微阵列质量控制（MAQC）项目显示了基因表达测量的平台间和平台内再现性

摘要

最近，药物基因组学和毒理基因组学被美国食品和药物管理局（FDA）和美国环境保护署（EPA）确定为推进个性化药物的关键机遇^1,2和环境风险评估^三这些机构发布了指导文件，以鼓励科学进步，并促进在药物开发、医疗诊断和风险评估中使用这些数据(http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/;http://www.fda.gov/cder/guidance/6400fnl.pdf;http://www.fda.gov/cdrh/oivd/guidance/1549.pdf;http://www.epa.gov/osa/genomics.htm)。然而，尽管DNA微阵列是实现这一目的的核心技术之一，但人们对其可靠性和一致性以及微阵列技术在临床和监管环境中的潜在应用提出了担忧。例如，一项被广泛引用的研究报告称，当分析同一组RNA样本时，来自三个商业微阵列平台的差异表达基因列表几乎没有重叠⁴在其他跨平台和/或跨实验室微阵列研究中也报告了类似的低重叠水平^5——8.

尽管类似的结果继续出现在同行评议的期刊上^9,10，对微阵列技术的重复性、再现性和可比性提出质疑^11——13，最近也发表了几项研究，表明在不同的测试点和/或使用不同的平台生成的微阵列数据的再现性增加^14——18因此，在将该技术应用于临床实践和监管决策之前，需要制定微阵列标准、质量衡量标准和数据分析方法共识^2,19——21.

在这里，我们描述了MAQC项目，这是一项由FDA科学家发起和领导的社区范围的工作，涉及51个组织的137名参与者。在这个项目中，除了三种替代表达方法外，还从七个微阵列平台上的四个滴定池中的两个高质量、不同的RNA样品中测量基因表达水平。每个微阵列平台部署在三个独立的测试点，每个测试点检测五个重复。该实验设计和结果数据集提供了一个独特的机会来评估特定位点内基因表达微阵列数据的重复性、多个位点之间的重复性以及多个平台之间的可比性。对这些技术指标进行客观评估是了解微阵列技术在临床和监管环境中的适当使用的重要一步。本研究还解决了科学界在使用和分析微阵列数据方面的许多其他需求（参见补充数据在线）。

MAQC项目产生了丰富的数据集，在适当分析后，可以发现实验室和跨平台微阵列数据一致性方面的有希望的结果。在本文中，我们详细介绍了研究设计，描述了其实施，并总结了MAQC主要研究的关键发现。随附的一套文章^22——26提供了其他分析和相关数据集。尽管本研究中使用的样本类型并不直接代表相关生物学研究，但该研究提供了对微阵列技术能力和局限性的技术见解。使用毒代基因组学研究，独立报道了跨实验室和平台间比较中类似水平的一致性²⁶.

结果

平台内数据的重复性和再现性

我们通过在两个水平（定量信号值和定性检测调用）上审查位点内重复性和位点间重复性，检查了每个平台内微阵列数据的一致性。在大多数计算中，只有在五个重复样本中至少三个重复样本（或通常检测到的基因）中检测出的基因被包括在内。这个过滤器解释了微阵列平台识别低于其质量阈值的基因的不同方式，并指导我们的研究远离不太自信、嘈杂的结果。对于高密度微阵列平台，每个站点上每个样本类型的一般检测基因数量从8000到12000不等，但使用相同平台的测试站点之间相对一致(图1).

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图1

测试部位内表达信号的重复性。对于单色平台，计算所有普遍检测到的基因在相同样本类型的重复位点之间的表达信号值的CV。这些复制CV的分布以一系列12个盒子和胡须图的形式呈现，每个微阵列平台：三个测试点的四种样本类型中的每一种都有一个。图中突出显示以区分样品复制品：样品A（白色）、样品B（浅蓝色）、样品C（浅紫色）和样品D（深蓝色）。显示三个试验点平台结果的十二个曲线图按以下顺序从左至右排列：A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3、D1、D2和D3。对于双色NCI平台，同样计算相同样本类型的重复位点之间Cy3/Cy5表达比率的CV。这些复制CV的分布在两个NCI试验点的一系列八个盒子和晶须图中，从左到右顺序如下：A1、A2、B1、B2、C1、C2、D1和D2。中位数（间隙）、四分位范围以及10^第个和90^第个每个图中都显示了百分位值。只有在至少三个重复中检测到的12091个公共集的基因被纳入箱图和CV计算。该数字因平台/样品/试验场地而异，并记为带有次轴的线图在线补充数据中的表S6。平台和样本类型根据中给出的术语进行标记表1.

利用每个试验点每种样本类型的12091个常见基因中的一般检测子集，计算出站内重复物之间定量信号值的变异系数（CV）。在一系列方框图和胡须图中显示了重复CV测量值在检测到的一组基因中的分布图1大多数单色微阵列平台和测试点的重复变异系数中值为5-15%，尽管不同平台之间的重复变异结果分布不同。对于双色NCI微阵列，使用Cy3/Cy5比率计算复制CV。（在所有NCI杂交中，样本类型A用作Cy5参考。）这些值仅略大于相同样本类型的单色信号。

接下来，我们检查了定量信号的总变异系数，其中包括位点内重复性以及因位点间差异引起的变异。根据定义，总CV度量(n个≤15）将大于重复CV测量值(n个≤ 5). 总CV分布的中值和每个平台三个重复CV中值的平均值如所示图2总体而言，所有平台的总CV中值都非常一致，从10%到略高于20%不等，并不显著高于重复CV中值。一般来说，总CV中位数高达重复CV中位数的两倍，但这一结果并不意外，只是意味着在使用同一平台组合来自多个站点的数据时，应考虑站点相关的影响。

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图2

试验场地内和试验场地之间的信号变化。对于四种样本类型中的每一种，都显示了测试场地内信号的复制CV（蓝色条）和场地内和场地之间信号的总CV（红色条）。如中所示图1，在单个试验点的样本类型的至少三个重复中检测到的基因包含在重复CV计算中。这些基因列表交叉处的基因包含在总变异系数计算中。（因此，这些基因列表与图1.）每个平台和样本类型内的此类基因数量由线条连接的蓝色圆点表示，并在次轴上读取。它也被报告为在线补充数据表S6。根据每个制造商的默认设置执行站点内标准化，通过站点间缩放执行站点间标准化（见正文）。NCI平台被省略，因为在主要研究中只有两个试验点的数据可用，所以站点间再现性测量可能不具有代表性。平台和样品类型根据表1.

为了评估定性测量的差异，计算了每个平台上四种样本类型中每一种的12091个具有相同样本类型重复之间一致检测调用的共同基因的百分比(图3)。这些数字包括单个站点的所有样本复制(n个≤5）或所有样品在试验现场重复(n个≤ 15). 大多数单色试验点在其设施内对样品复制品的定性要求中证明了80-95%的一致性。对于所有三个测试点的定性调用的再现性，该值下降到70-85%的一致性。检测到更多呼叫的平台并不奇怪(图1)总体上一致性百分比较高。例如，NCI微阵列检测到了12091个常见基因中的几乎所有基因，并且在测试点之间的一致性百分比接近100%。检测到的基因数量较少的微阵列平台通常会降低一致性百分比。有趣的是，GE Healthcare平台检测到了大量基因（每次杂交约11000个），并且测试点之间的一致性约为85%。

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图3

测试点内部和测试点之间检测调用的一致性。对于12091个常见基因，每个平台内的检测调用被分类为“检测到”或“未检测到”对于每个平台内的每个样本类型，在给定位置的复制中，具有完全一致的调用的基因百分比作为“检测到”绘制为蓝色圆点，而在所有位置中具有完全一致调用的基因相应百分比作为“检出”绘制为蓝条。一个位点内具有完全一致调用（检测到和未检测到）的基因的总百分比绘制为黄色圆点，所有位点中具有完全一致的调用的相应基因百分比绘制为黄条的顶部。在所有测试点上，条形图被划分为完全检测到的基因（蓝色部分）和完全未检测出的基因（黄色部分）。预计检测到的基因在样本类型中并不一致。每个测试点的完美检测基因数量如下所示在线补充数据表S6如正文所述，单个平台确定基因数据足够可靠以进行检测的严格程度有不同的制造商默认值，导致一致性百分比发生改变。灵敏度/特异性设置的变化可能会改变分配给每个检测类别的条形图的比例。因为可靠性取决于特定于平台的详细信息，所以检测到的调用并不直接对应于相对丰富的调用，并且可能因平台而异。注意：由于一些平台删除了离群值杂交(n个≤5）和站点之间(n个≤15）变化以确定一致性。

平台间数据可比性

无法直接比较在不同平台上生成的表达式值，因为独特的标记方法和探针序列将导致探针杂交到同一目标的可变信号。或者，应该跨平台维护一对样本类型之间的相对表达式。为此，我们通过使用三种不同的指标（差异基因列表重叠、对数比压缩和对数比秩相关）审查样本类型B相对于样本类型A的表达值，来检查微阵列数据在平台之间的可比性。对于对数比压缩和秩相关，分析中只包括普通12091基因列表中的一般检测基因。对于基因列表重叠，考虑了所有12091个常见基因。

为每个测试站点生成差异表达基因列表，并与使用相同平台和使用不同平台的其他测试站点的列表进行比较。计算百分比分数，以指示每对测试站点列表之间的共同基因数量。每个比较的重叠百分比显示在图4注意，图形比较是不对称的，表明分析是在两个方向上进行的。也就是说，测试点X列表中测试点Y基因的百分比可能不同于测试点X基因在测试点Y列表中的百分比。对于除NCI测试站点外的所有测试站点，每个测试站点比较（双向）的基因列表重叠至少为60%，许多站点配对在平台之间达到80%或更多，在平台内达到90%。通常，NCI微阵列平台确定为差异表达的基因也在其他平台上确定，这表明该平台的假阳性率较低。然而，反过来并不一定正确，很可能是因为NCI平台中观察到更多的对数比压缩以及使用了严格的P（P）-值阈值。

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图4

基因列表的一致性。该图显示了在标记为X和Y的成对试验点中被识别为差异表达的基因的一致性。针对每个试验点，生成了样本A型重复与样本B型重复之间差异表达基因的列表（使用12091个具有≥两倍变化和P（P）<0.001阈值），并与其他测试点进行通用性比较。这些基因列表的大小报告为在线补充数据表S7。未执行与定性检测调用相关的筛选。矩阵中方框的颜色反映了测试点Y（在行中列出）列表上的基因重叠百分比，这些基因也存在于测试点X（在列中列出）的列表中。浅色正方形表示两个测试位点的基因列表之间有很高的重叠百分比。深色方块表示重叠百分比较低，这表明在Y位点识别的大多数基因没有在X位点识别。重叠百分比的数值表示为在线补充数据表S9注意：该图是不对称的，不是互补的。仅介绍了六个高密度微阵列平台。如文中所述，由于质量问题，这些计算中省略了一些平台的数据。平台和样品类型根据表1.

后缀_1、_2和_3表示测试场地位置。

每个微阵列平台都有一个定义的背景校正方法和信号检测的动态范围，这可能导致过度或低估对数比率和样本类型之间表达的折叠变化。为了检查对数比的压缩或膨胀水平，我们确定了成对测试点之间对数比估计的最佳拟合线。每个比较的斜率差异百分比显示在图5a.理想斜率为1将导致百分比差异为0；理想线斜率的负或正百分比差异表明一个试验点中的对数比相对于另一个试验点的压缩或膨胀。对于每个商业单色平台，在其三个测试点之间观察到良好的一致性。大多数跨平台测试站点的比较也显示出很少的压缩或膨胀。NCI微阵列的测试点1在平台内和平台间产生了与其他测试点一致的不同结果。

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图5

跨平台和测试站点的对数比协议。(一)对数比压缩/扩展。该图显示了使用a和B复制的对数比率差异表达式的平台/站点之间等效性的百分比差异（对应于使用正交回归的最佳拟合线的斜率值1）。黑点表示相等（斜率=1→百分比差异=0）。与理想线（aqua）斜率的正百分比差异表示测试点Y相对于测试点X的测井信号压缩。理想线（洋红）的负百分比差异表示膨胀。读作“试验点Y与试验点X的斜率等效性（m=1）有什么区别？”计算中只包括两个试验点在至少三个A型样品重复和三个B型样品重复中检测到的基因，每对的数量报告为在线补充数据表S8百分比差异的数值表示为在线补充数据表S10注：该图不对称，但近似互补。如文中所述，由于质量问题，这些计算中省略了一些平台的数据。平台和样品类型根据表1.后缀_1、_2和_3表示测试场地位置(b条)对数比的秩相关。当我们检查其等级时，该图显示了对数比率差异表达值的相关性（使用A与B复制）。较大的正对数比率值排名较高，而较大的负对数比率值则排名较低。阅读为“测试点Y和测试点X之间的秩对数比值的相关性是什么？”计算中只包括通常在样本类型A和B中以及由两个测试点检测到的基因，并且每对的数量报告为在线补充数据表S8。秩相关的数值表示为在线补充数据表S11注意：该图是对称的。如文中所述，由于质量问题，这些计算中省略了一些平台的数据。平台和样品类型根据表1.

后缀_1、_2和_3表示测试场地位置。

此外，还使用秩相关度量检验了跨平台结果的可比性。针对普遍检测到的常见基因，计算样本B重复和样本A重复之间观察到的差异表达的对数比率，然后在测试点之间和跨平台之间进行比较。对数比的秩相关性直观地显示在图5b观察到所有位点之间的一致性良好，即使是使用不同微阵列平台的位点。事实上，微阵列平台之间的中位数秩相关为0.87，最小秩相关值为0.69。

评估相对准确性

微阵列平台的相对准确性可以使用RNA样品的滴定混合物来评估²³或用替代技术收集的基因丰度测量²².图5，以及补充数据表S12和S13在线，说明基于微阵列和替代基因表达技术之间的相对等级相关性和对数压缩/扩展值（B/A）。每个微阵列平台与TaqMan测定之间的进一步比较以散点图的形式呈现在图6.

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图6

微阵列和TaqMan数据之间的相关性。散点图比较了每个微阵列平台相对于TaqMan分析获得的值的对数比率差异表达值（使用A与B重复）。每个点代表在微阵列和TaqMan分析中测量的一个基因。斑点着色表示数据是在微阵列平台的测试点1（黑色）、测试点2（蓝色）还是测试点3（红色）生成的。只有在样本A型重复和样本B型重复中普遍检测到的基因才用于比较。每个测试点分析的探针的准确数量及其与TaqMan分析的相关性列在每个图的右下角。如文中所述，由于质量问题，这些计算中省略了一些平台的数据。平台和样品类型根据表1。所示线是理想的45°线。

将TaqMan分析中检测到的样本B型与样本A型表达的对数比率与微阵列分析中相同基因的对数比率进行比较。只有在TaqMan分析和微阵列上的样本A和B重复中普遍检测到的基因才包括在该分析中。对于那些检测到较少基因的微阵列平台，每个高密度平台与TaqMan分析数据的相对准确度通常较高，如与理想45°线的偏差数量和幅度所示图5a和图6.

讨论

MAQC项目的结果为评估微阵列技术作为一种工具的潜力提供了一个框架，可以为临床和监管目的提供可靠的基因表达数据。所有单色微阵列平台的定量信号的中位数变异系数为5-15%(图1)定性检测呼叫的一致率为80–95%(图3)样本重复之间。当包含来自使用相同平台的不同测试站点的数据时，这种差异会增加(图2和​和3）。三)。然而，使用相同平台的测试位点之间的差异表达基因列表平均重叠约89%，在单色微阵列平台上重叠约74%(图4)。重要的是，微阵列之间的对数比率等级高度相关（最小值R（右）= 0.69;图5b)表明所有平台都检测到基因丰度的类似变化。这些结果表明，对于这些样本类型和这些实验室，微阵列结果通常在测试点内可重复，在测试点之间可重复，并且跨平台可比较，即使平台使用具有序列差异的探针以及独特的标记和表达检测协议。

在MAQC研究中，微阵列平台之间在性能的各个方面存在显著差异。一些平台总体上具有更好的站点内重复性（例如Illumina）、更好的站点间再现性（例如Affymetrix）或检测调用的一致性更高（例如GE Healthcare）。同样，一些平台与TaqMan分析更具可比性（例如，Applied Biosystems和Agilent单色），而其他平台则表现出信号压缩（例如NCI_Peron）。其中一些差异在视在功率分析中得到了体现（参见补充数据中的图SI在线）作为CV值较小的测试站点(图1)正如预期的那样，通常有更多的权力来区分群体之间的差异。其他差异可能与平台的信号-分析物响应特性有关²²值得注意的是，453个微阵列杂交中有11个（2.4%）由于质量问题而从分析中删除（列为补充数据中的表SI在线）。如果没有应用此数据过滤器，某些平台的相对性能可能会发生改变。

每个微阵列平台在重复性、敏感性、特异性和比率压缩方面进行了不同的权衡。一个有趣的结果是，采用不同方法测量表达的平台通常会产生可比较的结果。例如，Affymetrix测试点和Illumina测试点的数据在检测到的基因数量和检测一致性方面非常相似，Affmetrix测试站使用每个靶点多个短寡核苷酸探针，序列完全匹配和不匹配，Illuminia测试点使用等离子蚀刻硅片，硅片中含有带有长寡核苷酸探针的珠子，基因列表重叠和比率压缩分析。换句话说，不管技术上的差异如何，生成的表达模式都反映了生物学。

一些结果受到数据分析和检测调用算法差异的影响。这种效果在NCI微阵列的双色结果中观察到的折叠式压缩中最为明显，其中通常包括低强度探针，导致超过95%的检测调用率。当背景基于“外来”或阴性对照序列时，NCI微阵列相对于其他平台的可比性提高。这种替代方法将检测调用率降低到60-70%，同时通常增加上调和下调基因的绝对倍变化（E.S.K.，未发表的数据）。有趣的是，NCI平台的场内重复性较低(图1)，但与其他平台相比，在对数比方面显示出可比排名(图5b).

随附文章中提供了MAQC数据的其他分析。例如，微阵列平台检测到特定RNA混合物之间已知的基因丰度差异²³并产生与其他基因表达平台类似的差异表达结果^22——24当微阵列和其他方法分析来自同一基因的重叠序列时，基因表达结果的可比性增加²²此外，一些微阵列平台中包含的外部RNA控制是技术性能的有用预测因子²⁵.

在高通量生物学领域，直接比较不同的微阵列平台既不是一个新想法，也不是一个原创想法。然而，MAQC项目生成的数据集在大小和内容上都是独一无二的。主要研究比较了七种不同的微阵列平台，包括每个平台约60次杂交，使用特征明确的商用RNA样本类型。包括两个试点研究和毒理组学验证研究中使用的试剂²⁶1327个微阵列已用于该项目（参见补充数据表S4在线）。此外，MAQC项目中探针序列的可用性使我们能够以更高的科学严谨性进行平台间比较。我们进行了详细的探针定位，以确认身份并揭示基因表达平台之间基于序列或目标的潜在差异。该分析证实，绝大多数探针都是经过精心挑选的，质量很高。

本报告中的大多数结果基于一组12091个常见基因，这些基因在六个高密度微阵列平台上表示，但通常使用不同的探针序列进行检测。我们的探针选择程序可能在研究中引入了偏见，因为强加的标准既不能反映平台设计哲学，也不能解释非常丰富的潜在生物学。在微阵列平台上，每个靶点多个探针可能是一个非常理想的功能，因为单个探针可能无法捕获所有组织特异性效应。我们还发现了一些非基因特异性的探针，这表明了一种针对多基因家族的策略。

MAQC数据集捕获了站点内、站点间和平台间的差异。但是，它没有解决测试站点内的协议、时间或其他技术变量，因为所有测试站点都使用相同的协议，并且几乎在同一时间生成复制数据（数据过滤中注明的除外）。其他研究已经描述了这些变异源的影响和水平^15'33此外，我们的分析不包括基于“生物学”的性能指标（例如，基因本体术语或路径）²⁶虽然在本研究中观察到差异表达基因列表的一致性相对较高，但使用这些其他基因列表一致性方法可能会检测到更高水平的一致性³⁴或者，如果样本类型更接近实际情况，则可以观察到较低的水平。

值得注意的是，本文在差异表达基因列表的对数比和重叠方面给出的结果是通过比较样本类型A和B得出的，这在MAQC项目中使用的四种样本类型中表现出最大的差异。在实际应用中，与样本类型A和B之间的差异相比，样本类型（例如，治疗动物和对照动物）之间的预期差异通常要小得多。因此，本文报道的微阵列数据的可比性并不一定意味着在毒物基因组学或药物基因组学应用中可以达到相同的一致性水平。这种差异可以从相对较低的功率和较小的基因列表重叠中看出（参见补充数据中的图S1-S2在线）比较样品类型C和D时，最大折叠变化为三。

MAQC数据集可用于比较归一化方法²³和数据分析算法²⁶（请参见补充数据中的图S2在线），类似于当前可用的网站(http://affycomp.biostat.jhsph.edu)这说明了不同的数据分析方法对表达结果的影响^30——34。我们希望未来的研究将增加MAQC数据集。例如，微阵列提供商可以提交具有更新探针内容的新微阵列的基因表达结果，然后使用MAQC数据集确认与旧版本微阵列的一致性。为了平等地代表所有平台并及时呈现结果，本出版物仅分析了20个测试站点的386个微阵列杂交。然而，MAQC主要研究的其他数据集可用（如下所示补充数据表S1–S4在线）。虽然大多数站点都生成了质量结果，但使用同一平台的测试站点之间检测到了一些差异。因此，微阵列研究需要统一的指标和标准，这些指标和标准可用于确定次优结果和监测微阵列设施的性能。

以前的报告在很大程度上依赖于统计显著性(P（P）值），而不是在识别差异表达基因时实际测量的差异表达量（倍数变化或比率）。这种严格依赖P（P）仅数值就导致了站点和微阵列平台之间明显缺乏一致性^20,26.我们分析MAQC人类数据集的结果（参见补充数据中的图S2在线）和大鼠毒性基因组学数据集²⁶表明折页更改排序的直接方法加上非字符串P（P）cuttop可以成功地识别出可复制的基因列表，而仅通过t吨-由于方差（噪声）估计在t吨-统计测量。更稳健的方法，如使用微阵列显著性分析（SAM）中的测试统计进行排名³⁵与我们的跨实验室和跨平台比较中的fold-change排名相比，没有产生更多可重复的结果。我们的结果与之前公布的数据一致²⁰此外，当折叠改变时，标准化方法对基因列表再现性的影响变得最小，而不是P（P）值，用作基因选择的排序标准^24,26.

目前正在进行两项微阵列参考材料倡议。由FDA药物评价和研究中心（CDER）领导的一个小组开发了两个混合组织RNA库，其中组织选择基因存在已知差异，可以用作大鼠参考材料³⁶而外部RNA控制联盟（ERCC）正在测试可在处理前添加到每个RNA样本中的多聚腺苷化转录物，以监测分析的技术性能³⁷MAQC项目通过建立几个商业上可用的人类参考RNA样本和一个附带的大型数据集来补充这些工作，科学界可以使用这些数据集来比较自己实验室产生的结果，以进行质量控制和性能验证。事实上，MAQC参考样品类型的商业可用性允许几个实验室在官方截止日期后生成并向MAQC项目提交额外的基因表达数据（列为补充数据表S4在线）。

对于许多临床实验室改进修正案（CLIA）分析，需要每年进行三次重复的站点间比较，如能力验证，并且在微阵列设施中也可能有助于监测随时间推移生成的数据集的可比性和一致性³⁸例如，一个能力验证项目通过重复将相同两种RNA样品类型的三个重复品与Affymetrix微阵列杂交（L.H.R.和W.D.J.，未发表的结果），评估了18个不同实验室在9个月内的表现。本研究揭示了质量指标的范围以及协议差异对微阵列结果的影响。MAQC人类参考RNA样本类型可用于此类站点间能力验证程序。

总之，MAQC项目中评估的微阵列技术性能支持其在基础和应用研究中继续用于基因表达谱分析，并可能导致其用作临床诊断工具。ERCC等国际组织³⁷，微阵列基因表达数据学会³⁹MAQC项目为微阵列社区提供了数据报告的标准化、通用分析工具和有用的控制，有助于对这些基因表达平台的一致性和可靠性提供信心。

方法

补充材料

鸣谢

作者

以下作者为项目领导做出了贡献：

勒明石¹，劳拉·H·里德²温德尔·琼斯²，Richard Shippy^三，珍妮特·沃灵顿⁴，肖恩·贝克⁵，Patrick J Collins⁶弗朗索瓦斯·德·朗格维尔⁷欧内斯特·S·川崎⁸，凯萨琳·Y·李⁹、罗玉玲¹⁰，孙永明⁹，詹姆斯·C·威利¹¹，罗伯特·塞特奎斯特¹²，加文·费舍尔¹³、伟达通¹，Yvonne P Dragan¹，大卫·J·迪克斯¹⁴，费利克斯·W·弗鲁厄¹⁵，Federico M Goodsaid¹⁵达米尔·赫尔曼¹⁶罗德里克·延森（Roderick V Jensen）¹⁷查尔斯·约翰逊¹⁸，爱德华·K·洛本霍夫¹⁹，Raj K Puri²⁰、Uwe Scherf²¹，让·蒂里·米格¹⁶，查尔斯·王²²、迈克·威尔逊^12,18，Paul K Wolber⁶、Lu Zhang^9,23小威廉·斯利克¹、Leming Shi¹，劳拉·H·里德²

项目负责人：勒明石¹

稿件编写组长：劳拉·里德²

MAQC联合体：

勒明石¹，劳拉·H·里德²，温德尔·D·琼斯²，Richard Shippy^三，珍妮特·沃林顿⁴，肖恩·贝克⁵，Patrick J Collins⁶弗朗索瓦斯·德·朗格维尔⁷欧内斯特·S·川崎⁸，凯萨琳·Y·李⁹，罗玉玲¹⁰孙永明⁹，詹姆斯·C·威利¹¹，罗伯特·塞特奎斯特¹²，加文·费舍尔¹³，汤伟达¹，Yvonne P Dragan¹，大卫·J·迪克斯¹⁴，费利克斯·W·弗鲁厄¹⁵，Federico M Goodsaid¹⁵达米尔·赫尔曼¹⁶罗德里克·延森（Roderick V Jensen）¹⁷查尔斯·约翰逊¹⁸，爱德华·K·洛本霍夫¹⁹，Raj K Puri²⁰、Uwe Scherf²¹，让·蒂里·米格¹⁶，查尔斯·王²²、迈克·威尔逊^12,18，Paul K Wolber⁶、Lu Zhang^9,23、沙市阿穆尔¹⁵、鲍文军²⁴，Catalin C Barbacioru⁹安妮·伯格斯特罗姆·卢卡斯⁶文森特·贝托利特⁷，塞西莉·博伊森²⁵、巴德·布罗姆利²⁵，唐娜·布朗²⁶，阿兰·布鲁纳^三罗杰·卡纳斯⁹、小溪、梅根曹²⁷托马斯·塞布拉²⁸，James J Chen¹、京城²⁹、朱子明²⁴尤金·丘丁⁵，约翰·科森⁶，J Christopher Corton¹⁴，丽莎·克罗纳³⁰，克里斯托弗·戴维斯⁴蒂莫西·戴维森¹⁸格伦达·德伦斯塔尔⁶、邓旭涛²²，大卫·多里斯¹²，Aron C Eklund¹⁷、范晓慧¹、洪芳²⁷斯蒂芬妮·富尔默·斯门泰克⁶詹姆斯·福斯科（James C Fuscoe）¹，凯瑟琳·加拉赫³¹、伟功阁¹、雷国¹，徐国⁴珍妮特·海格³²，保罗·K·哈杰³³、京汉²⁰、陶涵¹、Heather C Harbottle³⁴，斯蒂芬·C·哈里斯¹，Eli Hatchwell³⁵克雷格·A·豪泽³⁶，苏珊·海丝特¹⁴、洪慧潇²⁷，帕特里克·赫尔班¹⁹，斯科特·杰克逊²⁸，Hanlee Ji³⁷查尔斯·奈特³⁸温斯顿·P·郭³⁹，J Eugene LeClerc²⁸，肖恩·利维⁴⁰，李全珍⁴¹、刘春梅⁴、刘莹⁴²，Michael J Lombardi¹⁷，马云清¹⁰斯科特·马格努森⁴³博托尔·马卡索迪¹⁰，蒂姆·麦克丹尼尔⁴，楠梅¹奥拉·米克尔博斯特⁴⁴、白糖宁¹娜塔莉亚·诺沃拉多夫斯卡娅¹³，迈克尔·S·奥尔¹⁵，Terry W Osborn³⁸、亚当·帕佩罗¹⁷塔克·A·帕特森¹罗杰·G·珀金斯²⁷伊丽莎白·彼得斯³⁸罗恩·彼得森⁴⁵肯尼思·菲利普斯¹⁹，P Scott Pine¹⁵Lajos Pusztai⁴⁶、冯倩²⁷、任洪祖¹⁴米奇·罗森¹⁴，巴里·罗森茨威格¹⁵雷蒙德·萨马哈⁹，Mark Schena³³、加里·普·施罗斯²³斯维特兰娜·谢格罗娃⁶，戴夫·德·史密斯⁴⁷，弗兰克·斯塔德勒⁴⁵，苏振强¹，孙红梅²⁷佐尔坦·萨拉西⁴⁸，Zivana Tezak²¹，丹妮尔·蒂里·米格¹⁶卡罗尔·汤普森¹⁵伊琳娜·蒂科诺娃³²、亚龙·吐尔巴兹⁴比娜·瓦拉纳特¹⁴克里斯托夫·凡⁷，斯蒂芬·J·沃克⁴⁹、Sue Jane Wang¹⁵，王永红⁸，Russ Wolfinger²⁴，Alex Wong⁶、吴杰²⁷、肖春林⁹、钱雪²⁷，徐军²²、文阳¹⁰、梁张²⁹、盛忠⁵⁰、宗亚萍⁵¹，小威廉·斯莱克¹

科学管理（美国食品和药物管理局国家毒理学研究中心）：施乐明（Leming Shi）、汤伟达（Weida Tong）、德拉根（Yvonne P.Dragan）、小威廉·斯利克尔（William Slikker，Jr.）。

附属公司：

¹美国食品和药物管理局国家毒理学研究中心，美国阿肯色州杰斐逊NCTR路3900号，邮编：72079；²Expression Analysis，Inc.，2605 Meridian Parkway，Durham，North Carolina 27713，USA；^三GE Healthcare，7700 S.River Parkway，Suite 2603，Tempe，AZ 85284，USA；⁴Affymetrix，Inc.，3420 Central Expressway，Santa Clara，California 95051，USA；⁵Illumina，Inc.9885 Towne Centre Drive，San Diego，California 92121，USA；⁶安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉史蒂文斯溪大道5301号，邮编：95051；⁷Eppendorf Array Technologies，rue du Séminaire 20a，5000 Namur，Belgium；⁸NCI高级技术中心，8717 Grovemont Circle，Bethesda，Maryland 20892，USA；⁹应用生物系统公司，美国加利福尼亚州福斯特市林肯中心大道850号，邮编94404；¹⁰Panomics，Inc.，6519 Dumbarton Circle，Fremont，California 94555，USA；¹¹俄亥俄医科大学，美国俄亥俄州托莱多阿灵顿大道3000号，邮编：43614；¹²Ambion，美国德克萨斯州奥斯汀市伍德沃德街2130号，应用生物系统公司，邮编78744；¹³Stratagene Corp.，11011 North Torrey Pines Road，La Jolla，California 92130，USA；¹⁴0美国环境保护局研发办公室，地址：109 TW Alexander Drive，Research Triangle Park，North Carolina 27711；¹⁵美国食品和药物管理局药物评价与研究中心，美国马里兰州银泉新罕布什尔大道10903号，邮编：20993；¹⁶美国马里兰州贝塞斯达Rockville Pike 8600号国立卫生研究院国家医学图书馆国家生物技术信息中心，邮编：20894；¹⁷马萨诸塞大学波士顿分校，100 Morrissey Boulevard，Boston，Massachusetts 02125，USA；¹⁸Asuragen，Inc.，2150 Woodward，Austin，Texas 78744，USA；¹⁹Cogenics™，A Division of Clinical Data，Inc.，100 Perimeter Park Drive，Suite C，Morrisville，North Carolina 27560，USA；²⁰美国食品和药物管理局生物评估与研究中心，地址：29 Lincoln Drive，Bethesda，Maryland 20892，USA；²¹美国食品和药物管理局设备和放射健康中心，美国马里兰州罗克维尔盖瑟路2098号，邮编：20850；²²加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院，转录基因组核心，Cedars-Sinai医学中心，8700 Beverly Boulevard，Los Angeles，California 90048，USA；²³Solexa公司，地址：25861 Industrial Boulevard，Hayward，California 94545，USA；²⁴SAS Institute，Inc.，100 SAS Campus Drive，Cary，North Carolina 27513，USA；²⁵Vialogy Corp.，2400 Lincoln Avenue，Altadena，California 91001，USA；²⁶Operon Biotechnologies，2211 Seminole Drive，Huntsville，Alabama 35805，USA；²⁷Z-Tech公司，美国阿肯色州杰斐逊市NCTR路3900号，邮编：72079；²⁸美国食品和药物管理局食品安全和应用营养中心，地址：8401 Muirkirk Road，Laurel，Maryland 20708，USA；²⁹北京市昌平区生命科学园区18号凯德生物科技有限公司，邮编102206；³⁰Biogen Idec，5200 Research Place，San Diego，California 92122，USA；³¹美国环境保护署，科学顾问办公室，1200 Pennsylvania Avenue，NW，Washington，DC 20460，USA；³²耶鲁大学，W.M.Keck生物技术资源实验室，微阵列资源，300 George Street，New Haven，Connecticut 06511，USA；³³TeleChem Arraylt，524 E.Weddell Drive，Sunnyvale，California 94089，USA；³⁴美国食品和药物管理局兽医中心，美国马里兰州劳雷尔市穆尔柯克路8401号，邮编：20708；³⁵美国纽约州伍德伯里Sunnyside大道500号冷泉港实验室，邮编：11797；³⁶美国加利福尼亚州拉霍亚市托里松树北路10901号伯纳姆研究所，邮编：92037；³⁷斯坦福大学医学院，318 Campus Drive，Stanford，California 94305，USA；³⁸Gene Express，Inc.，975 Research Drive，Toledo，Ohio 43614，USA；³⁹哈佛牙科医学院发育生物学系，188 Longwood Avenue，Boston，Massachusetts 02115，USA；⁴⁰美国田纳西州纳什维尔21大道南465号范德比尔特大学，邮编37232；⁴¹德克萨斯大学西南医学中心，6000 Harry Hines Boulevard/ND6.504，Dallas，Texas 75390，USA；⁴²德克萨斯大学达拉斯分校计算机科学系，MS EC31 Richardson，Texas 75083，USA；⁴³GenUs BioSystems，Inc.，1808 Janke Drive Unit M，Northbrook，Illinois 60062，USA；⁴⁴挪威微阵列联盟，Rikshospitalet-Radium医院健康中心，挪威奥斯陆N0310 Montebello；⁴⁵诺华公司，美国马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞大道250号，邮编：02139；⁴⁶美国德克萨斯州休斯顿市Pressler街1155号1354单元乳腺肿瘤医学部MD Anderson癌症中心，邮编77230；⁴⁷Luminex Corp.，12212 Technology Boulevard，Austin，Texas 78727，USA；⁴⁸哈佛医学院，哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目(HST时的芯片)美国马萨诸塞州波士顿02115；⁴⁹维克森林大学医学院生理学和药理学系，美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆医学中心大道，邮编：27157；⁵⁰伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校生物工程系，1304 W.Springfield Avenue，Urbana，Illinois 61801，USA；⁵¹Full Moon Biosystems，Inc.，754 N.Pastoria Avenue，Sunnyvale，California 94085，USA。

脚注

参考文献