肿瘤微环境的起源：脂肪来源和骨髓来源的Stroma的定量评估

摘要

介绍

肿瘤微环境的组成可以通过两个主要途径产生：从附近的局部组织募集或通过循环从远处组织全身募集。虽然不同肿瘤的构成会有所不同，但对于在不同肿瘤微环境中发现的宿主衍生细胞环境的组成和起源，人们还知之甚少。对于参与基质细胞招募的肿瘤细胞来说，最容易的选择是开发靠近肿瘤发生部位的资源。根据解剖位置的不同，这些组织通常是成纤维细胞、周细胞和血管细胞的丰富来源，因为所有细胞类型对正常组织功能也至关重要。

Udagawa等人通过移植一种普遍表达绿色荧光蛋白（GFP）的小鼠皮肤，并在移植皮肤下的皮下空间建立肿瘤，研究了局部细胞对肿瘤微环境的贡献[1]他们的发现表明大多数肿瘤CD31⁺血管从附近GFP内的细胞中招募⁺组织使用小鼠同基因肺癌或异种骨肉瘤模型。此外，针对导致癌症发展的纤维化的研究发现，活化的组织驻留细胞负责过多的细胞外基质（ECM）的生成，例如胰腺炎中的胰腺星状细胞可导致胰腺癌的进展[2]或导致肺纤维化发展为肺癌的细支气管周围和血管周围外膜肺成纤维细胞[3].

虽然不像局部组织那样容易获得，但越来越多的证据表明，从更遥远的细胞来源（如骨髓）招募。在肿瘤快速发展的情况下，局部细胞可能无法或数量不足以满足不断增长的生长需求。此外，随着肿瘤血管网络的扩张，血液供应中系统循环细胞的获取也随之增加。因此，许多发现暗示骨髓对肿瘤微环境的广泛贡献。

骨髓和脂肪来源的内皮和间充质祖细胞均已被分离、培养并注射回小鼠体内，以证明它们具有促肿瘤和促肿瘤能力[4]–[8]此外，一些研究利用转基因小鼠模型探讨了骨髓衍生细胞对肿瘤微环境的贡献[9]和人类骨髓移植患者肿瘤样本[10]上述研究表明，骨髓源性细胞对肿瘤微环境中发现的基质的贡献不到20%，因此，在我们的研究中，我们试图探讨剩余肿瘤相关基质百分比的来源。

作为造血细胞，所有免疫细胞都来源于骨髓，巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞在肿瘤中的广泛作用已被充分证明[11]–[13]此外，我们小组最近证实骨髓源性间充质对肿瘤微环境中的血管和成纤维细胞结构有贡献[7],[14]虽然这些结果可能取决于肿瘤类型和实验条件，但我们和其他人的证据清楚地表明，非免疫性骨髓衍生细胞在肿瘤微环境中具有多种作用。一些研究报告了在某些动物模型中存在循环骨髓来源的内皮祖细胞（EPCs），能够贡献10-50%的肿瘤相关内皮细胞，这为骨髓来源的循环人群参与肿瘤间质提供了更多证据[15]–[18]接下来，骨髓衍生的α-SMA+肌成纤维细胞被引用在各种肿瘤环境中贡献0-30%的基质分离成纤维细胞[9],[19]–[21]最后，最近的出版物提出了肿瘤血管周细胞的骨髓起源[22]–[26]上述例子表明，骨髓源性细胞可在肿瘤微环境中形成多个基质室。

招募的肿瘤相关成纤维细胞（TAF）已被确定为肿瘤重塑和结构基质形成的主要参与者。这些细胞的特征通常是病理相关或“激活”的成纤维细胞标记物、成纤维细胞特异性蛋白（FSP）和成纤维细胞激活蛋白（FAP）的表达增加；攻击性标记物和促肿瘤生长因子的表达增加；纤维血管化标志物，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和结蛋白。TAF的起源尚不清楚，但来自我们实验室和其他实验室的最新证据表明骨髓源性间充质干细胞（BM-MSC）是TAF的来源[7],[27]–[29]BM-MSC因其对炎症微环境（如损伤组织和肿瘤）的嗜性而具有良好的特征[30]在损伤组织中，MSC无疑在帮助愈合过程中发挥着有益的作用，然而，MSC在肿瘤微环境中的作用尚不十分明确。

在这项研究中，我们试图确定肿瘤微环境中TAF和血管基质元素的来源。通过在肿瘤形成之前进行一系列多色骨髓和脂肪组织移植，我们能够通过多种表型标记物来量化这些人群的内源性贡献，并确定这些细胞的起源组织。我们的结果表明，骨髓间充质（可能作为间充质干细胞）以FSP+/FAP+TAF的形式被招募到肿瘤中，而由αSMA+/NG2+TAF定义的血管基质（周细胞和纤维血管结构）以及内皮细胞则从邻近脂肪组织中招募。这些数据表明，TAF招募了两个不同的亚群，每个亚群都有一个离散的起源组织。

结果

ID8卵巢肿瘤中骨髓源性组织与局部常驻组织的相对贡献

在第一组实验中，将GFP表达小鼠的骨髓移植到致命照射的RFP小鼠中。移植后，外周血中GFP表达>95%以及未接受骨髓的对照小鼠死亡证明，这些小鼠接受了ID8卵巢肿瘤(图S1).

肿瘤切片分析显示GFP⁺和RFP⁺基质细胞（非肿瘤来源）占肿瘤内细胞的23+/-3%。这些细胞分布在肿瘤周围和实质内。在基质细胞中，42+/-9%为骨髓来源，58+/-6%为非骨髓来源，分别占肿瘤体积的10+/-2%和14+/-1%。

接下来，我们分析了肿瘤切片中通常与肿瘤相关成纤维细胞（TAF）相关的表型标记，包括αSMA、NG2、FAP和FSP。有趣的是，在我们的实验条件下，αSMA和NG2的表达在血管壁外周细胞和一些血管壁内纤维血管结构中重叠。然而，FAP和FSP的表达与这些细胞并不对应，并且确定了TAF的独特群体，这些TAF通常是浸润基质中的孤立细胞。

量化骨髓衍生GFP染色的采集图像后⁺细胞，宿主衍生的RFP⁺使用Inform软件确定每个招募的基质细胞群体的来源，并且有统计学意义(第页<0.0001）每个基质标记物组内来源之间的差异(图1和​和2，2,表1). α形状记忆合金⁺细胞主要来源于非骨髓（71+/-1%）；然而，骨髓衍生αSMA的一个次要成分⁺检测到的细胞占总αSMA的20+/-7%⁺基质种群。与α-SMA染色模式类似，NG2+群体在组织起源上几乎相同：73+/-5%来自非骨髓组织，21+/-8%来自骨髓(图S2).

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图1

骨髓组织对肿瘤基质成分的贡献。

用GFP+骨髓（n=3）重建致命照射的RFP+小鼠。植入后，皮下注射ID8细胞。5周后，收集肿瘤，分析切片，用GFP+骨髓来源细胞或RFP+非骨髓来源细胞进行α-SMA、NG2、FAP、FSP、CD31和F4/80联合染色。（A和B）红色箭头表示GFP+骨髓衍生细胞与FAP、FSP或F4/80的共同染色。显示了两种不同动物的代表性图像。

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图2

非骨骨髓组织对肿瘤基质成分的贡献。

用GFP+骨髓（n=3）重建致命照射的RFP+小鼠。植入后，皮下注射ID8细胞。5周后，收集肿瘤，分析切片，用GFP+骨髓来源细胞或RFP+非骨髓来源细胞进行α-SMA、NG2、FAP、FSP、CD31和F4/80联合染色。（A和B）黄色箭头表示RFP+非骨髓衍生细胞与α-SMA、NG2或CD31的共同染色。显示了两种不同动物的代表性图像。

表1

基质元素来源的定量分析。

基质标记物	骨髓衍生	非骨骨髓来源
α-SMA*	20+/−7	71+/−1
天然气2*	21+/−8	73+/-5
FAP公司*	72+/−5	16+/−11
金融服务提供商*	63+/−6	23+/-8
CD31型*	2+/−1	91+/−6
80层/四层*	91+/−6	1+/−1

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基质元素来源的定量分析表。对肿瘤微环境中的α-SMA+、NG2+、FAP+、FSP+、CD31+和F4/80+人群进行GFP和RFP联合染色分析。数字代表骨髓来源（GFP+）或非骨髓来源（RFP）的指示基质群体的百分比。在3只不同的动物中平均百分比，并显示为平均+/-标准偏差。P值(*第页<0.0001）通过Student t检验得出，N代表每簇图像的细胞核总数（180000）。

与αSMA+和NG2+周细胞和肌纤维母细胞相比，成纤维细胞FAP⁺和FSP⁺骨髓中的细胞比相邻脂肪组织中的细胞多(第页<0.0001). 特别是72+/-5%FAP⁺细胞来源于骨髓，只有16+/-11%来源于非骨髓组织。相应地，63+/-6%和23+/-8%的FSP+细胞分别来自骨髓和非骨髓组织(表1).

CD31+内皮细胞也在这些分析中进行了定量。令人惊讶的是，几乎所有船只(第页<0.0001）为非骨髓来源（91+/-6%），只有少数内皮细胞可能为骨髓来源（2+/-1%）。作为阳性对照，还对巨噬细胞进行了测量，如果移植完成，预计巨噬细胞将100%来源于骨髓。正如预期的那样，F4/80+细胞主要是(第页<0.0001），量化为肿瘤微环境中发现的所有巨噬细胞的91+/-6%。相反，只有1+/-1%的F4/80+细胞是非骨髓来源的(表1).

内源性骨髓间充质干细胞对肿瘤微环境的贡献

我们假设骨髓间充质干细胞可能是骨髓基质干细胞对TAF人群的贡献的细胞来源。因此，骨髓间充质干细胞对内源性肿瘤微环境的贡献是通过移植前瞻性分离的和在体外肿瘤发生前分离并扩增BM-MSC。林⁻CD31型⁻前瞻性地从表达RFP的小鼠骨髓细胞中分离出Sca-1+细胞。Short报告了该人群等人。含有来自骨髓的所有MSC活性[31].

此外，mMSC通过在体外塑料粘附。两个群体都被证实表达了MSC表型，并在适当的培养条件下分化为骨、脂肪和软骨(图S3).

在前瞻性分离的和在体外培养的骨髓间充质干细胞移植受者(图3). 在所有样本中，募集的RFP+细胞最常在肿瘤周围被鉴定为没有明显血管或纤维血管结构形成的分离细胞。在整个骨髓移植实验切片中，细胞的空间组织与FAP+和FSP+检测的细胞相似。相应地，预期和在体外分离的骨髓间充质干细胞群（分类的RFP+细胞和在体外RFP+MSC）被招募到肿瘤微环境中共同表达的FAP和FSP(图3). 与明显缺乏RFP+纤维血管结构相一致，大多数RFP+人群α-SMA和NG2均为阴性，尽管在每个样本中可以检测到一些阳性细胞。RFP+移植人群中没有一个与CD31共同染色，表明它们对肿瘤微环境的内皮细胞室没有贡献。

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图3

骨髓间充质干细胞对肿瘤微环境的贡献。

前瞻性隔离和在体外将分离的骨髓间充质干细胞（RFP+）与全骨髓结合，移植到受致命照射的小鼠体内（两组各3只）。植入后，皮下注射ID8细胞。肿瘤组5周后，对采集的肿瘤切片进行RFP+细胞分析。（A） RFP与FAP和FSP共染色的代表性图像如合并图像中的白色箭头所示。RFP+细胞与α-SMA之间没有共同染色。（B） 评估RFP+细胞与每个基质标记物共同染色的相对百分比。

脂肪基质细胞在E0771乳腺肿瘤中的作用

接下来，我们假设邻近脂肪组织中的细胞可能是非骨髓组织对TAF（周细胞和肌成纤维细胞）和/或内皮细胞群的贡献。此外，我们试图验证非骨髓组织在另一种肿瘤模型中的作用，并检查了E0771乳腺肿瘤。因此，将GFP+脂肪组织皮下移植到小鼠体内，10天后，将E0771小鼠乳腺癌细胞注射到移植脂肪组织附近，以促进移植。实验结束后，切除肿瘤和周围脂肪组织并进行分析。

移植脂肪组织的GFP染色显示成功移植的血管化脂肪组织具有典型的脂肪细胞形态(图4). GFP+细胞遍布邻近的浸润性肿瘤组织，但仍靠近移植脂肪组织的部位(图S4). GFP+脂肪组织远端的肿瘤组织没有征集GFP+基质细胞的证据。

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图4

植入的GFP+脂肪组织被局部招募到肿瘤微环境中。

GFP+脂肪组织皮下植入野生型小鼠（n=3）。植入后，皮下注射E0771细胞。两周后，对切除的肿瘤和邻近脂肪组织切片进行GFP表达分析。分析显示植入的脂肪组织形态正常。新招募的GFP+脂肪衍生细胞仍与移植的脂肪组织非常接近。蒙太奇图像中的白色箭头表示脂肪来源的肿瘤基质参与者。

当量化时，确定移植的脂肪组织主要对α-SMA、NG2和CD31内皮细胞群有贡献(图5 A和B). 具体而言，在招募的GFP+细胞中，18+/-2%产生CD31+内皮细胞。肿瘤组织中GFP+细胞分别有55+/-3%和58+/-5%与α-SMA和NG2共同染色(表2). 相反，只有7+/-3%的脂肪源性细胞也表达FSP，与FAP共同定位的比例更小（2+/-1%；图5 C&D;表2). 作为阴性对照，巨噬细胞标志物F4/80的染色显示与表达GFP的细胞有2+/-1%的共定位。

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图5

招募的GFP+脂肪衍生细胞的基质标记物表达。

GFP+脂肪衍生细胞显示（A&B）CD31、α-SMA和NG2的表达高度重叠，如合并列中的白色箭头所示，（C&D）与FAP、FSP和F4/80的重叠最小。显示了两种不同动物的代表性图像。

表2

基质标记物的新招募脂肪衍生细胞表达。

基质标记物	%脂肪衍生细胞共染
α-SMA*	56+/-5
天然气2*	58+/−8
FAP公司*	2+/−1
金融服务提供商*	7+/−5
CD31型*	18+/−3
80层/四层*	2+/−1

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取自局部脂肪组织的GFP+细胞在肿瘤基质内定量，以共同表达基质标记物。显示的数字代表招募的GFP+细胞中对所示标记物呈阳性的百分比。在3只不同的动物中平均百分比，并显示为平均+/-标准偏差。P值通过Student t检验获得，N代表每组的细胞核总数（180000）。

讨论

在这项工作中，我们量化了α-SMA+、NG2+、FAP+、FSP+、CD31+和F4/80+基质对肿瘤微环境的贡献。许多以前的报告已经研究了各种骨髓源性细胞对肿瘤的募集，然而，这些研究集中于单个标记物或单个基质元素，很少尝试量化这些贡献[1],[6],[9],[20],[24],[32],[33]Quante的一系列优雅实验等人。发现骨髓源性αSMA+细胞掺入约占肿瘤基质的20%[9]与我们自己的结果类似，我们观察到来自局部脂肪组织的αSMA+肿瘤基质的贡献远远大于来自骨髓来源的αSMA+肿瘤基质。

当细分时，基质标记物表达的定量结果表明，肿瘤微环境中发现的大多数FSP+、FAP+和F4/80+基质人群来源于骨髓(第页<0.01). 相反，大多数α-SMA、NG2和CD31表达细胞是非骨髓、脂肪组织来源的细胞(第页<0.01). 而α-SMA、NG2、FAP和FSP通常被归为TAF和/或肌成纤维细胞的集体标记物[7],[27],[29]在这项工作中，很明显，这些标记物指定了具有不同起源组织的不同间充质群体。这些发现与杉本的报告一致等人。表明肿瘤微环境中成纤维细胞室的异质性[34]在检查同基因胰腺和乳腺肿瘤时，Sugimoto报告了α-SMA和NG2抗原之间的显著重叠，以及α-SMA/NG2和FSP之间的最小重叠，结论是FSP确定了肿瘤基质成分中独特的成纤维细胞群。在纤维性肾小球肾炎的检查中，FSP和α-SMA的表达也有相应的区别[35].

由FAP和FSP表达定义的骨髓源性肿瘤相关基质成分在很大程度上表现为孤立细胞，肿瘤周围缺乏组织。钙结合蛋白FSP和二肽基肽酶FAP的主要功能围绕着促进迁移、改变粘附特性和重塑细胞外基质[36]–[38]这些特性最常用于肿瘤发展边缘的扩张和转移部位，这与我们的观察结果一致。

相反，非骨髓来源的细胞常常成簇出现，显示出组织成血管和纤维血管样结构。在我们的模型中，α-SMA和NG2的表达局限于组织成血管样结构的细胞，对应于整个肿瘤的周细胞位置。这些空间分布结果与Udagawa等人的报告相一致，该报告表明招募的骨髓细胞与Lewis肺癌肿瘤具有相似的模式[1]在我们的研究中，当观察肿瘤微环境中GFP+与RFP+间质时，发现骨髓基质与非骨髓源性基质的总体分布相当均匀（p>0.05）。

移植实验的一个非常显著的结果是骨髓来源的CD31+内皮细胞明显缺乏。循环骨髓源性内皮祖细胞（BM-EPC）的存在在过去十年中一直是一个争议的话题，可追溯到1997年Asahara及其同事的最初描述[39]在许多研究中，BM EPC被报道对肿瘤血管系统有重要贡献[6],[32],[33]然而，其他研究表明，骨髓对肿瘤新生血管系统没有贡献[18],[24],[40],[41]。很可能是由于每次调查中的多种实验条件不同而产生了一系列相互矛盾的结果。事实上，Monsky等人的工作说明了这一点。在他们的研究中，骨髓源性内皮祖细胞在乳腺肿瘤血管中的掺入程度从植入脂肪垫或皮下空间时的<4%到植入大脑时的近60%不等[42]不同肿瘤类型和小鼠株之间的结果也有很大差异。我们的结果与本研究中利用皮下移植的同基因C57Bl/6肺癌和黑色素瘤进行的实验一致，其中骨髓来源的内皮细胞贡献最小。然而，在其他条件下，如原位植入或不同的时间过程，结果可能有所不同。

在接下来的一组实验中，我们检测了前瞻性分离的骨髓基质干细胞在肿瘤微环境中产生骨髓基质成分的潜力。虽然利用前瞻性分离的小鼠MSC的文献很少，但最近的一项研究已经确定了Lin中前瞻性的这些细胞⁻CD31型⁻Sca-1型⁺骨髓单个核细胞分数[31]基于MSC的αSMA+分级进行了类似实验，以揭示αSMA表达的MSC对胃癌中肿瘤间质的贡献[9].

我们发现从该人群中移植的细胞以及通过传统的塑料粘附和在体外扩张均被招募到肿瘤微环境中。移植动物外周血和全骨髓的流式细胞术分析显示完全供体嵌合体（外周血中小于1%的宿主衍生细胞）。然而，脂肪组织切片的免疫荧光确实显示了前瞻性和在体外扩大了BM-MSC。因为MSC对辐射有抵抗力，这可以从我们手上的致死剂量和之前的报告中看出[43],[44]，这些细胞仍然占据骨髓MSC壁龛，移植的MSC可能没有在该环境中移植的位置。脂肪组织中含有脂肪源性干细胞（ASC）或脂肪源性MSC，在许多方面与BM-MSC相似[45]–[48]此外，该组织容易扩张，可能提供新的潜在MSC龛位[49].

前瞻性和在体外在肿瘤微环境中，分离的MSC人群的发病率相似，通常局限于肿瘤周围。64–76%的募集BM-MSC在间质部位被发现，只有23–35%在肿瘤实质内被发现。相应地，与基质标记物联合染色显示肿瘤微环境中的类似表型。大多数细胞FSP和FAP也呈阳性。每组中发现少数招募细胞表达α-SMA和NG2，所有RFP+招募细胞的CD31和F4/80均为阴性。这些结果表明在体外扩展BM MSC和Lin⁻CD31型⁻Sca-1型⁺前瞻性BM-MSC是被招募到肿瘤微环境中的骨髓来源的FAP+和FSP+基质细胞的潜在来源。

为了寻找肿瘤相关的肌成纤维细胞、周细胞和内皮细胞的来源，我们接下来假设这些元素可能来自邻近的脂肪组织。肥胖已被确定为癌症发展的易感因素，并与某些癌症类型的不良预后相关[50]由于肥胖是由白色脂肪组织（WAT）的过度生长引起的，因此有人认为该组织可能在肿瘤的发生和/或进展中发挥重要作用[4],[51],[52]WAT由多种细胞类型组成，包括脂肪细胞、前脂肪细胞、内皮细胞、周细胞和各种基质细胞[49]WAT的前体已被证明有助于在体外血管形成和稳定[48]以及体内受损骨骼肌的血运重建[53]在WAT的基质部分中，已鉴定出与BM-MSC具有相似表型、增殖率和分化能力的祖细胞[47],[54]最近，在同基因和异种模型中，这些祖细胞（称为脂肪细胞干细胞或基质细胞（ASC））的外源性添加已被证明可增强肿瘤进展[4],[8]此外，裸鼠体内移植的脂肪组织被发现在距离脂肪部位2厘米处形成肿瘤[4],[8]综上所述，这些发现表明脂肪衍生细胞在肿瘤微环境中的作用，尽管它们的参与尚未得到充分研究。

在我们的研究中，GFP+脂肪组织成功植入，如前所述，血管化、典型脂肪细胞形态和大小表明了这一点，以控制脂肪组织标本[55]有趣的是，肿瘤内可见的GFP+脂肪衍生细胞分布不均匀；只有靠近移植脂肪组织（<5mm）的肿瘤组织含有GFP+细胞。位于GFP+脂肪组织移植部位远端（>5mm）的肿瘤部分GFP+招募的基质成分为阴性。这些发现与张报道的脂肪组织移植结果一致等人。尽管在内源性脂肪组织水平较低的裸鼠模型中，移植的脂肪衍生细胞移动的距离要远得多（>2cm）。我们模型中使用的C57Bl/6小鼠确实含有内源性脂肪组织，内源性脂肪衍生细胞的招募可能是GFP+脂肪组织移植部位远端的许多基质成分的原因。这两个模型都支持脂肪细胞在肿瘤微环境中的作用的假设。然而，两者之间的差异表明，肿瘤行为在很大程度上取决于环境背景。内源性脂肪组织水平低的模型可能无法准确反映普通人所患的疾病，因为美国近70%的成年人被归类为超重或肥胖[56].

GFP+招募的脂肪衍生细胞的定量显示，这些细胞中大多数（50-60%）α-SMA和NG2阳性。这些双阳性细胞的位置和结构形成也与血管周围区域相对应。此外，近20%的GFP+脂肪衍生细胞对CD31呈阳性反应，并在肿瘤实质内形成血管结构。文献中的各种报道表明，关于肿瘤相关基质细胞起源的数据相互矛盾[1],[7],[15],[20],[25],[57],[58]这些差异很可能是由于实验模型和设计的差异造成的。如前所述，Monsky及其同事描述了当乳腺肿瘤植入脂肪组织或脂肪组织附近时，骨髓源性内皮祖细胞的掺入率小于4%，而当同一肿瘤位于大脑时，这个数字上升到60%[42].

这些结果以及我们自己的研究结果表明，肿瘤会优先从邻近组织（如脂肪）中招募基质细胞。然而，当无法获得时，肿瘤可能会求助于其他来源，通常是更远的来源。术语“肿瘤相关成纤维细胞”被用来描述由多种表型标记物识别的细胞群[7],[27]–[29]虽然TAF已被归入同一通用术语下，但我们的结果以及其他结果[34]表明这是一个具有离散亚群的异质种群。我们的结果进一步表明，不同的TAF具有不同的起源组织。在我们的模型中，我们建议，如果可行，肿瘤将从附近的局部脂肪组织中招募血管内皮细胞和纤维血管TAF或周细胞（定义为αSMA和NG2）(图6). 然而，随着肿瘤的扩张和生长，这些局部招募的细胞无法满足肿瘤组织重塑的需要。此时，另一个TAF亚群从骨髓中系统性招募。我们的数据证实，骨髓间充质干细胞是骨髓衍生细胞的来源，一旦它们处于肿瘤微环境中，一个子集将表达病理疾病相关标记物FSP和FAP。这些蛋白质标志着募集的成纤维细胞转化为病理细胞，有助于促进肿瘤细胞外基质重塑、运动和转移。

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图6

基质招募模型。

肿瘤不仅由癌细胞组成，还由宿主来源的细胞组成。我们的模型表明，大多数周细胞（NG2+和α-SMA+）和内皮细胞（CD31+）来自局部组织，例如局部脂肪组织。参与细胞外基质重塑的FAP+和FSP+成纤维细胞来自宿主骨髓群体，如BM-MSC。

我们的模型表明，肿瘤基质异质性的基础来自基质成分的不同来源，然而不同的肿瘤类型、肿瘤形成模式、宿主年龄和评估时间可能会改变微环境组成。例如，当局部细胞不能满足肿瘤血管系统的生长需求时，骨髓衍生细胞可能对周细胞和/或内皮细胞群的贡献更大。正如我们近年来了解到的那样，肿瘤不仅由转化的癌细胞组成，还包括招募来帮助肿瘤生长和繁殖的正常细胞。这些关键参与者的作用及其在肿瘤微环境中的相互作用揭示了一种新的癌症治疗模式，即靶向“土壤”而不仅仅是“种子”确定这种细胞环境是揭示肿瘤与宿主细胞之间复杂相互作用和确定可能的干预领域的第一步。我们开发的模型不仅揭示了对肿瘤微环境组成的见解，还提供了一个平台，可以在该平台上测试旨在破坏肿瘤-基质相互作用的候选药物。

材料和方法

支持信息

脚注

工具书类