当前癌症药物靶点。 作者手稿； PMC 2012年3月17日提供。
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硼替佐米作为第一种蛋白酶体抑制剂抗癌药物：现状和未来展望 美国密歇根州底特律市韦恩州立大学医学院肿瘤、药理学和病理学系，Barbara Ann Karmanos癌症研究所发展治疗学项目
* 在美国密歇根州底特律市韦恩州立大学医学院肿瘤、药理学和病理学系Barbara Ann Karmanos癌症研究所发展治疗学项目与作者通信； 电话：313-576-8301； 传真：313-576-8307； gro.sonamrak@puod公司
摘要 靶向泛素-蛋白酶体途径已成为治疗人类癌症的一种合理方法。 基于积极的临床前和临床研究，硼替佐米随后被批准用于临床，作为新诊断的多发性骨髓瘤患者的一线治疗，以及用于治疗复发/难治性多发性脊髓瘤和套细胞淋巴瘤，该药物已成为治疗的主要药物。 美国食品和药物管理局（FDA）批准硼替佐米是首个用于治疗恶性疾病的蛋白酶体抑制剂，这是一个重要的里程碑。 硼替佐米无论是单独使用还是作为联合治疗的一部分，在诱导化疗/放射增敏或克服耐药性方面都显示出积极的临床益处。 硼替佐米与其抗癌活性相关的主要机制之一是通过上调NOXA，NOXA是一种促凋亡蛋白，并且NOXA可能与Bcl-2亚家族Bcl-X的抗凋亡蛋白相互作用 L（左） 和Bcl-2导致恶性细胞凋亡。 硼替佐米的另一个重要机制是通过抑制NF-κB信号通路，导致其抗凋亡靶基因的下调。 虽然硼替佐米取得的大多数成功是在血液恶性肿瘤方面，但其对实体肿瘤的疗效并不令人鼓舞。 此外，硼替佐米的剂量限制性毒性、耐药性和某些天然化合物的干扰继续阻碍了其在临床上的广泛应用。 这些发现有助于指导医生改进硼替佐米的临床应用，并鼓励基础科学家开发新一代蛋白酶体抑制剂，以拓宽疗效范围，并在癌症患者中产生更持久的临床反应。 蛋白酶体抑制剂的其他理想应用包括开发针对特定E3连接酶的抑制剂，该酶在泛素蛋白酶体途径的早期起作用，以及从天然产物和传统药物中发现毒性较小的新型蛋白酶体抑制剂， 这可能为未来癌症化学预防和癌症患者治疗提供更可行的候选药物。
关键词： 泛素蛋白酶体途径、蛋白酶体抑制剂、硼替佐米、化疗、多发性骨髓瘤
简介 泛素蛋白酶体途径在调节体内平衡和各种细胞事件（包括与肿瘤发生有关的事件）中起着重要作用[ 1 —— 4 ]. 由于异常蛋白酶体依赖性蛋白水解似乎与某些恶性肿瘤的病理生理学有关，因此，对蛋白酶体功能的药理抑制可能被证明是一类新型抗癌药物。 因此，针对负责癌症生长和进展的蛋白质功能的关键特征，已成为许多团体为药物研发目的而进行的深入研究的主题。 蛋白酶体抑制导致促凋亡蛋白在致瘤细胞而非正常组织中积聚[ 5 —— 6 ].
硼替佐米（Velcade，Millennium Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA，and Johnson&Johnson Pharmacine Research&Development，L.L.C.，Raritan，NJ）是美国FDA批准的第一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤、复发/难治性多发性髓瘤和套细胞淋巴瘤[ 7 —— 8 ]. 虽然通过蛋白酶体抑制其抗癌活性的机制尚未完全阐明，但很明显涉及多种机制。 蛋白酶体抑制可以促进抗凋亡蛋白的降解，阻止促凋亡蛋白的分解，导致恶性细胞的程序性细胞死亡。
由于泛素-蛋白酶体途径在关键的生物过程中发挥着重要作用，最初人们怀疑以蛋白酶体为靶点的可能性。 然而，临床前研究结果表明蛋白酶体抑制剂具有良好的耐受性，对 体内 携带人类恶性肿瘤的模型[ 9 ]. 这些杰出的结果为在I期临床试验中引入硼替佐米，以根据不同剂量方案进行安全性测试铺平了道路[ 10 ]. 这些试验的数据表明，毒性水平可以接受，并且对血液恶性肿瘤有显著的临床益处[ 11 ]. FDA批准硼替佐米治疗多发性骨髓瘤提供了“概念证明”，以泛素蛋白酶体途径为靶点是治疗人类癌症的可行途径[ 6 , 12 ]. 硼替佐米不仅在多发性骨髓瘤的治疗中发挥了重要作用，而且作为单一药物或联合治疗的一部分，在治疗其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面也正在进行研究[ 5 , 13 —— 14 ]. 然而，观察到一些与硼替佐米治疗相关的毒副作用。 此外，硼替佐米单独对实体瘤的治疗效果微乎其微，而硼替佐米联用不能改善患者对实体瘤目前使用的化疗或放疗的反应[ 6 , 12 ]. 实体瘤对硼替佐米的耐药性进一步鼓励研究人员开发与硼替佐米不同的新型蛋白酶体抑制剂，以及具有蛋白酶体抑制活性的新型天然化合物作为化学/放射增敏剂。 最近，马里佐米布（NPI-0052）[ 15 —— 17 ]和卡菲尔佐米布[ 18 —— 19 ]新一代蛋白酶体抑制剂的两个代表已经开发出来，目前正在临床试验中进行评估。 在这篇综述中，我们试图总结硼替佐米的发现和发展及其在癌症治疗中的影响，并强调在临床使用这种蛋白酶体抑制剂药物时遇到的持续问题。
泛素-前体通路的结构和功能特征 泛素蛋白酶体途径负责降解错误折叠和突变的蛋白质以及许多参与发育、分化、细胞增殖、信号转导和凋亡调控的蛋白质[ 2 —— 三 , 20 ]. 通过调控这些重要功能，泛素蛋白酶体途径在调节蛋白质稳定性和正常细胞功能方面发挥着重要作用。 大多数细胞内蛋白质降解是通过泛素-蛋白酶体途径进行的，泛素-蛋白质体途径是真核细胞蛋白质水解的主要途径[ 21 —— 22 ]. 泛素-蛋白酶体途径涉及两个不同的关键步骤：多个泛素分子共价连接到蛋白质底物，以及26S蛋白酶体降解标记的底物蛋白质[ 23 ] ( ).
泛素蛋白酶体途径。 靶蛋白的泛素化由Ub-激活（E1）、Ub-结合（E2）和Ub-连接（E3）酶介导。 被多重泛素链标记的底物蛋白随后被26S蛋白酶体降解，26S蛋白酶体由20S催化核心和两个19S亚基组成。
26S蛋白酶体是一种多亚单位蛋白酶（2.5 MDa），定位于真核细胞的细胞核和胞浆中，选择性降解不必要的胞内蛋白质。 26S蛋白酶体包含作为催化核心的20S蛋白酶体和两个19S调节亚单位，它们作为蛋白质水解的识别和进入位点[ 1 , 24 ]. 20S核类似于桶状结构，中心腔由4个七元环组成，共有28个亚基[ 25 —— 27 ]. 这些叠合环包括两个相同的非催化α环（14α亚基），位于两个相同催化β环（14β亚基）之外，并共同形成一个圆柱形结构( ). α亚基通过只允许接触未折叠的蛋白质来保护复合体活性部位的入口。 蛋白水解活性仅限于负责调节蛋白酶体复合体酶活性的β亚单位[ 27 ]. β1、β2和β5亚单位最能代表这些独特的特征，它们负责半胱氨酸蛋白酶或肽基谷氨酸肽水解样（PGPH）（酸性残基后裂解）、胰蛋白酶样（碱性残基后拆分）和糜蛋白酶样（疏水残基后分解） 20S蛋白酶体的蛋白水解活性[ 27 —— 28 ]. 在所有三个β-亚基中，氨基末端的Thr1负责催化，这可以通过亲核攻击实现[ 26 , 29 ].
此外，19S蛋白酶体（700kDa）是26S蛋白酶体的调节亚单位，由6个ATP酶和至少8个非ATP酶亚单位组成，在进入20S核心之前，这些亚单位对标记蛋白质的识别、氘化、去折叠和移位是必需的[ 30 —— 31 ].
在降解之前，蛋白质首先被识别并标记有多个泛素分子。 泛素是一种高度保守的76个氨基酸蛋白质，作为底物蛋白的标签，底物蛋白通过蛋白酶体降解。 泛素（Ub）系统由三种不同的酶组成，即Ub激活（E1）、Ub结合（E2）和Ub连接（E3），它们通过多步骤共价修饰与蛋白质底物相连[ 32 ] ( ). E1通过形成高能量激活ATP所需步骤中的泛素 硫醇 -C末端的酯键。 激活的泛素随后通过额外的 硫醇 -酯中间体。 激活的泛素可以从E2-转移到E3-结合底物，也可以直接转移到 通过 第三高能量 硫醇 -酯中间体[ 22 , 33 ]. 因此，带有多泛素标记的靶蛋白将被19S蛋白酶体识别，转移到20S蛋白酶体核心并消化成肽( ). 众所周知，泛素偶联系统通过控制细胞内蛋白质的精确降解，在蛋白质周转的调节中发挥着关键作用。 然而，也发现一些蛋白酶体靶蛋白，包括鸟氨酸脱羧酶（ODC）、p21、IκB-β、视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）和低氧诱导因子，可以被蛋白酶体降解而不需要泛素[ 34 —— 35 ].
蛋白酶体是许多病理疾病的重要细胞因子，包括癌症，其中一些调节蛋白要么稳定要么降解[ 23 ]. 许多重要的蛋白酶体靶蛋白也被确定为肿瘤发生的重要介质，包括但不限于细胞周期蛋白[ 36 —— 38 ]，抑癌蛋白p53[ 39 ]，pRB[ 40 ]，促凋亡蛋白Bax[ 41 ]，细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CKI）p27[ 42 ]和NF-κB抑制剂IκB-α[ 43 ].
越来越多的证据强调了靶向蛋白酶体作为癌症治疗中有利靶点的潜在用途。 实验结果证明，蛋白酶体活性的增加与包括结肠在内的恶性疾病有关，这一发现得到了支持[ 44 ]，前列腺[ 41 ]和白血病[ 45 ]. 经验发现，许多类型的活跃增殖肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂比良性或恶性前期细胞更敏感[ 46 —— 47 ]. 各种研究表明，蛋白酶体的药理抑制导致促凋亡蛋白水平增加，同时抗凋亡蛋白水平降低，导致细胞周期阻滞和凋亡[ 41 , 48 —— 49 ]. 重要的是，在各种人类肿瘤细胞中进行测试时，蛋白酶体抑制剂与标准细胞毒性药物相比，显示出更有效的诱导凋亡能力[ 50 —— 51 ]. 甚至有研究表明，蛋白酶体抑制是一种有效的化学/放射增敏策略，通过选择性靶向癌细胞来克服耐药性，对正常组织的副作用最小[ 21 ]. 因此，这些观察结果提供了令人信服的证据，证明用硼替佐米和其他药物抑制剂靶向泛素-蛋白酶体途径是治疗人类恶性肿瘤的有力武器。
硼唑咪的性质、药代动力学、生物效应及可能机制 硼替佐米是一种含吡嗪酸、苯丙氨酸和亮氨酸的二肽硼酸衍生物，其结构中含有硼酸( ). 硼替佐米在一系列肿瘤细胞系和动物模型中显示出相当大的诱导凋亡活性[ 10 , 52 —— 53 ]. 最初，硼替佐米由Myogenics公司于1995年合成，命名为MG-341。 在取得令人满意的结果后 在体外 和 体内 研究中，它在多发性骨髓瘤患者的一期临床试验中进行了测试，然后命名为PS-341。 1999年，Millennium Pharmaceuticals从之前的公司购买了这种潜在的抗癌药物，并进行了广泛的临床试验。 2003年，在最初合成七年后，FDA最终在美国批准了名为硼替佐米（品牌名称Velcade®）的药物，用于治疗多发性骨髓瘤患者。
硼替佐米的化学结构、亲核敏感性及其在蛋白酶体β5亚基中的计算对接。 A类 硼替佐米的化学结构。 B类 ，使用CAChe软件分析硼替佐米的亲核敏感性。 硼替佐米中的硼主要表现出较高的敏感性。 红色“靶心”显示了这种对亲核攻击高度敏感的原子。 C类 使用AutoDock 3.0将硼替佐米对接到蛋白酶体的β5亚单位，并使用PyMol v 0.99进行可视化。 结果图像显示硼替佐米适合并阻断蛋白酶体β5亚单位的S1口袋。
硼替佐米的分子式为C 19 H（H） 25 BN编号 4 O（运行） 4 其化学名称为[3-甲基-1-（3-苯基-2-吡嗪-2-基羰基氨基丙基）氨基丁基]硼酸。 在接受硼替佐米和其他抗癌药物联合治疗的癌症患者中进行了两项I期试验，研究了硼替佐米药代动力学[ 14 , 54 —— 55 ]. 静脉注射（IV）后，硼替佐米在10分钟内迅速从血浆中分布到组织中[ 54 ]其半衰期超过40小时[ 54 ]. 硼替佐米能够分布到除脂肪和脑组织外的几乎所有组织[ 56 , 57 ]. 硼替佐米主要通过多种细胞色素p450酶介导的细胞内氧化脱硼代谢[ 7 ]. 药效学研究表明，当患者接受0.13至2.0 mg/m剂量的硼替佐米时 2 （毫克/平方米体表面积），观察到蛋白酶体活性受到剂量依赖性抑制。 给药后一小时内，全血样本中的蛋白酶体抑制率达到≥75%的峰值[ 14 , 58 ]. 根据另一项I期临床试验，固体肿瘤或淋巴瘤患者在接受硼替佐米0.25至1.9 mg/m治疗后，血液样本中的蛋白酶体活性被抑制70% 2 每两周[ 59 ].
硼替佐米作为26S蛋白酶体的可逆抑制剂发挥作用。 通常在给药72小时后检测不到，受抑制的蛋白酶体活性恢复[ 54 ]. 硼替佐米中的硼酸基团可以与β5亚基中苏氨酸羟基的活性部位结合形成复合物，阻断蛋白酶体的类糜蛋白酶活性( )负责其细胞死亡诱导能力[ 60 —— 61 ]. 在硼替佐米在血液系统恶性肿瘤中取得重大成功后，还对其对实体瘤的影响进行了研究，结果并不令人鼓舞[ 62 —— 63 ]. 除了作为单一药物进行测试外，硼替佐米的抗肿瘤作用还与其他常规治疗药物或放射疗法联合使用，以诱导化疗/放射增敏或克服各种恶性肿瘤的耐药性[ 5 , 64 —— 69 ]. 从这些实验中观察到了令人满意的结果（见下文）。
临床前数据已证明有助于确定硼替佐米的相关机制。 硼替佐米与其抗癌活性相关的可能机制之一是抑制NF-κB信号通路，导致其抗凋亡靶基因的下调[ 1 ] ( ). NF-κB是一种p50/p65异二聚体转录因子，在大多数细胞中，与抑制蛋白IκB结合的细胞质中NF-κ的B以非活性形式存在。 NF-κB的激活由IκB蛋白的降解启动( ). 这主要发生在 通过 活化IκB激酶（IKK）和活化的IKK磷酸化IκB。 IκB的磷酸化导致IκB泛素化并被蛋白酶体降解[ 70 ]. 随着IκB的降解，NF-κB复合体转移到细胞核中，在那里可以刺激特定基因的表达，包括细胞因子（IL-6，TNF-α），生存因子（IAP，Bcl-X） L（左） )和胰岛素样生长因子-I（IGF-I），导致癌细胞增殖、抗诱导凋亡和耐药[ 71 ] ( ). 已有研究表明，IL-6和IGF通过阻断传统抗癌药物地塞米松引发的凋亡来促进多发性骨髓瘤细胞的存活[ 71 ]. 药物敏感型多发性骨髓瘤细胞的NF-κB活性低于耐药型多发骨髓瘤细胞[ 72 ]. 来自复发患者的多发性骨髓瘤细胞NF-κB水平升高[ 73 ]. 所有这些发现表明，NF-κB是多发性骨髓瘤细胞生长和存活的关键调节因子。 重要的是，硼替佐米治疗多发性骨髓瘤可以阻止IκB的降解，进而在某些实验条件下不仅阻断NF-κB活化，还抑制多发性脊髓瘤细胞中相关细胞因子和生存因子的产生。
硼替佐米对NF-κB通路的失活。 在应对外部压力时，IκB被IKK磷酸化，并被蛋白酶体降解。 随着IκB的降解，NF-κB复合物随后转移到细胞核并促进一系列促生存基因的转录。 蛋白酶体抑制可阻止NF-κB的激活，并增加恶性细胞对化疗药物的敏感性。
然而，越来越多的研究表明，NF-κB可能不是硼替佐米抗癌活性的关键机制。 Hideshima公司 等。 据报道，硼替佐米治疗不能抑制携带人MM细胞的小鼠异种移植模型中NF-κB p65核转位，而是与NF-kb B活化相关[ 74 ]. 他们发现硼替佐米显著下调MM细胞系和MM患者原发性肿瘤细胞中IκB-α的表达，并触发NF-κB的激活。 相关机制可能是硼替佐米介导的IKK-β及其上游受体相互作用蛋白2磷酸化的结果。 IKK-β抑制剂MLN120B可以阻断硼替佐米诱导的IkB-α下调和NF-κB活化，这一发现证实了这一假设。 这一发现表明受体相互作用蛋白2/IKK-β信号通路在硼替佐米诱导的NF-κB活化中起关键作用[ 74 ].
据报道，NOXA似乎是硼替佐米的另一个与抗癌活性相关的关键机制[ 75 ]. NOXA（拉丁文表示 损害 )是Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员[ 76 ]. NOXA已被证明参与p53介导的细胞凋亡和 诺克斯 该基因与肿瘤抑制因子p53直接激活其启动子有关[ 76 ]. 化疗药物或x射线照射介导的相关凋亡途径是通过上调p53表达和随后的 诺克斯 基因表达。 已知NOXA上调通过选择性地与Bcl-2亚家族Bcl-XL和Bcl-2的抗凋亡蛋白相互作用或通过刺激其他促凋亡因子来诱导凋亡[ 76 —— 78 ]. 秦 等。 发现硼替佐米在骨髓瘤和黑色素瘤细胞系中诱导的凋亡细胞死亡与p53非依赖性诱导仅含BH3的蛋白NOXA有关[ 75 ]. 使用反义寡核苷酸阻断NOXA诱导可将凋亡反应降低30%至50%[ 75 ].
尼基福罗夫 等。 确定癌基因c-MYC是 NOXA公司 mRNA，但不包括p53、HIF-1α或E2F-1[ 79 ]. 人类 NOXA公司 启动子含有p53结合位点。 然而，硼替佐米可以在多种p53信号缺陷的肿瘤细胞系中诱导NOXA[ 79 ]多种临床研究表明硼替佐米能够以p53依赖性的方式阻断肿瘤生长[ 80 —— 81 ]. 虽然p53对转录 NOXA公司 mRNA，它仍然可以作为辅助因子促进硼替佐米处理细胞中NOXA蛋白的积累。 在 NOXA公司 发起人[ 79 ]. NOXA蛋白是硼替佐米优先在癌细胞中诱导而非正常细胞中诱导的促凋亡因子[ 75 , 82 ]. 硼替佐米可以选择性地促进多种黑色素瘤细胞中NOXA的20到60倍诱导，而正常黑色素细胞中的NOXA水平保持不变[ 75 , 82 —— 83 ]. 蛋白酶体抑制剂具有以肿瘤细胞限制的方式促进促凋亡蛋白NOXA的显著诱导的特性，硼替佐米诱导NOXA直接依赖癌基因c-MYC。 RNA干扰对c-MYC的耗竭阻断硼替佐米对肿瘤细胞选择性NOXA的诱导[ 79 ].
硼唑咪的临床前研究 临床前研究表明硼替佐米对多种癌症细胞系都有很强的疗效 在体外 以及各种动物异种移植模型。 在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）对60种来源于人类肿瘤的细胞株进行的标准筛选中，发现硼替佐米（Bortezomib）能有效抑制细胞增殖[ 10 ]. 观察到硼替佐米诱导的细胞生长抑制和凋亡诱导 在体外 在许多不同类型的恶性细胞中，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌和鳞状细胞癌[ 84 —— 89 ]. Hideshima公司 等。 据报道，硼替佐米能有效抑制IC患者不同多发性骨髓瘤细胞系的细胞增殖 50 值为3–20毫摩尔（nM）[ 53 ]. 此外，通过 在体外 硼替佐米在阿霉素（Dox）、米托蒽醌（Mit）和美尔福兰（Mel）敏感和耐药的RPMI-8226人多发性骨髓瘤细胞中的检测，IC 50 硼替佐米的值分别为40、20、20和30 nM[ 53 ]. 这些结果表明硼替佐米对药物敏感和耐药的人多发性骨髓瘤细胞都具有有效的生长抑制作用[ 53 ].
硼替佐米通过阻断NF-κB活性，对化疗耐药和化疗敏感性骨髓瘤细胞表现出抗肿瘤和增敏活性[ 72 ]. 在不影响正常造血细胞的情况下，与非细胞毒性剂量的硼替佐米联合使用，化疗耐药骨髓瘤细胞对化疗药物的敏感性显著增加（100000–1000000倍）[ 72 ]. 在无毒剂量下，硼替佐米还可以使化疗耐药多发性骨髓瘤细胞系对传统治疗药物美尔福兰、阿霉素和米托蒽醌敏感，其中三种药物对化疗耐药细胞产生细胞毒性，其浓度比常规使用剂量低10000到100000倍[ 90 ].
来自 在体外 硼替佐米对四种不同的人卵巢癌细胞系和三种前列腺癌细胞系的研究表明，硼替佐米可对实体瘤和血液肿瘤细胞具有同等的杀伤作用[ 52 ]. 硼替佐米也被证明能显著抑制人类多发性骨髓瘤异种移植物在小鼠体内的生长[ 91 ]. 硼替佐米治疗对地塞米松耐药的多发性骨髓瘤异种移植小鼠，早在治疗5天后，肿瘤生长就受到显著抑制。 在一些接受0.5或1.0 mg/kg硼替佐米的小鼠中，肿瘤完全消退。 重要的是，还观察到小鼠肿瘤抑制的中位生存期延长（>40%）[ 91 ].
临床前研究表明，硼替佐米在恶性细胞中除了NOXA和NF-κB信号通路外，还有多个靶点，包括（i）抑制人类鳞癌、骨髓瘤和胰腺癌异种移植瘤的血管生成[ 89 , 92 ]; （ii）破坏肿瘤细胞和树突状细胞之间的相互作用，因为这种相互作用促进肿瘤的克隆生长[ 93 ]; （iii）激活恶性细胞中的caspase-8和caspase-9，诱导外源性和内源性凋亡途径[ 94 —— 95 ]; （iv）内质网应激诱导和活性氧（ROS）生成[ 96 —— 97 ]; 和（vi）激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径[ 98 ]. 一般来说，硼替佐米在某些类型的癌细胞中诱导凋亡时，一个或多个分子靶点可能起主要作用，而在其他恶性细胞中，不同的靶点可能至关重要。 因此，硼替佐米能够靶向多种癌症生存途径和网络，使平衡朝着抑制细胞生长和促进恶性细胞凋亡的方向倾斜。
硼唑咪在临床试验中的应用 第一阶段临床试验 在临床前研究结果表明硼替佐米蛋白酶体抑制与恶性细胞死亡相关后，开始了评估硼替佐米可治疗多发性骨髓瘤患者的临床试验。 一项可耐受且有效的剂量限定的I期试验招募了27名难治性多发性骨髓瘤患者。 硼替佐米作为单一药物使用，结果表明，硼替佐米以0.40、1.04、1.20和1.38-mg/m剂量处理1小时后，硼替佐米可诱导20S蛋白酶体活性的剂量依赖性抑制，抑制率从36%、60%、65%到74% 2 剂量，分别[ 11 ]. 临床结果证实了临床前发现，硼替佐米可以剂量和时间依赖性方式抑制蛋白酶体活性。 1.04 mg/m剂量 2 硼替佐米的耐受性良好。 关于硼替佐米在本临床试验中的抗肿瘤活性，12名浆细胞疾病患者作为单一药物接受硼替佐米特治疗，其中9名患者完成了至少一个完整周期，可评估其疗效。 其中一名患者完全缓解，八名患者的副蛋白水平和骨髓浆细胞增多症有所改善[ 11 ].
在另一项I期临床试验中，研究了硼替佐米联合阿霉素治疗42例晚期血液恶性肿瘤患者。 本I期试验的目的是获得初步反应数据，并确定硼替佐米与阿霉素联合使用时的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLTs）。 患者最常见的不良反应包括疲劳（88%）、血小板减少（69%）、淋巴细胞减少（64%）、恶心（64%”）、便秘（60%）、周围神经病变（55%）和贫血（52%）[ 67 ]. 硼替佐米的最大耐受剂量建议为1.30 mg/m 2 对22例可评价的多发性骨髓瘤患者进行硼替佐米和阿霉素联合治疗的临床试验结果显示，22例患者中有8例出现完全缓解（CR，36%）或接近缓解，22例中有8名出现部分缓解（PRs，36%[ 67 ].
当硼替佐米被用作单一药物或作为联合治疗的一部分时，一些实体瘤的I期临床研究也显示出有希望的数据。 硼替佐米在晚期雄激素依赖性前列腺癌患者中表现出抗肿瘤活性[ 14 ]硼替佐米联合卡铂治疗复发性卵巢癌或原发性腹膜癌的总有效率为47%[ 58 ].
与侵袭性转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤患者相关的临床试验表明，单用硼替佐米没有显著疗效[ 63 , 99 —— 100 ]. 同样，硼替佐米与多西紫杉醇联合治疗[ 101 ]或强的松[ 102 ]在激素难治性前列腺癌和去势难治性转移性前列腺癌患者中没有显示出任何显著的抗肿瘤作用[ 103 ]. 基于临床前和I期数据，对非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了多项临床试验。
第二阶段临床试验 根据第一阶段试验的结果，进行了一项大型第二阶段试验SUMMIT（蛋白酶体抑制治疗治疗非受控多发性骨髓瘤的研究）[ 104 ]. 202例复发难治性骨髓瘤患者接受了硼替佐米1.3mg/m的治疗 2 在长达8个周期的3周周期的第1、4、8和11天。 硼替佐米单独治疗的总有效率（完全缓解+部分缓解+最小缓解）为35%，包括4%的完全缓解患者（免疫固定测定为阴性）、6%的近完全缓解患者[ 104 ].
在CREST（硼替佐米治疗复发性多发性骨髓瘤的临床反应和疗效研究）II期试验中，对67名复发性或难治性骨髓瘤患者进行了测试[ 105 ]. 患者被随机分为两组，分别服用1.0或1.3 mg/m 2 硼替佐米。 在接受两种剂量治疗的患者中观察到抗癌活性。 结果证实硼替佐米的有效剂量可降至1.0 mg/m 2 缓解剂量相关毒性的复发性多发性骨髓瘤患者[ 105 ].
硼替佐米与其他传统抗癌药物的联合应用在两个II期临床试验中进行了测试。 奥克维及其同事联合硼替佐米、阿霉素和地塞米松治疗复发性多发性骨髓瘤[ 106 ]. 结果显示，21例患者中有20例（95%）至少获得部分缓解（PR），其中CR 43%，接近CR 14%，PR非常好24%，PR14%[ 106 ]. 在另一个II期试验中，Jagannath 等。 连续32例未经治疗的症状性多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米单药联合地塞米松治疗[ 85 ]. 有效率（CR+PR）为88%，CR为6%，近CR为19%。所有32例患者均单独完成了硼替佐米的前两个周期，3%的患者达到CR，9%近CR，28%的患者达到PR。在32例患者中，22例患者接受了地塞米松联合治疗，15例患者的反应得到改善[ 85 ].
临床研究表明，硼替佐米对套细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者也有良好的治疗效果。 硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤的II期研究结果表明，硼替佐米特（1.3 mg/m 2 每21天给药1、4、8和11天），在有化疗史和无化疗史的套细胞淋巴瘤患者中，有效率分别为46.2%和46.7%，表明硼替佐米对套细胞淋巴瘤的治疗非常有效[ 107 ]. 另一项II期临床试验表明，硼替佐米治疗惰性非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的总有效率为58%[ 108 ].
进行了一项II期临床研究，以评估硼替佐米和培美曲塞单独或联合治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。 结果显示无统计学意义的反应或生存优势，但与单独使用相比，与培美曲塞联合使用时，硼替佐米耐受性良好[ 109 ]. 硼替佐米治疗晚期实体瘤的各种研究结果令人失望，而目前正在进行许多其他临床试验来研究非小细胞肺癌的潜在治疗方法。
第三阶段临床试验 进行了一项大型国际III期试验，比较硼替佐米与大剂量地塞米松对多发性骨髓瘤患者在1-3次治疗后复发的疗效[ 87 ]. 669名患者接受静脉注射1.3 mg/m 2 硼替佐米（每周两次，持续两周，然后休息一周）或大剂量地塞米松（口服40mg）。 结果显示，硼替佐米和地塞米松的完全和部分总有效率分别为38%和18%（P<0.001）。 硼替佐米组和地塞米松组的中位进展时间分别为6.22个月和3.49个月。 在服用硼替佐米的患者中，一年生存率为80%，在服用地塞米松的患者中为66%( P（P） =0.003) [ 87 ]. 在这项III期试验中，硼替佐米在缓解率、进展时间和生存率方面表现出优于地塞米松[ 87 ].
在对复发性骨髓瘤患者进行的第三阶段APEX（蛋白酶体抑制延长缓解的评估）研究中，评估了剂量调整指南对周围神经病变严重程度和可逆性的影响[ 110 ]. 服用硼替佐米1.3 mg/m后 2 在8个21天周期和3个35天周期中，37%的患者（124/331）有周围神经病变。 然而，本试验中使用特定指南进行剂量调整可以改善周围神经病的治疗，而不会对结果产生不利影响[ 110 ]. 因此，在大多数复发性骨髓瘤患者中，硼替佐米相关的周围神经病变是可控和可逆的。
对638例复发或难治性多发性骨髓瘤患者（≥2个治疗前系列）进行了IIIb期研究。 在本研究中，患者服用1.3 mg/m 2 硼替佐米在第1天、第4天、第8天和第11天最多使用8个3周周期，平均完成5个周期[ 111 ]. 观察到67%的总有效率，CR为11%，接近CR为22%，PR为18%，最小有效率为16%。 进展性疾病≥2个周期或稳定性疾病≥4个周期后，在每次硼替佐米剂量后的第天和第天，添加20 mg/d地塞米松。 共有208名患者（33%）接受了地塞米松治疗，34%（70名患者）的疗效增强。 最常见的不良反应是血小板减少（39%）、中性粒细胞减少（16%）、贫血（12%）、腹泻（7%）和周围神经病变（5%）。 总的来说，本研究证明硼替佐米单独或与地塞米松联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤是安全有效的[ 111 ]. 硼替佐米与其他常规化疗药物联合使用的疗效在另一个III期试验中进行了研究[ 112 ]. 本研究旨在探讨硼替佐米联合地塞米松（VD）或地塞米森和来那度胺（VRD）作为多发性骨髓瘤一线治疗药物的应用。 已登记接受过基于地塞米松的治疗的患者，以测试转换为蛋白酶体抑制剂（VD arm）或添加蛋白酶体抑制剂是否能更好地延长疾病控制时间。 尚未发布完整结果[ 112 ].
另一项大型III期试验在22个国家的151个中心进行，招募了682名先前未治疗的多发性骨髓瘤患者。 在这些患者中，30%的患者年龄在75岁或以上。 患者随机接受硼替佐米联合美芬-泼尼松或美芬-强的松单独治疗作为对照组[ 113 ]. 该试验的结果表明，硼替佐米组部分缓解或更好的患者比例为71%，而对照组为35%。 完全应答率分别为30%和4%( P（P） <0.001). 硼替佐米组的反应中位持续时间为19.9个月，对照组为13.1个月。 在平均16.3个月的随访中，硼替佐米组有45名患者死亡，对照组有76名患者死亡( P（P） =0.008) [ 113 ]. 这项研究的结果表明，硼替佐米联合美芬-泼尼松是65岁或65岁以上骨髓瘤患者的一种有价值的一线治疗方法，单用美芬-强的松不能再被视为65岁或以上多发性骨髓瘤患者治疗的标准[ 113 ].
在最新的III期VISTA试验中，硼替佐米联合马法兰和泼尼松治疗之前未治疗的多发性骨髓瘤。 对长期随访（中位36.7个月）后本试验的数据进行分析。 这项随访验证了该研究的原始发现，并表明使用硼替佐米为基础的药物作为一线治疗比传统药物治疗和硼替佐米为基础的抢救治疗具有更大的生存优势[ 114 ]. 它还表明，与最初使用传统化疗药物治疗的患者相比，最初使用硼替佐米治疗的患者对后续治疗没有更大的抵抗力。 此外，在长期随访后，硼替佐米联合美尔芬尼松治疗的患者周围神经病变的改善率为79%，表明这是一种普遍可逆的副作用[ 114 ].
硼唑米特作为抗癌药物的优缺点 硼替佐米的优点 硼替佐米是第一种在人类患者中测试的治疗性蛋白酶体抑制剂药物，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤[ 6 —— 7 ]. 硼替佐米还被用于其他血液系统恶性肿瘤的临床试验，如非霍奇金淋巴瘤[ 115 ]和实体肿瘤[ 14 ]作为单一药物和与其他常规抗癌药物联合使用[ 85 ]. 蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米在癌症治疗中具有以下优势。
蛋白酶体——肿瘤细胞化疗的新分子靶点 已经证明，与正常细胞相比，恶性细胞具有更高的蛋白酶体活性[ 116 —— 117 ]. 除了实体肿瘤细胞外，据报道，与健康成人的外周血淋巴细胞和单核细胞相比，蛋白酶体的表达和mRNA水平在各种恶性人类造血细胞系中持续增加到更高的水平[ 45 ]. 癌细胞更依赖蛋白酶体活性来维持生存和耐药； 因此，恶性细胞应该比正常细胞对蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）的治疗更敏感，这一假设得到了许多研究的支持[ 118 —— 122 ].
硼替佐米的疗效 临床试验结果表明，硼替佐米对多发性骨髓瘤患者的治疗非常有效。 多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中多个部位的克隆性浆细胞积聚。 大多数患者对最初的化疗有反应，但由于耐药恶性细胞的增殖，大多数患者最终变得难治并复发[ 123 ]. 临床试验表明，令人惊讶的是，在登记的多发性骨髓瘤患者中，硼替佐米的反应率高达35%，这些患者大多接受过三种或更多的抗骨髓瘤细胞毒药物的治疗，并且对这些药物无效[ 124 ].
硼替佐米的选择性 硼替佐米优先诱导骨髓瘤细胞凋亡的作用已在骨髓瘤细胞系中得到证实。 与健康人的骨髓细胞或外周血单个核细胞相比，多发性骨髓瘤细胞系对硼替佐米治疗更敏感。 Hideshima公司 等。 据报道，骨髓瘤细胞系或患者源性骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性至少是正常志愿者外周血单个核细胞（PBMC）的170倍[ 53 ]. 这表明硼替佐米通过抑制蛋白酶体活性导致癌细胞死亡。 正常细胞也受到影响，但程度较轻。
靶基因抑制与细胞-细胞相互作用 硼替佐米似乎不仅具有抗多发性骨髓瘤细胞的活性，而且还能抑制血管发育，抑制骨髓微环境中多发性髓瘤细胞与骨髓干细胞的相互作用，这可能导致多发性脊髓瘤细胞耐药性[ 124 ].
耐药癌细胞对化疗和放疗的敏感性 硼替佐米能够提高癌细胞对常规化疗药物的敏感性，并似乎可以克服耐药性[ 53 , 125 ]. 硼替佐米还增加癌细胞的辐射敏感性 在体外 和 体内 一贯地，硼替佐米和放射治疗联合使用也可以显著降低动物模型中的肿瘤生长[ 64 —— 65 , 126 —— 127 ].
硼替佐米的缺点 硼替佐米作为一种抗癌药物仍然面临重大挑战，尤其是在临床试验中。
严重副作用 尽管硼替佐米在临床试验中对多发性骨髓瘤患者取得了显著疗效，但其疗效和服用受到毒性副作用的限制。 临床试验中硼替佐米最常见的副作用（发病率>30%）包括乏力状态（如疲劳、全身乏力）、胃肠道事件（恶心、腹泻、呕吐、食欲不振等）、血液毒性（血小板和红细胞计数低）、， 以感觉减退、感觉异常（手脚麻木和刺痛）和带状疱疹发病率高为特征的周围神经病变[ 87 , 106 ]. 硼替佐米不太常见的副作用（约发生在10-29%）包括头痛、失眠、关节疼痛、关节痛、肌痛、面部、手、脚或腿水肿，以及白细胞计数低（这可能增加感染、气短、头晕、皮疹等的风险）[ 128 ]. 硼替佐米诱导的副作用机制尚不清楚。 硼替佐米能够激活线粒体凋亡途径[ 129 ]因此线粒体和内质网损伤可能在硼替佐米引起的副作用中起关键作用。 这得到了 在体外 线粒体介导的钙稳态失调是硼替佐米细胞毒性的关键调节因子的研究[ 130 ].
耐药性 与其他癌症相比，硼替佐米对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤尤其有效。 然而，只有约40-50%的套细胞淋巴瘤患者和35%的多发性骨髓瘤患者对硼替佐米敏感，这表明多达或超过一半的患者对蛋白酶体抑制具有内在抵抗力，这是硼替佐米特治疗的一个关键限制[ 13 , 104 , 108 , 131 ]. 硼替佐米的临床使用也受到该药物获得性耐药性的阻碍，该耐药性似乎与蛋白酶体亚基β5突变和过度表达有关[ 132 —— 135 ].
硼替佐米与某些天然化合物的相互作用降低其疗效 一些天然化合物可以干扰，而不是协同硼替佐米的抗癌作用。 最近有报道称，绿茶多酚（GTP）可以阻断硼替佐米和其他硼酸基蛋白酶体抑制剂的蛋白酶体抑制和抗癌活性[ 136 —— 137 ]. 这是由于硼替佐米的硼酸结构与GTP的邻苯二酚结构相互作用形成硼酸酯。 同样，研究发现，膳食中的黄酮类化合物和抗坏血酸（维生素C）也能抑制蛋白酶体抑制剂硼替佐米的抗癌作用 通过 相似的药物相互作用机制[ 68 , 138 ]. 涉及的机制可能是由于多酚或其他含有1,2-苯二醇部分的化合物，如EGCG、槲皮素、杨梅素和抗坏血酸，可以与硼酸基蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、MG262、PS-IX等）中硼酸的结构相互作用，形成硼酸酯络合物。 因为硼酸是硼替佐米的活性部位( )，只要该位点被阻断，硼替佐米就不能与蛋白酶体β5亚基S1口袋中的活性位点结合。 这一假设得到了临床前证据的支持，其中含有1,2-苯二醇部分的多酚不能抑制非硼酸基蛋白酶体抑制剂诱导的凋亡效应[ 136 —— 138 ]. 此外，核磁共振（NMR）波谱证实硼替佐米与含1,2-苯二醇多酚的直接化学相互作用[ 137 ].
实体瘤治疗效果不佳 在12名登记的转移性乳腺癌患者的临床试验中，杨 等。 [ 63 ]找不到客观答案。 一名患者病情稳定，但另有11名患者病情进展。 中位生存时间只有4.3个月。 该试验结果表明，硼替佐米耐受性良好，但作为单一药物使用时，对转移性乳腺癌的临床活性有限[ 63 ]. 硼替佐米治疗转移性神经内分泌肿瘤患者的II期研究结果表明，在16名患者中，没有一名患者获得部分或完全缓解，且单药硼替佐米未诱导任何客观反应[ 139 ]. Kondagunta公司 等。 [ 86 ]据报道，根据对37例晚期肾细胞癌患者使用硼替佐米进行的II期临床试验，4例患者（11%）出现部分缓解，14例患者（38%）病情稳定。 他们得出结论，只有一小部分患者获得部分缓解，不支持在晚期肾癌患者中常规使用[ 86 ].
实验室研究和临床试验的观察结果表明，如果硼替佐米与一些常规抗癌药物联合使用，治疗实体瘤的抗癌效力可能会增加[ 140 ]. 临床试验表明硼替佐米与聚乙二醇化脂质体阿霉素联合应用[ 141 ]，梅法伦[ 5 ]、地塞米松[ 142 ]，环磷酰胺[ 143 ]、沙利度胺[ 144 ]，或三氧化二砷[ 145 ]比单用硼替佐米更有效。 然而，另一项对155例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的II期研究结果表明，硼替佐米单独或联合多西紫杉醇治疗后，硼替佐米对复发或难治性晚期NSCLC患者的单药活性适中，联合多西他赛治疗后略有增强[ 146 ].
结论和未来展望 有希望的临床前和临床研究表明，泛素-蛋白酶体途径是治疗人类癌症的独特靶点，这些验证了蛋白酶体抑制作为一种有希望的抗癌策略的临床应用。 硼替佐米是第一个批准用于临床治疗癌症的蛋白酶体抑制剂药物，通过可逆抑制蛋白酶体活性以及肿瘤细胞中的多种致癌途径发挥作用。 硼替佐米的抗肿瘤活性已在I、II和III期临床试验中进行了彻底研究。 从这些临床研究中可以看出，硼替佐米与常规治疗药物或放射疗法联合使用时，具有化学/放射增敏活性，作为克服耐药性的一种手段。 然而，硼替佐米存在许多缺点，因为其严重的副作用、对实体肿瘤的疗效降低、与许多天然产物的相互作用以及大部分癌症患者产生耐药性。 这些发现可能有助于指导医生改进其临床应用，并鼓励基础科学家开发新一代蛋白酶体抑制剂，以拓宽活性谱并产生更持久的临床反应。 下一代蛋白酶体抑制剂目前正在临床试验中进行评估，包括马里佐米布（NPI-0052）[ 15 —— 17 , 147 —— 148 ]，卡菲尔佐米布（PR171，Proteolix）[ 18 —— 19 ]和ONX 0912（PR-047， 网址：http://www.onyx-pharm.com ).
从天然产物和传统药物中发现毒性较低的新型蛋白酶体抑制剂，可以为癌症治疗提供更有效的候选抗癌药物。 据报道，许多天然化合物具有蛋白酶体抑制和抗肿瘤活性，其中包括茶多酚EGCG[ 149 —— 150 ]、大豆异黄酮染料木黄酮[ 151 ]、姜黄多酚姜黄素[ 152 —— 153 ]和膳食黄酮芹菜素[ 120 , 154 ]. 科学家们根据天然化合物的结构修饰和合成了各种类似物，这些合成化合物比天然化合物显示出更大的抗癌活性和更好的生物利用度[ 155 —— 159 ].
另一个可取的方向可能是开发针对特定E3连接酶的抑制剂。 这些连接酶作用于泛素-蛋白酶体系统的早期步骤( )并且可以在许多癌症相关蛋白中特异性靶向。 E3抑制剂被发现可选择性抑制肿瘤相关的E3连接酶，包括细胞周期调控的E3泛素连接酶[ 160 ]，凋亡相关的E3泛素连接酶[ 161 ]和老鼠的双分钟( 平方米 )E3泛素连接酶[ 162 ]. E3抑制剂MLN4924的临床前研究显示了有趣的积极结果[ 163 ]. E3抑制剂MLN4924治疗急性髓细胞白血病和高度骨髓增生异常综合征的第一期临床试验正在进行中，将于2011年10月完成( http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/ {“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00911066”，“term_id”：“ncT0091166”}} NCT00911066号 ). 因此，可以想象E3泛素连接酶抑制剂可能代表了癌症治疗的一种合理方法。 因此，以肿瘤泛素蛋白酶体降解途径为靶点仍然是人类癌症治疗的一个有希望的策略。
致谢 该研究部分得到了国家癌症研究所的资助（1R01CA120009、3R01CA20009-04S1和1R21CA139386-01至Q.P.Dou）。
缩写 CKI公司 激酶抑制剂 CR公司 完整的响应 分布式账本技术 剂量限制毒性 急诊室 内质网 美国食品药物管理局 美国食品药品监督管理局 HIF-1α 缺氧诱导因子1α IAP公司 细胞凋亡抑制剂 IGF-I型 胰岛素样生长因子-I IKK公司 IκB激酶 白介素-6 白细胞介素-6 IUPAC公司 国际纯粹与应用化学联合会 IκB 核因子κ轻多肽基因增强子在B细胞抑制剂中的作用 MAPK公司 有丝分裂原活化蛋白激酶 MTD公司 最大耐受剂量 核因子-κB 活化B细胞的核因子-κ-轻链增强子 核磁共振 核磁共振 NOXA公司 福尔波-12-肉豆蔻酸-13-醋酸酯诱导蛋白1 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 ODC公司 鸟氨酸脱羧酶 PBMC公司 外周血单个核细胞 PGPH公司 肽基谷氨酸肽水解 pRB（pRB） 视网膜母细胞瘤蛋白 公关 部分响应 玫瑰红 活性氧物种 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α
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