恶性转化作为癌症发展过程中的关键事件的地位令人怀疑1癌症对人类构成持续威胁，甚至在“非传统领域”也在发展2必须了解并最终控制恶性转化的过程，尽管这在不久的将来似乎不太可能实现。Ras癌基因家族被发现和描述至今已有近30年的历史三,4,5然而，这些致癌基因产物触发事件的确切分子机制尚未明确阐明。迄今为止，对致癌K-Ras转化最了解的方面是MAP激酶信号通路的上调，以促进癌细胞不受控制的增殖1,6.
最近，Ras蛋白家族在恶性转化中的另一个方面开始出现。一些论文在Ras、线粒体和Bcl-2家族蛋白之间提供了强有力的联系。线粒体的连接尤其令人兴奋，因为这些含有DNA的细胞器是细胞的动力室，也是凋亡细胞死亡的中心提供者，也是活性氧（ROS）生成的主要场所7,8这一点很重要，因为ROS的线粒体和线粒体形成有助于由致癌K-Ras表达增加介导的恶性转化9此外，正如奥托·沃伯格（Otto Warburg）近一个世纪前所观察到的那样，恶性细胞通常会改变其代谢特征，增加糖酵解和葡萄糖消耗，这一现象被称为“沃伯格效应”10多年来，这一点一直被忽视，致癌基因一直是癌症相关研究的前沿，但最近，致癌转化与Warburg所描述的代谢转变之间开始出现明确的联系。相反，细胞转化与代谢变化之间的相互关系重新得到加强，葡萄糖缺乏促进K-Ras依赖性恶性转化11线粒体参与转化和新陈代谢重新编程就在眼前，这使得它们与RAS系统正如最近强调的那样，致癌基因特别有趣8.
黄和他的同事们做出了巨大的努力，以加深我们对线粒体癌基因联系核心事件本质的理解，这是他们在本期《细胞研究
12他们方法的新颖之处在于能够启动致癌基因的过度表达K-RAS公司变体K-RAS公司G12伏根据需要，在HEK293细胞中使用多西环素（DOX）控制的诱导表达系统，允许对RAS引起的转化事件进行时间观察（以前的研究使用RAS的稳定过度表达）。这些模型细胞，被一个有点神秘的术语T-Rex/K-Ras细胞所指，然后在各种条件下进行测试，以更好地理解在打开K-RAS公司致癌基因。
K-Ras癌蛋白的主要作用是线粒体功能的快速改变。添加DOX导致K-RAS的表达G12伏蛋白在不到12小时的时间内表达，其最高水平在24小时。令人惊讶的是，一旦K-Ras蛋白可被识别（通过western blotting），即检测到相当显著的线粒体相关改变。这包括线粒体内跨膜电位耗散约50%，耗氧量减少约50%，ROS生成增加50%，2-3天后自发凋亡增加。有趣的是，K-Ras诱导也导致一些关键线粒体复合物的表达模式发生了显著变化：复合物I下调，复合物II上调，这伴随着两种重要的抗氧化酶超氧化物歧化酶2（SOD2）和过氧化氢酶的下调，通常在恶性细胞中低水平表达（表明出现表型改变：癌细胞需要持续增加ROS以促进其有丝分裂途径）。重要的是，从培养基中去除DOX使细胞恢复到诱导前状态，记录了事件的整齐可塑性。与Warburg的有氧糖酵解假说一致，K-Ras的表达使细胞利用更多的糖酵分解来产生能量。最后，发现用预先用DOX孵育的T-Rex/K-Ras细胞接种裸鼠比用没有预先用诱导剂孵育细胞的小鼠接种裸鼠能更有效地诱发肿瘤，这使该研究具有非常好的平移旋转。细胞必须用DOX预孵育较长时间（>1个月），这表明在线粒体功能几乎瞬间改变后，还需要额外的变化才能使其真正恶性（参见).
表达以下内容后的事件时间表K-Ras公司时间轴描绘了刺激K-RAS公司基因表达表明，在K-Ras蛋白增加的前后观察到线粒体相关的变化，随后还有其他变化，如细胞代谢的改变。由细胞的集落形成活性及其形成肿瘤的倾向所记录的恶性转化随后发生。
这项非常好的研究工作对致癌基因表达引起的分子事件有了更多的了解，这里概括为K-RAS公司G12伏它还突出了华伯格效应的多方面性质。不仅可以通过癌基因和转录因子（如HIF1α或Myc）的直接调节作用或线粒体DNA突变导致的呼吸损伤来增强糖酵解，而且RAS癌基因的表达也可能导致立即的呼吸缺陷和糖酵化的上调。然而，K-Ras蛋白与这些呼吸变化之间的因果关系尚不清楚（预计作者已经在进行相关实验）。呼吸变化和相关的线粒体改变应该是对癌蛋白水平增加的直接反应，因为细胞没有时间重新安排关键基因的表达。与之前的一些报道一致，K-Ras蛋白定位于线粒体，支持线粒体在转化过程中的重要作用，这一发现证实了这一观点13有趣的是，以前还检测到其他相关蛋白的线粒体定位，如转录因子STAT313在实践方面，尽管Ras诱导的复合物I和II表达模式变化的确切分子机制尚不清楚，但这一观察结果可能为寻找线粒体靶向抗癌药物的最佳分子靶点提供指导14,15总之，我们相信这篇美丽的作品会激励其他人（本研究重点的作者在他们的研究工作中受到了极大的鼓舞）为了更好地理解与恶性转化相关的所有重要线粒体相关的变化，在寻找“魔法子弹”（即一种高效和选择性的抗癌药物）的过程中进行了不懈的探索。
