生物成像介入杂志。2011年10月至12月；7（4）：e25。
奥沙利铂联合5-FU/亚叶酸联合放疗作为局部晚期直肠癌术前治疗的II期研究†
,1,* ,2 ,1 ,1 ,三 ,三和1
I奇塔帕纳鲁
1泰国清迈大学医学院放射治疗学和肿瘤科
T Chitapanarux公司
2泰国清迈大学医学院消化科
E Tharavichitkul公司
1泰国清迈大学医学院放射治疗和肿瘤科
S Mayurasakorn公司
1泰国清迈大学医学院放射治疗学和肿瘤科
P Siriwittayakorn公司
三泰国清迈大学医学院胃肠外科和内窥镜检查科
1泰国清迈大学医学院放射治疗学和肿瘤科
2泰国清迈大学医学院消化科
三泰国清迈大学医学院胃肠外科和内窥镜检查科
*通讯作者。现住址：泰国清迈大学医学院放射治疗与肿瘤科。电话：+66-53-945456；传真：+66-53-945491; 电子邮件：moc.liamtoh@iajmi公司（Imjai Chitapanarux）。 †免责声明：泰国赛诺菲航空公司为本研究提供了奥沙利铂。
收到日期：2011年3月20日；2011年8月10日修订；2011年8月16日接受。
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摘要
目标：
评估局部晚期直肠癌（LARC）标准化放疗方案中加入奥沙利铂的活性和安全性，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）。
方法：
奥沙利铂两个周期130 mg/m2加FA 20 mg/m2给药5天，5-FU 350 mg/m2盆腔放射治疗46 Gy的第1周和第4周连续输注5天。T3/4和/或淋巴结阳性直肠肿瘤患者符合条件。放射治疗后4-6周进行手术。主要终点是确定病理反应率。次要终点是评估临床反应率和安全性。
结果：
2005年3月至2009年1月期间，共有35名患者入选。病理下降率为79%，病理完全缓解率为17%。总的临床反应率（通过CT或经直肠超声评估）为77%。分别有14%和11%的患者出现3级腹泻和3级中性粒细胞增多症。11名患者没有接受手术：其中4名患者拒绝手术，7名患者因疾病进展而无法手术。在24名接受手术的患者中，29%的患者可以进行括约肌保留手术。在中位随访时间28.1个月时，25名患者（71%）存活下来，没有任何疾病证据。
结论：
奥沙利铂联合5-FU/FA联合放射治疗方案在病理反应方面的良好结果以及相关的良好安全性，表明该方案可以用于LARC。
关键词：5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂、放化疗、II期研究、晚期直肠癌
简介
结直肠癌（CRC）是泰国男性第三大常见癌症，女性第五大常见癌症。泰国男性的估计发病率为8.8，女性为7.6[1]，2008年报告了8000多名新的CRC患者[2]. 在泰国，由于社会经济问题和医疗保健方面的差异，未纳入医疗保健体系的患者往往肿瘤体积较大，且诊断处于晚期。例如，在清迈已知分期的病例中，只有10.4%被诊断为局部疾病，而29.2%被诊断为转移性疾病[1]. 局部进展性疾病的进展，无论是否有远处转移，都会导致与无法切除的直肠癌相关的致残症状和高死亡率[三]. 因此，有必要对CRC进行早期积极管理，以实现局部控制和缓解症状。
近40年来，5-氟尿嘧啶（5-FU）一直是CRC化疗的主要药物[4]，用于辅助和姑息治疗[5]. 许多生化调节剂与5-FU联合使用，试图提高其疗效，同时保持可接受的毒性。其中，迄今为止最成功的是亚叶酸（FA；也称为亚叶酸[LV]）[6,7]，基于5-FU+FA的治疗方案已成为全球许多机构的标准。
奥沙利铂是第三代铂衍生物，当与5-FU和LV联合使用时，是治疗转移性CRC最有效的化学疗法之一[5,8–10]. 在一项关键的III期研究中，5-FU加FA加奥沙利铂使转移性CRC患者的缓解率（RR）和无进展生存期延长了一倍[5]. 奥沙利铂在欧洲和美国注册用于晚期或转移性大肠癌的治疗，与5-FU和FA/LV联合使用。适应症包括一线和二线治疗。
在直肠癌治疗中，与单纯放疗（RT）相比，5-FU同步放化疗可提高局部控制和总生存率（OS）。因此，联合治疗已被公认为直肠癌术前和术后治疗的一个组成部分[11,12]. 在德国一项随机研究中，比较直肠癌术前和术后5-FU联合放疗的疗效，两种方法在OS方面没有显著差异。然而，治疗依从性、3/4级毒性、肿瘤降级、括约肌保留率和盆腔复发率都有利于术前放化疗组[13]. 因此，当手术前需要肿瘤缩小时，即在局部进展性T4疾病和低位肿瘤中，当试图保留括约肌时，术前放化疗（CRT）显然是首选方法[13–15].
目前，对于局部晚期直肠癌（LARC）患者，术前放疗是标准治疗，5-FU±亚叶酸是与放疗同时进行的标准化疗方案。奥沙利铂因其放射增敏能力、与氟嘧啶的协同作用而成为纳入放疗方案的理想候选方案[16]以及当加入RT和5-FU时，其相对缺乏急性剂量限制性不良反应[17]. I期研究表明，直肠癌患者术前放疗与奥沙利铂和5-FU/FA同时进行的耐受性良好[18]. 因此，基于这一证据，本II期临床试验选择奥沙利铂联合5-FU/FA作为术前放疗的化疗方案，以测试这种新的LARC术前治疗的活性和可行性。
本研究的主要目的是评估LARC患者术前同步化疗（奥沙利铂/5-FU/FA）加放疗的RR。次要目标是评估安全性和无病生存率（DFS）。
方法
研究设计
这是一项在泰国清迈大学进行的前瞻性、单中心、开放标签的二期研究。该研究是根据全球公认的良好临床实践标准进行的，并符合赫尔辛基宣言和当地法规的最新版本。整个研究的计划持续时间为4年。计划在18个月的研究期间共招募30名患者。所有符合条件的患者均在开始治疗前进行登记，并在登记后8天内开始治疗。
术前RT持续5周。在放射治疗的第1周和第5周同步进行化疗。治疗结束后，患者在完成并发CRT后4-6周接受手术。术后患者根据研究者的判断接受辅助化疗。患者每3个月随访一次，直至2年或死亡，以较早发生者为准。
由于以下原因，在治疗完成之前可以停止治疗：疾病进展、严重不良事件（AE），包括间期疾病和不可接受的毒性，这使得按照方案进行的进一步治疗对患者有害，血液计数恢复或非血液毒性改善至2级或以下的延迟时间超过2周，由管理医师根据患者的要求或因死亡或失访而决定。
研究人群
本研究包括经组织学证实的直肠局部晚期（T3-4/N1-3/M0）腺癌的成年患者（20至70岁），病变可测量，东方合作肿瘤组（ECOG）表现状态（PS）≤2，预期寿命超过6个月，如果他们之前没有接受过除活检外的直肠癌特异性治疗，并且有足够的血液功能（血红蛋白≥10 g/dL，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L和血小板≥100×109/五十） 以及充分的肾和肝功能（总胆红素≤1.25×正常上限；SGOT、SGPT和碱性磷酸酶≤3×正常上限，肌酐≤1×正常上限）。其他入选标准包括遵守预定随访和毒性管理的能力、患者或法定代表人签署的知情同意书以及尿妊娠试验阴性（如有指示）。
如果患者患有转移性直肠癌、直肠腺癌以外的其他肿瘤类型、怀孕或哺乳期、或有生育潜力但未采取适当避孕措施，则被排除在研究之外。其他排除标准为：当前未受控制的感染；未解决的肠梗阻或肠梗阻；失控的克罗恩病或溃疡性结肠炎；慢性腹泻病史；其他严重疾病或医疗状况；实验药物和辐射禁忌症；直肠腺癌以外的肿瘤过去或并发病史，但经治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外；与任何其他抗癌治疗同时进行；或同时或在合格前4周内服用任何其他受调查的实验药物。
入学前和研究期间的评估
在入学前7天内进行病史和体检、性能状态评估、体重、全血计数、肝功能测试、血尿素氮（BUN）、肌酐和妊娠试验（如有需要）。在入学前4周内，对整个腹部进行胸部x光和CT扫描以进行评估。在入组前4周内，对其他部位（如有临床指示）进行了骨扫描和CT扫描，以排除远处转移。
在每周放射治疗的第一天进行病史和体检，包括体重、性能状态（PS）和生命体征。在每周放射治疗的第一天进行全血计数、BUN和肌酐的实验室测试。放射治疗结束4周后进行体检和影像学研究，以评估临床反应。在每次就诊期间，使用美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）第2版评估治疗的毒性。在每次随访期间，使用放射治疗肿瘤组（RTOG）毒性标准进行病史、体检和晚期毒性评估。
研究治疗
所有符合资格标准的患者均接受术前放化疗。治疗方案如所示.
手术前评估
在开始治疗之前（腹会阴切除术和保留括约肌手术之间），对所有符合条件的患者进行手术计划评估，并由外科医生记录到患者图表中。
化疗
在放射治疗的第1周和第5周同步进行两个周期的化疗。化疗方案以130 mg/m的奥沙利铂开始2在第1天以120分钟静脉（静脉）输注方式给药，然后以20 mg/m的剂量服用FA2静脉推注和5-FU 350 mg/m2在每个周期的第1-5天持续输液。在化疗输注前后，研究者自行决定服用抗类药物，以防止或减轻化疗引起的恶心呕吐。
计划在严重血液和/或非血液毒性的情况下减少剂量。根据毒性最大的系统进行剂量调整。使用NCI-CTC第2版对毒性进行分级。如果ANC＜1.5×109/五十、 血小板计数<100×109/五十、 腹泻和粘膜炎NCI等级>1，化疗输注延迟至ANC恢复≥1.5×109/五十、 血小板计数≥100×109/腹泻和粘膜炎的NCI等级≤1。如果ANC≤0.5×109/L（或如果≤1.0×109/发烧/感染时为L），血小板计数<25×109/五十、 腹泻和粘膜炎为NCI 3级或4级，化疗延迟至ANC恢复到≥1.5×109/五十、 血小板计数≥100×109/五十、 腹泻和粘膜炎的NCI等级≤1。此后，注射剂量减少20%，即5-FU 280 mg/m2和奥沙利铂100 mg/m2。曾经因毒性而减少的剂量没有重新计算。
辐射
术前RT（全盆腔RT）采用直线加速器进行。治疗领域包括前后或四场箱技术。使用常规剂量RT（200 cGy/d），5周内肿瘤总剂量为5000 cGy。
如果ANC小于1.5×109/L和血小板计数<100×109/五十、 RT延迟1周。如果RT延迟，化疗也会延迟。记录剂量间隔。对于发生≥3级放射性直肠炎的患者，RT延迟至毒性水平≤2级。如果ANC小于1.5×109/五十、 但血小板>100×109/五十、 辐射的继续由研究人员决定。
先前和伴随治疗
给患者开的每一种药物都记录在病例记录表的适当位置。允许进行症状治疗，包括针对任何医学适应症（包括癌症症状和研究药物的副作用）合理的任何特定药物（抗癌药物除外）。这些患者在治疗期间没有接受其他试验药物和抗癌治疗。
研究评估
病理反应
对肿瘤部位进行完整切片，以进行术前治疗反应的病理检查。活的肿瘤细胞被记录为残留疾病。残留肿瘤根据2002年AJCC分期进行分期。病理完全反应（pCR）定义为整个标本中完全没有肿瘤细胞。
临床反应
术前进行直肠超声和CT检查。使用病变的最长直径来测量可测量的病变。在完全放疗后4周，根据实体瘤组反应评估标准（RECIST）评估反应。在基线检查和随访期间，使用相同的评估方法和相同的技术来描述每个已识别和报告的病变。
无病生存
术后每3个月继续随访2年或死亡，以较早者为准。因此，从获得资格之日到首次复发或死亡的时间被作为DFS进行分析。绘制了Kaplan-Meier曲线。
安全简介
在治疗前和/或治疗期间和治疗后的特定日期进行以下测试：恶性和非恶性疾病史；根据NCI-CTC第2版进行全面临床检查、身高、体重、因先前治疗和疾病症状引起的残留毒性评估，根据ECOG标准进行PS评估；和全血细胞计数。
根据NCI-CTC第2版，定期评估每位患者的潜在AE和疾病相关体征和症状。如果不适用，事件分级为1=轻度，2=中度，3=严重，4=危及生命。所有事件，即使没有关联，都被报道了。
退出研究和治疗措施由研究人员自行决定。在适当的病例记录表上对研究中的停药进行了充分解释。
统计方法
样本大小
本试验的主要目的是评估LARC术前同步化疗（奥沙利铂/5FU/FA）加放疗的临床RR。60%的RR被认为是最低的活动水平，而75%的RR是有希望的。考虑到这些因素，采用Simon最优设计的两阶段方法估计样本量。使用的参数为p（0）=0.60、p（1）=0.75、beta=0.20和alpha=0.05。经计算，样本量为30。
统计分析
对所有未治疗的患者分别进行描述，并说明他们未接受治疗的原因。可评估人群包括接受过至少一个完整治疗周期的合格患者（无严重违反方案）。然而，如果进展发生在第一个周期结束之前，则认为患者可以评估（早期进展）。
为了进行疗效分析，评估了RR和DFS。在可评估人群上计算RR，其95%置信区间（使用二项式估计）。对意向治疗（ITT）人群进行DFS分析。
接受治疗人群的安全性分析包括根据与治疗的关系、严重程度和严重程度分析AE。按患者进行分析。
结果
患者特征
在2005年3月至2009年1月期间，共有35名患者参与了这项研究。它们的基线特征如所示.
表1
| 特性 | 价值 |
|---|
| 年龄，年 | |
| 中值的 | 54 |
| 范围 | 20-70 |
| 性别，n（%） | |
| 男性 | 20 (57.14) |
| 女性 | 15 (42.86) |
| 肿瘤下缘与齿状线之间的距离，cm | |
| 中值的 | 5 |
| 范围 | 1-13 |
| 东方合作肿瘤集团绩效状况，n（%） | |
| 0 | 30 (85.71) |
| 1 | 5（14.29） |
| 临床分期（经直肠超声检测），n（%） | |
| T3N0型 | 12 (34.29) |
| T3N型+ | 17 (48.57) |
| T4N0型 | 3 (8.57) |
| T4N型+ | 3 (8.57) |
| 计划手术，n（%） | |
| 腹会阴切除术 | 30 (85.71) |
| 低位前切除术 | 5 (14.29) |
响应率
术前CRT后，35例患者中有24例（69%）进行了手术。从放疗结束到手术的中位数间隔为6.2周（范围为5.5-7.5周）。其中17（71%）例行腹会阴切除术（APR），7（19%）例行低位前切除术（LAR）。11例（31%）患者未进行手术：7例因疾病进展和肿瘤无法切除，4例因患者拒绝手术。括约肌保存率为29%。
临床反应率
在意向治疗人群中（n=35），27名患者（77%）有客观反应（4名完全反应；CR和23名部分反应；PR），7名患者（20%）有进展性疾病；PD患者中，2例肝转移，2例小肠转移，2例行膀胱转移，1例腹膜播散。
病理反应率
在登记的35名患者中，24名患者接受了手术，病理反应率见24例患者中有4例（17%）出现病理完全缓解，而24例中有19例（79%）出现病理部分缓解。一名患者病情稳定。
表2
| 响应 | 接受确定性手术的患者1 | 未进行最终手术的患者2 |
|---|
| 完整的响应 | 4 | 0 |
| 部分响应 | 19 | 4 |
| 稳定疾病 | 1 | 0 |
| 进行性疾病 | 0 | 7 |
毒性
对所有35名患者进行了该方案的安全性评估。该方案耐受性良好。
腹泻是最常见的非血液毒性（14%）。RT完成至计划剂量50 Gy。然而，只有一名患者（3%）因3级ANC而延迟了RT治疗。该患者的化疗也被延迟。11%的患者出现3级白细胞减少症。所有病例均接受了2个周期的放疗化疗，化疗期间未出现4级毒性反应。详细信息见和.在放化疗期间没有出现与毒性相关的死亡。24名接受手术的患者未报告手术并发症。
表3
常见血液毒性（NCI-CTC v 2.0）（n=35）
| 血液毒性 | 1级
n（%） | 2级
n（%） | 3级
n（%） | 四年级
n（%） |
|---|
| 白细胞增多症 | 4
(11) | 1
(3) | 4
(11) | - |
| 血小板减少症 | 1
(3) | 1
(3) | - | - |
| 贫血 | 1
(3) | 2
(6) | - | - |
表4
常见非病原体毒性（NCI CTC v 2.0）（n=35）
| 非血液学毒性 | 1级n（%） | 2级n（%） | 3级n（%） | 四年级 |
|---|
| 腹泻 | 1（3） | 2(6) | 5(14) | - |
| 恶心-呕吐 | 5(14) | - | - | - |
| 周围神经病 | 1(3) | - | - | - |
跟进
中位随访时间为28.1个月（范围：8-48.1个月）。在2010年5月进行分析时，25名患者（71%）没有疾病证据，9名患者（26%）患有疾病，1名患者（3%）死亡。
讨论
在这项旨在评估奥沙利铂+5-FU/FA联合术前RT治疗LARC的活性和可行性的II期研究中，总临床RR（通过CT或经直肠超声评估）为77%。病理下降率为79%，表明该研究方案疗效良好。因此，奥沙利铂+5-FU/FA联合术前RT方案在LARC患者中有效。它的耐受性也很好，因此是一种可行的化疗方案，可用于术前联合治疗。
在标准CRT中添加奥沙利铂似乎与高病理CR（pCR）相关[19]. 病理CR是肿瘤反应的可靠且可重复的替代物，与改善预后相关[20,21]. 虽然pCR的实现并不是新辅助治疗的主要目标，但它已成为许多旨在提高直肠癌治疗效果的II期试验中常用的终点[16]. 术前化疗和放疗联合方案的pCR在10%至30%之间[16]. 在一些术前CRT中5-FU、LV和奥沙利铂的II期试验中，报告pCR为14%至19%[22–24]. 在本报告研究中观察到的17%的pCR与使用奥沙利铂+5-FU/FA并伴有RT的其他研究一致。
腹泻（14%）和白细胞减少（11%）是3级的唯一毒性。未报告4级毒性。评估奥沙利铂和氟嘧啶联合RT治疗直肠癌患者的单中心或有限机构研究未报告高毒性率[19]. 在一些术前CRT中5-FU、LV和奥沙利铂的II期试验中，8%至30%的患者出现3/4级腹泻。[22–24]9%的患者出现3/4级白细胞减少症[23]. 因此，我们的研究方案的毒性特征与其他5-FU/LV/奥沙利铂CRT方案的毒性相似。将这些结果与放射治疗同时进行的5-FU结果进行比较，在疗效和毒性方面没有差异（毒性等级3或更高：15-25%）[14,15]. 然而，在同时进行卡培他滨和放疗的情况下，急性毒性的发生率低于我们的结果，并且仅在8-11%的患者中发现3级毒性[16,25].
中位随访28.1个月后，71%的患者没有疾病迹象。如图所示，2年无病生存率为74.9%。较长的随访期后，RT引起的不良反应，如排便问题[25].
手术标本上分析的RR或缩小或缩小是评估术前RT或CRT方法疗效的良好终点[26]. 该终点在很大程度上取决于用于分析手术标本的病理技术。pCR的发生率也密切依赖于切片的数量和残余癌细胞的搜索质量。活细胞的定义也可能是差异的来源[22].
总之，奥沙利铂+5-FU/FA联合术前RT方案的良好安全性以及病理反应方面的良好结果表明，该方案可以用于LARC，并在未来涉及更多研究人群的多中心III期研究中得到发展。
参考文献
1Khuhaprema T，Srivatanakul P.泰国的结肠和直肠癌：概述。临床肿瘤学杂志。2008;38（4） ：237–243。[公共医学][谷歌学者] 2Sriplung H.Khuhaprema T、Srivatanakul P、Sriplong H、Wiangnon S、Sumitsawan Y、Attasara P。泰国癌症第四卷，1998年至2000年。曼谷：曼谷医学出版社；2007.癌症问题预测；第81-83页。[谷歌学者] 三。灯泡JG。布莱克C。北美肿瘤外科诊所。WB桑德斯；2000.决策评论；第851-852页。[公共医学][谷歌学者] 4Kemeny N、Garay CA、Gurtler J、Hochster H、Kennedy P、Benson A、Brandt DS、Polikoff J、Wertheim M、Shumaker G、Hallman D、Burger B、Gupta S。与氟尿嘧啶/亚叶酸盐联合奥沙利铂作为晚期结直肠癌患者的第三线治疗方案相比，对静脉滴注氟尿嘧啶和亚叶酸钠进行随机多中心II期试验。临床肿瘤学杂志。2004;22(23):4753–4761.[公共医学][谷歌学者] 5de Gramont A、Figer A、Seymour M、Homerin M、Hmissi A、Cassidy J、Boni C、Cortes-Funes H、Cervantes A、Freyer G、Papamichael D、Le Bail N、Louvet C、Hendler D、de Braud F、Wilson C、Morvan F、Bonetti A.Leucovorin和氟尿嘧啶联合或不联合奥沙利铂作为晚期结直肠癌的一线治疗。临床肿瘤学杂志。2000;18(16):2938–2947.[公共医学][谷歌学者] 6高级结直肠癌荟萃分析项目。亚叶酸对晚期结直肠癌患者氟尿嘧啶的调节作用：有效率方面的证据。临床肿瘤学杂志。1992;10(6):896–903.[公共医学][谷歌学者] 7高级结直肠癌荟萃分析项目。甲氨蝶呤对转移性结直肠癌中氟尿嘧啶生物化学调节作用的随机试验的荟萃分析。临床肿瘤学杂志。1994;12(5):960–969.[公共医学][谷歌学者] 8Giacchetti S、Perpoint B、Zidani R、Le Bail N、Faggiuolo R、Focan C、Chollet P、Llory JF、Letourneau Y、Coudert B、Bertheut-Cvitkovic F、Larrecain-Fournier D、Le Rol A、Walter S、Adam R、Misset JL、Lévi F。奥沙利铂联合时辰调制氟尿嘧啶-叶酸钙作为转移性结直肠癌一线治疗的第三阶段多中心随机试验。临床肿瘤学杂志。2000;18(1):136–147.[公共医学][谷歌学者] 9Goldberg RM、Sargent DJ、Morton RF、Fuchs CS、Ramanathan RK、Williamson SK、Findlay BP、Pitot HC、Alberts SR。氟尿嘧啶联合亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂治疗先前未经治疗的转移性结直肠癌患者的随机对照试验。临床肿瘤学杂志。2004;22(1):23–30.[公共医学][谷歌学者] 10Rothenberg ML、Oza AM、Bigelow RH、Berlin JD、Marshall JL、Ramanathan RK、Hart LL、Gupta S、Garay CA、Burger BG、Le Bail N、Haller DG。伊立替康和氟尿嘧啶叶酸甘油酯治疗进展期结直肠癌患者后，奥沙利铂和氟尿酸甘油酯与单独治疗相比的优势：III期试验的中期结果。临床肿瘤学杂志。2003;21(11):2059–2069.[公共医学][谷歌学者] 11Páhlman L，Glimelius B.直肠和直肠乙状结肠癌术前或术后放疗。随机多中心试验报告。安·苏格。1990;211(2):187–195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Tveit KM、Guldvog I、Hagen S、Trondsen E、Harbitz T、Nygaard K、Nilsen JB、Wist E、Hannisdal E。Dukes B和C直肠癌术后放疗和短期定时5-氟尿嘧啶单用手术治疗的随机对照试验。挪威辅助直肠癌项目组。英国外科杂志。1997;84(8):1130–1135.[公共医学][谷歌学者] 13Sauer R、Becker H、Hohenberger W、Rödel C、Wittekind C、Fietkau R、Martus P、Tschmelitsch J、Hager E、Hess CF、Karstens JH、Liersch T、Schmidberger H、Raab R，德国直肠癌研究小组，直肠癌术前与术后放化疗。N英格兰医学杂志。2004;351(17):1731–1740.[公共医学][谷歌学者] 14Bosset JF、Collette L、Calais G、Mineur L、Maingon P、Radosevic-Jelic L、Daban A、Bardet E、Beny A、Ollier JC、EORTC放疗组试验22921直肠癌术前放疗化疗。N英格兰医学杂志。2006;355(11):1114–1123.[公共医学][谷歌学者] 15Gérard JP、Conroy T、Bonnetain F、BouchéO、Chapet O、Closon-Dejardin MT、Untereiner M、Leduc B、Francois E、Maurel J、Seitz JF、Buecher B、Mackiewicz R、Ducreux M、Bedenne L.T3-4直肠癌术前放疗联合或不联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙：FFCD 9203的结果。临床肿瘤学杂志。2006;24(28):4620–4625.[公共医学][谷歌学者] 16Koeberle D、Burkhard R、von Moos R、Winterhalder R、Hess V、Heitzmann F、Ruhstaller T、Terraciano L、Neuweiler J、Bieri G、Rust C、Toepfer M。局部晚期直肠癌患者术前盆腔放疗前及术后同时给予卡培他滨和奥沙利铂的II期研究。英国癌症杂志。2008;98（7） ：1204–1209。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Rödel C、Liersch T、Hermann RM、Arnold D、Reese T、Hipp M、Fürst A、Schwella N、Bieker M、Hellmich G、Ewald H、Haier J、Lordick F、Flentje M、Sülberg H、Hohenberger W、Sauer R。奥沙利铂化疗放射治疗直肠癌的多中心II期试验。临床肿瘤学杂志。2007;25(1):110–117.[公共医学][谷歌学者] 18Freyer G、Bossard N、Romestaing P、Mornex F、Chapet O、Trillet-Lenoir V、Gérard JP。在连续氟尿嘧啶-亚叶酸中添加奥沙利铂并同时放疗直肠癌：Lyon R97-03 I期试验。临床肿瘤学杂志。2001;19(9):2433–2438.[公共医学][谷歌学者] 19Ryan DP、Niedzwiecki D、Hollis D、Mediema BE、Wadler S、Tepper JE、Goldberg RM、Mayer RJ、癌症和白血病B组89901局部晚期直肠癌患者术前草酸铂、氟尿嘧啶和外照射治疗的I/II期研究：癌症和白血病B89901组。临床肿瘤学杂志。2006;24(16):2557–2562.[公共医学][谷歌学者] 20Rödel C、Martus P、Papadoupolos T、Füzesi L、Klimpfinger M、Fietkau R、Liersch T、Hohenberger W、Raab R、Sauer R、Wittekind C。直肠癌术前放化疗后肿瘤退行的预后意义。临床肿瘤学杂志。2005;23(34):8688–8696.[公共医学][谷歌学者] 21Roh MS、Colangelo L、Wieand S、O'Connell M、Petrelli N、Smith R、Mamounas E、Hyams D、Wolmark N。术前综合治疗的反应可预测直肠癌患者的生存率。临床肿瘤学杂志。2004;22（14S）:3505。 [谷歌学者] 22Gérard JP、Chapet O、Nemoz C、Romestaing P、Mornex F、Coquard R、Barbet N、Atlan D、Adeleine P、Freyer G。局部晚期直肠癌术前同步放化疗，采用高剂量放疗和含奥沙利铂方案：Lyon R0-04 II期试验。临床肿瘤学杂志。2003;21(6):1119–1124.[公共医学][谷歌学者] 23Carraro S、Roca EL、Cartelli C、Rafailovic L、Castillo Odena S、Wasserman E、Gualdrini U、Huertas E、Barugel M、Ballarino G、Rodriguez MC、Masciangioli G。T3-T4不可切除直肠癌放疗加每日短时间输注低剂量奥沙利铂、亚叶酸钙和5-FU：IATTGI II期研究。国际放射肿瘤生物学杂志。2002;54(2):397–402.[公共医学][谷歌学者] 24Sebag-Montefiore D、Glynne-Jones R、Falk S、Maughan T、Meadows H。术前放疗和奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和低剂量亚叶酸铁（LV）治疗局部晚期直肠癌。Proc Am Soc临床肿瘤。2002;21（弃权书580）:146a。 [谷歌学者] 25Watanabe T.直肠癌的放化疗和辅助化疗。国际临床肿瘤学杂志。2008;13(6):488–497.[公共医学][谷歌学者] 26Glimelius B.直肠癌化疗：有最佳组合吗？安·昂科尔。2001;12(8):1039–1043.[公共医学][谷歌学者] 
