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数据库（牛津）。2011; 2011年：bar032。
2011年9月29日在线发布。 数字对象标识：10.1093/数据库/bar032
PMCID公司：PMC3263596型
PMID：21959865

NetSlim：高置信令地图

拉杰什·拉朱,1,2 维沙拉克什·南贾帕,1,# 拉瓦尼亚·巴拉克里什南,1,2,# 阿内莎·拉德哈克里希南,1,三，# 佐吉·库里安·托马斯,1,# 乔蒂·夏尔马,1,4 田茂珍,5 希亚姆·莫汉·帕拉佩塔,1,6 Tejaswini Subbannayya公司,1 尼鲁日吉·拉贾·塞哈尔,1,6 Babylakshmi Muthusamy婴儿奶粉,1,6 雷努·戈尔,1,2 Yashwanth Subbannayya公司,1,7 Deepthi Telikicherla公司,1,2 米塔利·巴塔查吉,1,8 斯内哈·平托,1,4 纳齐亚·赛义德,1 曼达·斯里尼瓦斯·斯里坎思,1 加加南·J·萨蒂,1 萨塔吉·艾哈迈德,1 桑迪普·查万,1 Ghantasala S.Sameer Kumar公司,1,2 阿里武苏达尔·马里穆图,1,4 T.S.K.普拉萨德,1,6 H.C.哈莎,1 B阿卜杜勒·拉希曼,2 奥萨穆·奥哈拉,9 加里·巴德,10 S.Sujatha Mohan公司,1,2,11 威廉·P·希曼,5和阿克希利什·潘迪12,13,14,15,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

数据可用性声明

摘要

我们之前开发了NetPath作为综合人工管理信号转导途径的资源。NetPath中的路径包含大量分子和反应，鉴于其复杂性，有时很难可视化或解释这些分子和反应。为了克服这一潜在的局限性，我们为通路反应制定了一套更严格的筛选和包含标准，以生成高置信信号图。NetSlim是一种新的资源，它包含每个路径的反应“核心”子集，便于可视化和操作。NetSlim中的路径可在以下网站免费获得：http://www.netpath.org/netslim网站.

数据库URL: 网址：www.netpath.org/netslim

介绍

蛋白质检测和鉴定方法的进展，特别是其翻译后修饰（PTM）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），极大地促进了我们对信号转导的理解。然而，文献中的这些信息在分子及其在各种信号转导途径中的反应方面是异质的。蛋白质的时空组织和行为仍然是科学界面临的巨大挑战。尽管这些问题尚未完全解决，但目前可用的信号反应确实为研究信号转导事件的分子机制和动力学提供了一个基本框架。事实上，这些信号事件的合成图通常用于可视化、假设和开发数学模型，以预测正常和患病细胞的行为(1,2). 此外，这些信号图还可以与来自各种高通量实验平台的生物数据叠加，以获得生物过程的综合视图(三,4).

NetPath（网络路径）(网址：http://www.netpath.org)是一种可公开获得的全面和手动管理的信号转导途径资源(5)我们小组以前使用开源路径注释工具PathBuilder开发的(6). NetPath已经包含了许多分子和反应，这些分子和反应没有包含在其他地方可用的途径或信号地图中(7). 可以说，尽管NetPath中的所有反应都是从文献中衍生出来的，但由于每条路径中都有大量分子和大量反应，NetPath中许多路径已经过于笨拙。基因本体联盟开发了GO Slim作为生成核心GO术语列表的方法(8). 在这里，我们对NetPath中的路径应用了更严格的标准，以开发出类似的“细长”版本的路径，其中只包含高置信反应，作为生成不太复杂且更容易可视化的单个信号路径的方法。这些新生成的“苗条”信号图，命名为NetSlim，可通过http://www.netpath.org/netslim网站.

NetSlim的开发

NetPath目前包含许多癌症和免疫信号通路，其反应以标准格式提供，包括蛋白质组学标准的主动分子相互作用（PSI–MI）和生物途径交换（BioPAX）格式(5,9–12). 途径反应分为：（i）PPI包括二元和复合相互作用；（ii）酶-底物反应，包括直接催化反应和诱导催化反应；（iii）指定分子在不同亚细胞隔室中运动的转运事件；以及（iv）与转录调节器耦合的差异基因表达（如果已知）。每一种反应都与已发表的有关宿主生物、细胞类型和亚细胞位置的文献和信息直接相关。

NetSlim的标准

在生成NetSlim时，我们应用了以下纳入标准，从NetPath中的路径中提取一组高置信度的反应：（i）至少有两篇研究文章支持的反应；（ii）显示在多种细胞类型中发生的反应（iii）通过高通量分析报告的PPI以及通过质谱鉴定的诱导PTM如果得到任何其他实验方法的支持，则包括在内；（iv）成熟蛋白质复合物的成分，即使它们不符合其他标准；以及（v）专家综述文章中描述的分子或反应。NetSlim标准的示意图见图1。符合上述一项或多项标准的反应包含在NetSlim中。

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用于从NetPath for NetSlim中选择高置信度通路反应的标准的示意图。至少有两篇研究文章支持的反应被认为是自信的。还包括在多种细胞类型中针对特定途径发生的反应。NetSlim进一步整合了通过高通量分析报告的反应，并通过重点实验（在同一篇研究文章或另一篇研究论文中）进行了验证。包括已知蛋白质复合物组分之间的相互作用，以获得通路的一般视图。NetSlim考虑通过专家评论文章建立的分子或反应，以提供给定途径中的核心反应集。

NetSlim的图形表示

NetSlim的信号通路图是使用PathVisio工具生成的，该工具有助于编辑和显示生物通路(13). PathVisio是一种改进的可视化工具，它集成了GenMAPP的所有功能(14). 所有发生在激活受体下游的分子反应都由描述直接相互作用/反应的实心边表示，或由描述间接/诱导事件的虚线表示。信号节点的描述基于分子与其伙伴相互作用的能力，以及与其他信号模块串扰的蛋白质调节器的可用性。该途径的拓扑结构决定了给定分子是位于另一个参考分子的上游还是下游，通常取决于从使用特定分子的突变体或抑制剂的研究中获得的生物信息。代表各种PPI、酶反应或蛋白质移位事件的边缘通过不同的颜色相互区分。带有详细图例的NetSlim地图位于http://www.netpath.org/netslim网站。通过单击NetSlim路径页面中的“带引用的地图”选项，可以获得具有超链接到特定NetPath分子页面的节点以及链接到其相应引用的边的路径地图。NetSlim中提供的浏览功能和信息如所示图2以TGF-β途径为例。

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NetSlim概述。NetSlim主页有浏览路径图的选项。NetSlim所用标准的描述可作为单独的选项卡提供。选择TGF-β信号通路等通路，“通路图”选项卡可访问TGF-βNetSlim通路图图像，“描述”选项卡可简要描述通路。NetSlim路径页面中提供的“带引用的地图”包含链接到特定NetPath分子页面的分子，以及链接到相应引用的反应。NetSlim地图可以从特定路径页面以不同的文件格式下载。NetSlim数据也可以以BioPAX、PSI-MI和SBML格式下载。“反馈”页面允许用户提供有关NetSlim资源的评论。NetPath和反之亦然.

TGF-β途径的NetSlim图作为模型

转化生长因子-β（TGF-β）的发现近30年来，其病理生理活性的信号转导机制已被广泛研究。哺乳动物表达三种TGF-β亚型（即TGF-α1、TGF-γ2和TGF-δ3），这些亚型由不同的基因以组织特异性和发育调节的方式编码(15). 此外，许多研究已明确证明TGF-β是一种多功能细胞因子，在调节哺乳动物发育和分化的几乎所有方面以及维持哺乳动物组织内环境稳定方面发挥着重要作用(15–18). 更值得注意的是，恶性细胞已经进化出各种复杂的机制，能够绕过TGF-β的抑瘤活性，并且在这样做的过程中，典型地将TGF-，并传播到远处器官部位(15–18). 转化生长因子-β功能的这种特殊转换被称为“转化生长因子β悖论”，它是转化生长因子？β在转移性癌细胞中致死的基础。因此，阐明TGF-β激活的效应器和信号模块可能为开发新的新佐剂提供新的见解，新佐剂能够有效地靶向TGF-α途径，从而显著改善癌症、纤维化或免疫障碍患者的临床病程。

转化生长因子-β作为一种潜在的同二聚体多肽从细胞中分泌，通过潜在的TGF-β结合蛋白与细胞外基质相连。成熟的TGF-β亚型通过多种机制被激活并从细胞外基质仓库中释放出来，包括蛋白质水解、活性氧物种、pH值变化以及与整合素、血小板反应蛋白-1或SPARC的物理相互作用(19–22). 一旦激活，成熟的TGF-β通过与两种不同的跨膜Ser/Thr蛋白激酶结合，启动跨膜信号传导，这两种激酶被称为TGF-？I型（T？R-I）和II型（TβR-II）受体(23–25). 在一些细胞和组织中，TGF-β还与第三种细胞表面受体结合，即转化生长因子-βIII型（TβR-III），它将转化生长因子β转移到TβR-II和TβR-I(26). 这些细胞因子的充分激活：受体三元复合物在TβR-II介导的转磷酸化和TβR-I激活时发生(27,28)磷酸化并激活潜在转录因子Smad2和Smad3(29,30). 随后，磷酸化的Smad2/3与Smad4发生物理相互作用，由此产生的异源三聚体移位到细胞核中以调节TGF-β反应基因的表达(29,30). 这些Smad依赖性事件通过与多种适配器分子（包括SARA、Hgs、PML和Dab2）的相互作用，在细胞质中受到微调和串扰调节(31–34)、和Smad7(35,36)其抑制活性受STRAP、AMSH2和Arkadia调节(37–39); 以及通过它们与以基因和细胞特异性方式发生的各种转录激活因子和阻遏因子的相互作用在细胞核中(40). 除了激活典型的Smad2/3依赖性信号外，越来越多的证据清楚地表明，TGF-β与其非经典效应分子的异常偶联与多种人类病理学的发展有关。在这个不断扩大的由TGF-β刺激的非标准信号分子列表中包括PI3K(41)、AKT(42)，百万TOR(43)，整合素(44)和粘着斑激酶(45)和MAP激酶的成员[例如ERK1/2(46)、JNK(47)和p38 MAPK(48)]小GTP结合蛋白（例如Ras、Rho和Rac1）(18).

在NetPath中构建的TGF-β-信号通路目前包含226个蛋白质，参与482个反应，包括340个分子关联事件、105个酶事件和37个易位事件。这些分子整体的图形表示相当繁琐，因此对于NetPath资源的生物学家用户来说，很难对其进行有意义的解释。此外，许多NetPath分子及其反应要么得到单一出版物的支持，要么得到缺乏二次实验验证的高通量实验的支持。虽然整个网络很有用，特别是在基因表达分析中获得覆盖率，但用户通常只想看到路径的高置信区域，而这目前很难构建。我们现在邀请了该领域的专家向NetSlim贡献他们关于在高置信度数据集中包含或排除分子的知识。例如，TGF-β途径的NetSlim模型包含121个蛋白质，涉及252个反应，173个分子关联，60个酶催化反应和19个移位事件，几乎是整个NetPath途径的一半。综述文章有助于将约30%的反应纳入TGF-β-NetSlim途径图。有许多反应是从高通量实验中得出的，但由于没有进行进一步的验证，因此没有包括在内。

因此，该TGF-βNetSlim模型代表了从不太严格且包罗万象的资源NetPath解析的“核心TGF-α途径”。尽管我们的NetSlim模型外观经过修整，但与包含相同路径的主要公共路径资源（如京都基因和基因组百科全书（KEGG））相比，它仍然呈现出更多的分子和反应(49)，国家癌症研究所路径交互数据库（PID）(50)《科学的信号传导知识环境（STKE）连接图》(51)，反应组(52)或长裤(53). 商业实体开发的一些途径资源已经过定制，以更好地反映其可用的产品线和试剂，从而对潜在的信号转导途径呈现出歪曲和扭曲的观点。TGF-β信号系统的新高置信度图如所示图3。NetSlim标准大大降低了当前路径图的复杂性，我们希望它们对社区有用。

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NetSlim中的TGF-β通路。TGF-β途径图表示TGF-α1与TGF-γ受体复合物结合所诱导的分子反应。TGF-β的注释NetSlim通路包含121个蛋白质，涉及252个反应，173个分子关联，60个酶催化反应和19个易位事件。节点和边分别表示分子及其反应。提供了路径图中使用的各种符号、颜色和缩写的键。

NetSlim标准的影响

用于从NetPath中提取高置信度反应的NetSlim标准大大降低了路径图的复杂性。然而，如上所述，与公共领域中可用的其他途径资源相比，这些途径图包含更多的分子和反应。我们已经捕捉到了评论文章中描述的反应，而其他许多反应尽管很有信心，但仍然没有包括在各自路径的评论中。在多种细胞类型中确定的反应可以从单个或多个研究出版物中获取，并有助于形成高置信反应列表。NetSlim和NetPath中分子总数和反应之间的比较见图4.

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NetPath和NetSlim中分子和反应的比较统计。条形图表示分子总数(A类)和反应(B类)NetSlim和NetPath中的信号通路。

数据可用性

目前有20个NetSlim地图可用，每个地图对应一个当前可用的NetPath路径。NetSlim地图以.gpml和.mapp格式免费下载，以便于覆盖基因或蛋白质表达数据。NetSlim数据可下载为BioPAX、PSI-MI和SBML格式，这些格式可用于使用Cytoscape等软件进行可视化和分析(54)BioPAX路径模型的灵巧路径分析、可视化和布局服务（VISIBIOweb）(55)或Chisio BioPAX编辑器（ChiBE）(56). NetSlim地图还提供PNG和PDF格式，用于可视化和演示。所有数据均在知识共享许可证版本2.5下提供(57).

未来的方向

每当使用抑制剂、突变体、敲除或沉默研究分析节点或边缘的功能重要性时，将提供基因本体术语。我们预计在我们的团队策划时，将为每个路径提供NetPath和NetSlim版本。我们还计划在系统生物学图形符号（SBGN）中提供路径图(58)格式。最后，我们将保持该资源的灵活性，以便根据社区和路径专家的输入更新标准。

结论

蛋白质组学中各种高通量技术的广泛应用和不断增长的需求大大加快了揭示信号转导途径的机械细节的速度。鉴于迄今为止已经描述的途径中分子反应的严重性，很明显，我们需要启动系统的努力来开发综合的途径资源。NetSlim是开发高置信路径特定反应图的第一步。我们希望让生物医学界参与进来，以提高NetSlim中路径的质量和准确性，并不断更新路径。我们希望建立一个模型，在该模型中，我们的团队将集中管理NetPath和NetSlim版本的单个信号通路，并与通路权威机构和社区其他贡献生物学家共同在同行评审的期刊上发表。最后，我们相信NetSlim将为生物医学界提供服务，指导和开展迄今为止尚不可能的新的基于途径的系统生物学方法。

基金

印度政府生物技术部（DBT）向班加罗尔生物信息研究所提供研究支持；印度科学与工业研究理事会（CSIR）高级研究员（至R.R.、J.S.、B.M.、S.M.P.）；印度医学研究理事会（ICMR）高级研究员，印度（至D.T.）；CSIR初级研究奖学金（发给A.R.、G.J.S.和S.N.C.）；印度大学拨款委员会（UGC）初级研究奖学金（至Y.S.，N.S.，S.M.S.，SA.）。DBT授予年轻研究员奖（授予T.S.K.P.）；Wellcome Trust-DBT印度联盟早期职业研究员（致H.G.）。开放获取费用的资金来源：印度生物技术部。

利益冲突。未声明。

致谢

作者感谢所有对NetSlim地图进行审查并提供宝贵反馈的“Pathway Authorities”。

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文章来自数据库：生物数据库与治疗杂志由提供牛津大学出版社