析。MTRX1011A治疗对记忆或幼稚T细胞和B细胞亚群的数量没有影响。引人注目的是，在MTRX1011A给药期间，在幼稚和记忆CD4 T细胞亚群上都观察到CD69表达显著增加（图). 另一个活化标记CD25不受MTRX1011A治疗T细胞亚群的影响。
MTRX1011A外周血给药的药效学效应.可溶性CD4-MTRX1011A复合物的血清水平在单剂量阶段呈剂量依赖性增加(A类)和多剂量阶段(B类). MTRX1011A静脉注射（IV）或皮下注射（SC）导致记忆CD4 T细胞单剂量期CD69表达显著增加(C类)和多剂量阶段(D类).
血清分析物
由于翻译后从细胞表面脱落，CD4也以可溶性形式存在于血清中（sCD4）[23]. 给药后，MTRX1011A与这种可溶性CD4结合，血清中检测到sCD4水平升高（图). 假设由于MTRX1011A对sCD4的摩尔过量，所有测得的sCD4都与MTRX1011A复杂。在递增剂量队列中，CD4-MTRX1011A复合物的血清水平呈剂量依赖性增加，并且在稳态MTRX1011A暴露下大致稳定。血清炎性细胞因子GM-CSF、IFNγ、IL10、IL12p70、IL1β、LL2、IL6、IL8和TNFα的水平不受MTRX1011A给药的影响，sCD25的水平也没有升高（数据未显示）。
总之，这些PD生物标志物数据表明，MTRX1011A剂量在几个方面影响外周血T细胞。CD4 T细胞短暂减少，CD4受体表达下调，血清中sCD4水平升高，CD4 T淋巴细胞上CD69表达升高，表明在测量时间点T细胞激活水平较低，未检测到伴随的细胞因子释放。
临床活动
MTRX1011A对疾病活动的影响仅在MD期进行评估。与安慰剂治疗的患者相比，3.5 mg/kg SC MTRX1011A治疗组患者在八周内获得ACR20、ACR50和ACR70应答的比例稍高（表). 3.5 mg/kg MTRX1011A患者的ACR20、ACR50和ACR70有效率分别为33%、25%和8%，而安慰剂治疗的患者分别为14%、0%和0%。接受该剂量的患者表现出平均SJC改善，与基线相比，第8周SJC减少了12（60%），平均TJC与基线相比减少了23（56%）。此外，MTRX1011A治疗导致DAS-CRP、DAS-ESR、ESR和疼痛强度略有改善；然而，在接受安慰剂治疗的患者中也观察到了这些改善，并且被认为没有临床意义。综上所述，这些疾病活动性评估表明，每周服用3.5 mg/kg MTRX1011A八剂，可能会导致一些疾病活动性指标的适度改善。
表3
| 安慰剂 | MTRX1011A 1.5 mg/kg SC | MTRX1011A 3.5 mg/kg SC | MTRX1011A 5.0 mg/kg静脉注射 |
|---|
| 基线 | 八周 | 基线 | 八周 | 基线 | 八周 | 基线 | 八周 |
|---|
| ACR20，%患者 | | 14 | | 8 | | 33 | | 25 |
| ACR50，%患者 | | 0 | | 0 | | 25 | | 0 |
| ACR70，%患者 | | 0 | | 0 | | 8 | | 0 |
| DAS-CRP系统 | 5.4（4.3至6.6） | 4.4（3.2至5.9） | 5.7（4.1至6.7） | 5.6（4.0至7.7） | 5.9（3.7至6.8） | 4.6（2.6至6.8） | 6.5（4.2至8.0） | 5.5（3.2至6.8） |
| CRP，mg/dL | 1.7（0.03至4.0） | 1.1（0.1至3.0） | 0.8（0.02至2.3） | 1.1（0.02至4.2） | 1.1（0.02至7.7） | 1.7（0.1至9.8） | 2.1（0.1至8.2） | 1.1（0.1至3.9） |
| ESR（毫米/小时） | 47（15至120） | 36（8至104） | 32（8至60） | 30（6至108） | 39（0到78） | 34（8至58） | 61（26至110） | 51（29至104） |
| 上海建工 | 7（0到16） | 7（0到19） | 14（2至30） | 18（2至51） | 20（7至52） | 8（0到36） | 26（3至59） | 17（0至30） |
| TJC公司 | 36（10至53） | 25（3至62） | 42（12至65） | 37（4至67） | 41（8至68） | 18（0至66） | 48（22至65） | 30（24至33） |
| VAS、， | | | | | | | | |
| 病人，疼痛 | 60（42至77） | 39（19至57） | 57（17至79） | 59（10至89） | 62（18至91） | 54（14至89） | 78（62至90） | 47（20至67） |
| 患者，整体 | 69（54至94） | 43（18至75） | 63（17至98） | 58（17至88） | 70（40至93） | 56（10至87） | 81（60至100） | 52（25至75） |
| VAS，医生，全球 | 60（26至78） | 44（25至63） | 51（21至80） | 52（12至88） | 66（35至100） | 51（13至88） | 58（45至76） | 52（33至73） |
讨论
在本研究中，我们报告了MTRX1011A在RA患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。MTRX1011A可耐受高达1.5 mg/kg剂量的每周SC八次给药；然而，在每周3.5 mg/kg SC和每周5.0 mg/kg IV的剂量下，在一些患者中观察到中度红斑丘疹性瘙痒皮疹，并考虑到该临床适应症的剂量限制。尽管在3.5 mg/kg SC MD队列中实现并保持了明显的最大CD4下调和完全CD4占用，但只观察到适度的临床活动。
总的来说，这项研究的结果与先前报道的评估抗CD4治疗的安全性、耐受性和疗效的研究一致。早期的抗CD4抗体4162W94和凯利昔单抗证明了一些临床活性，而克诺利昔单克隆抗体的随机I/II期研究表明ARC20反应显著改善[15-17]. 尽管在每周3.5 mg/kg SC和5 mg/kg IV剂量组的外周血中达到了最大的PD活性，但在当前研究中，MTRX1011A治疗的临床益处仅为中等。此外，据报道，在接受MTRX1011A治疗的MD研究中，有三名患者的疾病活动主观恶化。有趣的是，在这些患者中，两次给药之间CD4下调和占用率没有保持（数据未显示）。如果能够很好地耐受这些剂量水平，研究更长治疗时间的研究可能会显示出更显著的临床疗效。
第一阶段研究的主要目的是评估安全性和耐受性，确定每周1.5 mg/kg的MTRX1011A SC为最大耐受剂量。鉴于PD活性和疗效之间的已知关系，纳入CD4表达和占有率PD评估，以评估MTRX1011A是否能够在安全和耐受的剂量水平下达到这些预定义的PD标准。在这项小型I期研究中，我们能够清楚地证明，每周1.5 mg/kg SC的最大耐受剂量不足以维持两次给药之间所需的最大PD，因此，停止了用于RA患者治疗的MTRX0111的进一步开发。
将PD活性测量纳入早期临床研究可以支持决策，并确保只有成功机会增加的分子才能进入下一个发展阶段。从临床前研究开始，彻底了解治疗药物的作用机制至关重要，将这一知识转化为早期临床开发，探索人类疾病的详细药理学测量方法，将通过提供安全有效的新疗法最终造福患者。
以往大多数抗CD4药物都与皮疹发病率增加有关，在这项研究中，MTRX1011A还诱发了剂量限制的中度瘙痒性皮疹[15,17,20]. 皮疹的发生明显与CD4分子的直接靶向性有关，但皮疹形成的机制尚不清楚。皮疹通常发生在第三或第四剂量给药后，且不限于注射部位，这一观察表明免疫反应在皮疹形成中起作用。我们结合了广泛的药理学测量，试图阐明MTRX1011A可能导致某些患者出现皮疹的机制。在T细胞上观察到的CD69表达增加清楚地表明体内MTRX1011A给药导致T细胞立即和剂量依赖性的早期激活。皮疹患者的平均CD69表达略高于其他患者；然而，鉴于研究中观察到的发病率很低，我们无法证明CD69上调程度与皮疹形成之间的明确相关性。我们也没有观察到服用MTRX1011A后sCD4水平升高与皮疹形成之间的明显相关性。皮疹病例与基线CD4计数、抗MTRX1011A抗体、血清细胞因子水平之间的其他潜在相关性未确定因果关系（数据未显示）。一名患者的苍白球变性中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎（PNGD）的活检结果代表了一个有趣的发现，该发现被描述为一种罕见的疾病，其病因未知，与（1）多种疾病有关，主要是RA和其他结缔组织疾病，（2）药物接触，以及（3）骨髓增生性疾病[24-27]. 据报道，PNGD患者真皮组织中存在免疫复合物沉积，真皮血管和真皮-表皮交界处存在IgM和C3[26,27].
结论
本研究表明，MTRX1011A在每周SC剂量高达1.5 mg/kg的情况下可耐受8次剂量。然而，在该剂量下，MTRX1011A在每周给药之间没有保持最大PD反应，维持最大PD反应的较高剂量水平与剂量限制性皮疹相关。瘙痒性皮疹的病因尚不清楚，但与靶向CD4明显相关。此外，当维持最大PD时，即使剂量高于最大耐受剂量，也只能观察到疾病活动的适度减少。虽然CD4 T细胞肯定参与了RA的发病机制，但本研究和其他研究发表的数据表明，用抗CD4抗体靶向CD4 T淋巴细胞最多可适度改善临床参数。此外，本研究还为药物动力学生物标记物在临床开发早期决策中的使用提供了一个模型。
缩写
ACR：美国风湿病学院；AE：不良事件；CCP：抗环瓜氨酸肽；CL：平均间隙；CRP：C反应蛋白；DAS28-CRP：疾病活动评分，C反应蛋白；DAS-ESR：疾病活动评分、血沉；DMARD：调理疾病的抗风湿药物；ESR：红细胞沉降率；FcRn：新生儿Fc受体；四： 静脉注射；KD类：离解常数；mAb：单克隆抗体；MD：多剂量；MHCII：主要组织相容性复合体II类；MTX：甲氨蝶呤；非甾体抗炎药；PD：药效学；PK：药代动力学；PNGD：苍白球变性中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎；RA：类风湿性关节炎；RF：类风湿因子；SAD：单次递增剂量；SAE：严重不良事件；SC：皮下；sCD4：CD4可溶性形式；SJC：关节肿胀数；TJC：投标联合计数；VAS：可视模拟秤
相互竞争的利益
以下作者均受雇于Genentech：HS、ZS、BI、MT、YZ、ES和JD。VC没有收到任何财务支持，也没有与我们手稿中描述的工作相关的财务利益或利益冲突。CB一直是罗氏基因泰克公司的顾问，并获得罗氏基因泰克公司的资助
作者的贡献
HS起草了手稿，生成了PK/PD数据，并进行了数据分析和试验设计。ZS进行了试验设计、数据分析并起草了手稿。BI和CB进行了试验设计并审查了手稿。MT和ES进行了试验设计，生成了PK/PD数据，并审查了手稿。YZ生成PK/PD数据并审阅手稿。VC是主要研究者并审阅了手稿。JD执行试验设计，担任医疗监督员，起草手稿，审阅手稿并进行数据分析。所有作者都审查并批准了最终手稿以供出版。
致谢
作者感谢Sally Fischer、Cynthia Woods、Shweta Gadkari和Olivia Hwang开发了药代动力学、抗MTRX1011A抗体、sCD4和流式细胞仪药效学分析。研究赞助和医学写作支持由Genentech，Inc.提供。
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