细胞外基质成分和功能的配对清单概述

摘要

细胞外基质（ECM）一词对不同的人意味着不同的东西(海伊1981,1991;麦卡姆2011). 光镜和电子显微镜显示，细胞外基质广泛存在于后生动物体内，位于许多细胞的下方和周围，并由不同的形态排列组成。最初对细胞外基质的生化研究主要集中在大型结构细胞外基质，如软骨和骨。20世纪80年代，Engelbreth-Holm-Swarm（EHS）肉瘤等模型系统的出现为基底膜的生化分析开辟了道路，并导致发现了构成基底膜的不同组ECM蛋白。天然ECM的生物化学过去和现在都受到这样一个事实的阻碍，即ECM就其本质而言是不溶性的，并且经常交联。此外，ECM蛋白往往较大，早期的工作经常是蛋白质水解片段。分子生物学在ECM蛋白及其基因研究中的应用揭示了许多以前未知的ECM分子并定义了其结构。蛋白质化学和分子生物学揭示，ECM蛋白质通常由重复的结构域组成，通常作为单独的外显子单位编码在基因组中。许多基因组序列的完成现在允许描述整个蛋白质列表，并可能根据与已知ECM蛋白质的同源性定义ECM蛋白质的完整序列。通过对不同生物体基因组的比较分析，可以推断出该基因库的进化，我们称之为基质体。质谱等新方法也开始允许对细胞外基质进行更详细的生化表征。在这篇文章中，我们将对哺乳动物母体进行概述，并简要讨论母体和ECM进化的某些方面。

母体的定义

在分析细胞外基质的结构和功能时，人们希望有一个完整的“部分列表”——任何给定基质中所有蛋白质的列表，以及在不同情况下有助于基质的所有蛋白质的更大列表（“基质体”）。如前所述，由于大多数ECM的不溶性，ECM的生物化学具有挑战性。然而，完整基因组序列的可用性，再加上我们对ECM蛋白质的积累知识，现在有可能提出一个相当完整的ECM蛋白质列表。ECM蛋白通常包含一组特征结构域的重复序列（见图和表1)（LamG、TSPN、FN3、VWA、Ig、EGF、胶原蛋白前体蛋白等）。这些结构域中的许多并非ECM蛋白所独有，但它们的排列具有高度的特征性。也就是说，ECM蛋白质的结构是诊断性的，它们是由许多古老的和一些较新的蛋白质结构域组合而成的，每个结构域通常由基因组中的一个或几个外显子编码。ECM蛋白是进化过程中外显子（结构域）洗牌的最早和最精细的例子之一(恩格尔1996;Patthy 1999年;Hohenester和Engel 2002;Whittaker等人，2006年;亚当斯和恩格尔2007）ECM蛋白质的这一特性允许对任何给定基因组编码的蛋白质组进行生物信息学扫描，使用50个左右的结构域列表来识别候选ECM蛋白质列表。使用来自其他蛋白质家族的结构域（例如酪氨酸激酶，与ECM蛋白共享FN3和Ig结构域）对该列表进行负扫，并筛选跨膜结构域，从而优化列表。极少数已知的ECM蛋白不具有容易识别的结构域（例如，弹性蛋白、皮肤桥蛋白和一些牙本质基质蛋白），尽管现在越来越多地将这些结构域纳入蛋白质分析站点，如SMART和InterPro，允许在扫描中进行常规捕获。使用这些方法加上人工注释，我们已经能够通过分析人类和小鼠基因组来定义定义哺乳动物基质体的蛋白质的强大列表(Naba等人，2011年). 我们将这个“核心”ECM蛋白列表称为核心基质体。它包含哺乳动物蛋白质组的1%–1.5%（不考虑选择性剪接亚型的贡献（普遍存在于基质基因的转录物中）。这份清单包括近300种蛋白质，包括43种胶原蛋白亚基、30多种左右的蛋白聚糖和大约200种糖蛋白。

表1。

细胞外基质蛋白聚糖

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表列出了已知的ECM蛋白聚糖，并显示了具有代表性的结构域。

基于序列同源性，有五个富含亮氨酸的小重复序列（LRR）蛋白聚糖亚家族（Merline等人，2009年；Schaefer和Schaefer2010年）-每个亚家族的一个成员（粗体）具有代表性的结构。其他蛋白质中的LRR重复区参与蛋白质-蛋白质相互作用。

透明细胞（aggrecan、brevican、neurocan和versican）在其氨基末端与Ig-LINK-LINK以及在其羧基末端与EGF（1或2）-CLEC-CCP具有相似的结构，这两组结构域之间的序列长度可变。中央干预序列带有GAG侧链，在aggrecan中约有2000个氨基酸长，在versican中，通过选择性剪接，其氨基酸从少数到近2700个不等。透明质酸和四个连接蛋白中的连接域以纳米级亲和力与透明质酸结合，与选择素类似的EGF-CLEC-CCP簇与碳水化合物结合。

域结构从SMART数据库中提取(http://smart.embl-heidelberg.de). 珍珠糖是基底膜的主要蛋白聚糖，其结构域包括多个N-C级结构域（SEA、LDLa、Ig、LamB、EGF、Ig，LamG、EGF）。每个蛋白聚糖的糖胺聚糖（GAG）含量基于上述综述（HS，硫酸乙酰肝素；CS，硫酸软骨素；DS，硫酸皮肤素；KS，硫酸角质酸）。

该核心基质列表不包括粘蛋白、分泌的C型凝集素、半乳糖凝集素，信号蛋白和丛蛋白，以及某些其他可能与ECM相关但通常不被视为ECM蛋白质的蛋白质组；这些“ECM-相关”蛋白质的列表如下Naba等人（2011年）。核心基质组列表也不包括ECM修饰酶，例如蛋白酶或与交联有关的酶，或生长因子和细胞因子，尽管这些已知与ECM结合（见下文）。

两个有用的数据库提供了关于各种ECM蛋白的表达和分布的信息(http://www.matrixome.com/bm/Home/Home/Home.aspMatrixome项目，由Kiyotoshi Sekiguchi和网址：http://www.proteinatlas.org/;人类蛋白质图谱）(Ponten等人，2008年;Uhlen等人，2010年). 第三个数据库（MatrixDB，http://matrixdb.ibcp.fr/) (Chautard等人，2009年,2010)整理ECM蛋白质之间相互作用的信息。

胶原蛋白类

胶原蛋白存在于所有后生动物中，为所有形式的细胞外基质提供结构强度，包括肌腱的强纤维、骨骼和软骨的有机基质、基底膜的层板、玻璃体体液的粘性基质、真皮和器官周围囊膜的间质ECM。胶原蛋白的典型特征是存在甘氨酸-X-Y三联体的重复，其中X通常是脯氨酸，Y通常是4-羟脯氨酸。这种重复的结构形成稳定的、棒状的、三聚的、卷曲的线圈，其长度可以是不同的。一个原始胶原外显子编码了其中六个三联体（18个氨基酸），编码在54个碱基对中，在进化过程中，这个原始基序被复制、修改并并入许多基因中(图1A） ●●●●。胶原蛋白亚基以同源三聚体或限制性异源三聚体集合而成，一般来说，胶原蛋白亚单位在能够形成的伙伴关系中非常有限，尽管偶尔会出现杂乱（有关更多详细信息，请参阅里卡德·布卢姆2011;2011年尤尔琴科).

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图1。

胶原蛋白结构的例子。(一个)胶原蛋白I是一种纤维状胶原蛋白，具有约1000个氨基酸的连续胶原蛋白结构域（fuschia），包含形成三螺旋的Gly-X-Y重复序列。它由多个外显子编码（注意垂直线），这些外显子是编码六个这样的重复的原始外显子的变体。胶原蛋白结构域的两侧是氨基和羧基末端的非胶原蛋白结构区，这些非胶原蛋白区域通过蛋白质水解被去除，从而允许成熟胶原蛋白的纤维生成。该胶原和其他原纤维胶原中的VWC结构域可以选择性剪接并结合骨形态发生蛋白（BMP）。(B类)胶原蛋白IX是一种FACIT胶原蛋白（具有间断三螺旋的纤维相关胶原蛋白）；胶原蛋白结构域的中断允许弯曲。这种和其他FACIT胶原蛋白与原纤维胶原蛋白相关，其氨基末端结构域从原纤维延伸出来，可能起到蛋白结合结构域的作用。(C类)VI型胶原是由三个相关亚单位组成的异源三聚体，其中一个亚单位更长，两端形成球形头部。VWA结构域通常是蛋白质结合结构域，可能允许在VI型胶原形成短纤维期间与其他蛋白质相互作用。

其中一些基因被视为胶原蛋白，严格的感觉而其他仅包含短胶原蛋白片段的蛋白质通常被称为“类胶原蛋白”或“胶原蛋白相关”。这种区别在一定程度上是任意的，因为许多被视为“真正的”胶原蛋白的蛋白质也包含由其他结构域组成的重要部分。骨骼和肌腱的原始I型胶原蛋白几乎完全由长的（～1000个氨基酸）和刚性不间断的胶原蛋白三螺旋组成（加上在蛋白质生物合成过程中去除的末端非胶原蛋白前体；图1A） ●●●●。棒状三聚体组装成高阶低聚物和纤维，并通过各种酶和非酶反应交联，从而产生相当大的结构强度。在各种组织中发现了其他几种具有类似纤维结构的胶原蛋白。许多其他类型的胶原蛋白在Gly-X-Y重复结构中具有中断，从而为分子引入灵活性。所有胶原蛋白基因也编码额外的非胶原蛋白结构域，其中一些是典型的胶原蛋白N和C前体，而其他的是与其他ECM蛋白共享并保留在成熟蛋白中的结构域(图1B、 C）。这些额外的蛋白质域赋予特定的结合亲和力，使胶原蛋白分子相互作用，并与其他蛋白质相互作用，组装各种结构。胶原蛋白结构、基因和组装的多样性由以下内容讨论里卡德·布卢姆（2011）并且IV型胶原组装到基底膜的层状结构中尤尔琴科（2011）胶原蛋白家族的其他综述涵盖了其他方面(爱与吴2005;罗宾斯2007;戈登和哈恩2009).

在胶原蛋白样或胶原蛋白相关蛋白中（见里卡德·布卢姆2011)少数为膜蛋白；其他如补体成分C1q和相关蛋白被分泌，但其主要功能不涉及ECM，也不被视为ECM或基质体的一部分；然而，其他蛋白质，如乙酰胆碱酯酶的胶原蛋白样结构域，则用于将其他蛋白质锚定到ECM中，而一些蛋白质，如EMID，则是真正的ECM蛋白质。值得注意的是，胶原蛋白样结构域的存在可能会将其中一些非ECM蛋白与ECM结合，至少在部分时间内是如此；从这个意义上说，它们与ECM相关。

蛋白聚糖

蛋白聚糖散布在不同ECM的胶原纤维之间。它们不是提供结构强度，而是赋予其他属性。蛋白聚糖是带有附加糖胺聚糖的糖蛋白（GAG；附加羧基和硫酸盐基团的二糖重复聚合物）。GAG的加入赋予蛋白聚糖高负电荷，导致它们在构象上延伸，并能够螯合水和二价阳离子，如钙。这些特性赋予空间填充和润滑功能。GAG，尤其是硫酸乙酰肝素，也将许多分泌和生长因子结合到ECM中（参见Sarrazin等人，2011年更多详细信息）。

哺乳动物基因组中约有三十多个细胞外基质蛋白聚糖；他们分为几个家庭(表1)（另请参见Iozzo和Murdoch 1996). 最大的两个是基于LRR重复的(Merline等人，2009年;谢弗和谢弗2010)以及含有LINK和C型凝集素结构域的凝集素（透明质酸）。许多LRR蛋白聚糖与各种胶原蛋白和生长因子结合，透明质酸家族成员与各种ECM糖蛋白（如tenascins）结合，并通过LINK结构域与透明质酸结合。这些结合功能有助于调节ECM中的蛋白质复合物。

此外，大约有十几种蛋白聚糖不属于这两个家族（例如，润滑蛋白/PRG4、内分泌聚糖/ESM1、serglycin和三个与SPARC/骨连结蛋白相关的睾丸；参见表1). 也许最重要的是perlecan（HSPG2），这是一种多结构域蛋白，是所有基底膜的核心蛋白聚糖（见表1和以下）。也有许多属于其他类别的蛋白质的例子（例如，一些胶原蛋白、agrin、β聚糖、CD44和其他糖蛋白）有时或总是通过GAG的附着进行修饰，这可能导致人们认为它们也是蛋白聚糖。因此，蛋白多糖和糖蛋白之间的界限在某种程度上是一个定义问题。普遍的观点是将GAG占其总质量很大一部分的蛋白聚糖视为蛋白聚糖。

还有两个完整膜蛋白聚糖的小家族：glypians(Filmus等人，2008年)和合成癸烷(2010年车夫;Xian等人，2010年)这两种蛋白和CD44一样都含有硫酸乙酰肝素侧链，并且还有一些额外的跨膜硫酸软骨素蛋白聚糖。下面讨论了各种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的结构和功能的进一步细节Bishop等人（2007年）和Sarrazin等人（2011年）.

糖蛋白类

除了提供强度和填充空间功能的胶原蛋白和蛋白多糖（以及其他）外，哺乳动物基质体内还有大约200种复杂的糖蛋白（参见表2和Naba等人，2011年). 这些赋予了无数功能，包括允许ECM组装的相互作用、促进细胞粘附的结构域和基序，以及向细胞和其他结合生长因子的结构域发送信号。结合生长因子可以作为可被释放（例如通过蛋白水解）的贮存器，也可以被ECM蛋白作为固相配体呈现(Hynes 2009年).

最受研究的ECM糖蛋白是层粘连蛋白（11个基因；5α，3β，3γ）和纤维连接蛋白（1个基因编码多剪接亚型）。这些由以下人员详细审查Aumailley等人（2005年）和尤尔琴科（2011）和依据Schwarzbauer和DeSimone（2011）分别是。血小板反应蛋白和tenascins也得到了很好的研究，由宾利和亚当斯（2010）和亚当斯和劳勒（2011）和依据Chiquet-Ehrismann和Turner（2011）分别是。这些糖蛋白的结构众所周知，是ECM蛋白典型的多重复结构域和扩展的多聚体形式的例证(图2). 纤维蛋白也是如此(de Vega等人，2009年)和巢蛋白(Ho等人，2008年;2011年尤尔琴科)以及其他许多人。ECM糖蛋白的两个亚群已在神经系统背景下进行了研究（netrins、slitis、reelin、agrin、SCO-spondin-see文章Barros等人[2011]和图3)和止血系统（血管性血友病因子、玻璃体凝集素和纤维蛋白原——兼性ECM蛋白）(Bergmeier等人，2008年;Bergmeier和Hynes 2011). 这两个生物系统还涉及更广泛分布的ECM蛋白的作用，如血小板反应蛋白、纤维结合蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、蛋白聚糖等。类似地，其他组织的基质通常包含普遍存在的和组织限制的ECM糖蛋白。另一组ECM糖蛋白被研究用于疾病和转化生长因子β（TGF-β）功能的调节，包括纤维蛋白和LTBP(拉米雷斯和迪茨2009;拉米雷斯和里夫金2009; 查看文章芒格和谢泼德2011).

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图2。

特征ECM糖蛋白结构的示例。注意这些ECM糖蛋白的多域结构。每个结构域通常由一个外显子或一组外显子编码。这使得在进化过程中可以将域重新组合成不同的组合。如纤维连接蛋白所示，单个结构域专门用于结合不同的蛋白质。一些结构域是选择性剪接的，如纤连蛋白所述，腱粘连蛋白也是如此（未显示）。RGD和LGV等细胞结合基序用星号表示。纤维连接蛋白通过羧基末端的二硫键二聚，而血小板反应蛋白和tenascin通过螺旋结构域和氨基末端附近的二硫链分别形成三聚体和六聚体。完整蛋白质多聚体的外观（如电子显微镜所示）如图所示。请注意，生长因子结合域（IGFBP、VWC和其他）包含在许多ECM蛋白质中。CYR61显示为CCN家族的代表性成员（参见表2)，小ECM蛋白，包含整合素结合基序和生长因子结合域（IGFBP和VWC），已知可调节生长因子功能(Chen和Lau，2009年)所示的较大的蛋白质也是如此。

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图3。

糖蛋白在神经系统中具有特殊作用。这三种蛋白质参与突触形成（Agrin）和轴突导向（Slits和Netrins）。结合其他ECM蛋白（层粘连蛋白）、生长因子和细胞表面受体（α-dystroglycan和MuSK）的位点指示为agrin。狭缝还包含已知的GF-结合域（Foln）。Agrin有两个小的交替剪接外显子，显著影响其功能，这是许多ECM蛋白的特征。与许多ECM蛋白不同，这三种蛋白的主要受体不是整合素。Slit家族蛋白与Robo受体结合，而Netrins与Unc5和DCC受体结合。这些ECM受体对在中枢神经系统中的功能在Barros等人（2011年）但在发育过程中，它们也在细胞和组织模式调节的其他方面发挥作用。它们在进化上是古老的，在所有双物质门中都是保守的。

然而，从中可以看出表2，有多种其他ECM糖蛋白，但对其知之甚少（在某些情况下，几乎一无所知）。其中包括一些具有令人印象深刻的结构域阵列的巨大糖蛋白，如SCO反应蛋白（七种类型的59个结构域）和半蛋白-1，也称为纤维蛋白-6（六种类型的61个结构域），以及许多在疾病中受到影响的糖蛋白(Aszódi等人，2006年;Nelson和Bissell 2006;贝特曼等人，2009年). 了解这组不同的ECM糖蛋白的分布和功能将是一件非常有趣的事情，我们可以预计，对研究得更好的蛋白质有效的方法将为那些不太知名和新颖的蛋白质的作用提供许多见解。

ECM-BOUND增长和隐秘因素

如上文和其他地方所述(Hynes 2009年;拉米雷斯和里夫金2009;2010年Rozario和DeSimone)，许多生长因子与ECM蛋白结合，并且必须被视为细胞外基质的成分。一个流行的观点是生长和其他分泌因子与GAG结合，尤其是硫酸乙酰肝素。尽管这无疑是正确的，但有明显的生长因子与ECM蛋白的特定结构域结合的例子。纤维连接蛋白特异性结合多种生长因子（VEGF、HGF、PDGF等。；Rahman等人，2005年;Wijelath等人，2006年;Lin等人，2010年)以及在许多ECM蛋白中发现的VWC/索蛋白和卵泡抑素结构域（参见图1–三)已知可结合BMP(Wang等人，2008;Banyai等人，2010年). TGF与LTBP中的TB结构域特异性结合，后者又与纤维蛋白和富含纤维连接蛋白的基质结合(拉米雷斯和里夫金2009;芒格和谢泼德2011). 这些ECM-TGF相互作用对遗传病有重大影响；纤维蛋白突变影响马凡综合征和其他疾病中TGF-β功能的调节(拉米雷斯和迪茨2009).

几乎可以肯定的是，已知的生长因子与ECM结合的例子，包括直接与ECM蛋白结合的例子预示了更多此类情况，ECM功能的这一方面需要进一步研究。ECM可以充当这些因子的贮存器或汇，对于趋化因子和许多最重要的发育信号（例如VEGF、Wnts、Hhs、BMPs和FGFs），有许多这样的例子。这些因素形成梯度，控制发育过程中的模式形成，很明显，其中一些梯度受到ECM结合的显著影响(严和林2009). 事实上，似乎有更多的梯度将ECM结合作为其监管的一部分。我们目前比较完整的ECM蛋白及其组成域清单将大大有助于对这一概念的研究。

ECM结构和功能的修改器

ECM功能的另一个方面是ECM蛋白及其组装成的原纤维随后经常发生显著的修饰。长期以来，人们都知道胶原蛋白通过二硫键、转谷氨酰胺酶交联以及赖氨酰氧化酶和羟化酶的作用而交联(爱与吴2005;罗宾斯2007;里卡德·布卢姆2011). 层粘连蛋白和其他基膜蛋白也通过二硫键交联（参见2011年尤尔琴科更多细节），纤维粘连蛋白也是如此，它也经过进一步加工，达到脱氧胆酸（DOC）不溶状态(Choi and Hynes 1979年;施瓦茨鲍尔和德西蒙2011). 这种不溶性的确切基础尚不清楚，但纤维连接蛋白和其他ECM蛋白也是转谷氨酰胺酶2的底物，这无疑有助于ECM的不溶性(洛兰和格雷厄姆2003;Iisma等人，2009年).

蛋白水解酶也可以修饰ECM——事实上，前胶原前肽酶是处理胶原蛋白的必要条件，以便它们能够聚合。胶原蛋白和其他ECM蛋白也是基质金属蛋白酶（MMPs）的底物（Page-McCaw等人，2007年;2010年考斯顿和杨)、ADAM(墨菲2008)和ADAMTS蛋白酶(波特等人，2005年;2009年4月)，和许多其他蛋白水解酶（弹性蛋白酶、组织蛋白酶、各种丝氨酸酯酶蛋白酶等）也可以作用于许多ECM蛋白质（参见Lu等人，2011年). 这些不同的蛋白水解过程在ECM周转中发挥作用，被认为可以释放与ECM结合的生长因子，并暴露ECM中的隐蔽活性(莫特和维尔布2004;里卡德·布卢姆2011)包括释放抗血管生成抑制剂(Bix and Iozzo 2005年;Nyberg等人，2005年;Hynes 2007年). 类似地，降解GAG的酶，如乙酰肝素酶和硫酸酯酶，也可以改变ECM蛋白聚糖的特性（参见Lu等人，2011年;Sarrazin等人，2011年). 通过这些不同的过程重塑ECM对发育和病理有重大影响(Daley等人，2008年;Kessenbrock等人，2010年;Lu等人，2011年). 这些ECM修饰酶的列表可以在引用的评论和Naba等人（2011年）.

细胞外基质的细胞受体

ECM要影响细胞功能，显然必须有ECM蛋白的受体。主要受体是整合素家族，包括24个αβ异二聚体(图4). 这些已经在其他地方进行了广泛的审查，具体方面将在本系列的其他文章中介绍(施瓦茨2010;坎贝尔和汉弗莱斯2011;盖革和山田2011;Huttenlocher和Horwitz 2011;瓦特和藤村2011;Wickström等人，2011年). ECM蛋白的另一个受体是dystroglycan，它与基底膜中的层粘连蛋白、聚合蛋白和perlecan以及跨膜神经递质结合(巴雷西和坎贝尔2006). 每一个这些dystroglycan配体都含有LamG结构域，这些结构域以糖基化依赖的方式与dystrogrycan结合（参见图3)可能是通过将碳水化合物侧链结合在抗营养不良聚糖上。肌营养不良多糖或其相关蛋白在膜或细胞骨架（或层粘连蛋白）中的突变都可能产生各种形式的肌营养不良，因为肌细胞周围基膜的跨膜连接丢失。ECM的其他细胞受体包括血小板上的GPVI和DDR（盘状结构域受体）酪氨酸激酶，所有这些都是胶原蛋白的受体(2007年Leitinger和Hohenester)，GPIb/V/IX复合物，在血小板上形成von Willebrand因子的受体(Bergmeier等人，2008年;Bergmeier和Hynes 2011)和CD44，与透明质酸结合并在许多细胞上表达。如中所述图3，Slits与Ig超家族的Robo受体结合，netrins与Unc5相关酪氨酸激酶受体或DCC（一种Ig超家族受体）结合，而agrin与MuSK酪氨酸激酶受体结合。因此，尽管整合素构成ECM受体的主要类别并存在于大多数细胞上，但ECM蛋白的许多其他受体在特定的细胞类型上表达。

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图4。

ECM蛋白的整合素受体。整合素亚基的多样性及其相互作用。图中所示为哺乳动物整合素，通过颜色编码将其分为密切相关的亚单位子集。RGD结合（蓝色）和层粘连蛋白结合（紫色）亚类在进化上非常古老，在所有后生动物门中都有发现，但它们已分化为脊椎动物谱系中的分支。α4/α9分支（绿色）是脊椎动物特有的。脊索动物α亚基的两个亚类插入了I结构域（紫色箭头）；它们包括胶原蛋白特异性整合素（橙色）和一组局限于白细胞的α亚单位（黄色）。一些亚单位显示选择性剪接亚型（*）。白细胞整合素主要与细胞表面反受体结合，而含有β1或αv亚单位的整合素则主要与细胞外基质（ECM）蛋白结合，尽管在每一类中都有例外情况，值得注意的是，大多数整合素都能结合多个配体，除此之外还有许多其他配体(汉弗莱斯等人，2006年). 许多（如果不是全部）αv整合素也能够激活TGF-β。大多数β亚基高度相关（白色），并与talin和相关蛋白结合(坎贝尔和汉弗莱斯2011;Wickström等人，2011年)而β4亚基则通过特定的连接蛋白与中间丝结合，而β8亚基则与带4.1蛋白而非talin结合。（图修改自海恩斯2002).

除了结合细胞外配体外，这些ECM受体还提供与细胞骨架和信号转导途径的跨膜连接。ECM受体的细胞质域组装大型动态蛋白质复合物，调节细胞骨架组装并激活细胞内的许多信号级联(盖革和山田2011). 就整合素而言，这些膜下复合物还调节受体的细胞外亲和力（所谓的“内-外”信号），其他类别的ECM受体也可能如此。很明显，ECM粘附受体的信号功能至少与典型生长因子受体一样复杂，ECM受体的参与提供了调节细胞生存、增殖和分化的信号，以及与细胞形状、组织、，极性和能动性。

矩阵体和胞外矩阵的演化

构成哺乳动物核心基质体的约300个蛋白质是非常古老的蛋白质和一些更新的蛋白质的混合物(图5). 对不同分类群基因组的比较分析表明，一些ECM蛋白几乎被所有后生动物共享，甚至包括海绵、腔肠动物和cnidaria等简单生物(赫胥黎-琼斯等人，2007年;Ozbek等人，2010年). 最值得注意的是构成基底膜核心的蛋白质——IV型胶原蛋白（2个亚单位）、层粘连蛋白（4个基因，2α、1β和1γ）、巢蛋白和珍珠糖（每个基因1个）——参见尤尔琴科2011我们称这组基因为基膜工具箱，它存在于所有原口和后口基因组中，因此一定存在于所有双壳动物的共同祖先中(Hynes和Zhao 2000;Whittaker等人，2006年). 这些基因中的许多，但并非全部，也存在于更原始的后生动物有机体中，如cnidaria和海绵(Putnam等人，2007年;Chapman等人，2010年;Srivasatava等人，2010年). 有理由认为，具有不同细胞层的多层生物体的进化依赖于这种自那时以来一直保持的基底膜工具包。纤维性胶原蛋白也存在于早期后生动物中，包括Hydra公司和海绵。有趣的是，另一种胶原蛋白，即胶原蛋白XV和XVIII的副产物也是古老的，在原口和后口中都能发现，尽管这类胶原蛋白的关键功能还不完全清楚。大多数其他胶原蛋白是后来的进化发展，例如秀丽隐杆线虫(Hutter等人，2000年)以及具有VWA和FN3结构域的复合胶原蛋白（参见图1C和里卡德·布卢姆2011)发现于脊椎动物中。在所有的双侧壁中还发现了神经元导向ECM蛋白、netrins、slit和agrin(图3).

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图5。

ECM蛋白的进化。该图概述了主要的系统发育谱系（尽管分支长度未按比例绘制），并说明了基质体和ECM在进化过程中的复杂性进化。推断出的基底双壁动物有一个ECM蛋白核心，包括基底膜工具箱和一些其他ECM蛋白（未全部显示），这些ECM蛋白保留在后期发育的分类群中，包括后生动物的两个主要分支（原口和后口）。更原始的分类群有一些，但不是全部的ECM蛋白。在原生动物的进化过程中，ECM基因/蛋白质的数量适度增加，主要包括通过基因复制和分化对ECM蛋白家族进行分类特异性扩增，并伴有一些外显子洗牌。在后肠口谱系的进化过程中，也出现了类似的适度扩张——已知的首次获得感兴趣的新ECM蛋白以绿色表示。在脊椎动物亚门的进化过程中，ECM蛋白多样性显著增加，可能与该谱系中发生的两次全基因组复制有关。这种扩展包括先前存在的ECM蛋白家族的扩展和多样化，以及通过重组结构域和包含新结构域（例如FN1、FN2、LINK）来开发新的蛋白质结构。文中给出了这种新型ECM蛋白的一些例子。如文中所述，脊椎动物基质体的这种大规模扩张和多样化可能与神经嵴、内皮内衬血管系统、软骨、骨骼和牙齿等结缔组织等新结构以及更复杂的神经和免疫系统的发育有关。

与其他基因一样，ECM蛋白进化的一个特征是，当一个人登上生命之树时，同源基因的数量增加(图5). 因此，哺乳动物有六种IV型胶原蛋白基因（参见里卡德·布卢姆2011)、两个巢蛋白基因和11个层粘连蛋白基因（参见2011年尤尔琴科)由基因复制和随后的差异引起的，但不改变蛋白质的基本结构。这种多样性伴随着脊椎动物基底膜的多样性。在血小板反应蛋白的情况下，可以看到由所有双壁动物共享的原始基因通过复制和多样化进行的类似进化（参见亚当斯和劳勒2011)，尽管在这种情况下，与基底膜工具包的情况相比，多样化涉及更广泛的领域架构演变。这表明血小板反应蛋白已经进化成具有更多样化的功能，而基底膜在其5亿多年的进化过程中保留了许多基本的结构-功能要求。

相比之下，其他ECM蛋白则是最近的发展。两个明显的例子是tenascin和fibronectin(塔克和奇奎特·埃里斯曼2009;Chiquet Ehrismann和Tucker 2011). 两者都局限于脊索动物，许多更复杂的胶原蛋白基因也是如此。在所有已测序的脊索动物基因组中发现了tenascin基因，脊椎动物扩大了tenaschin家族。Tenascins代表了一个由先前存在的域（EGF和FN3；参见图2). 相反，纤维连接蛋白包含的结构域在进化相当晚时才出现；而FN3结构域是古老的，存在于所有后生动物的细胞表面受体中，FN1和FN2结构域仅限于脊索动物。迄今为止报道的最早的类纤维连接蛋白基因（尽管缺乏脊椎动物纤维连连接蛋白的精确、特征性结构域组织）出现在尿索动物（海鞘动物、海鞘动物）中，而脊椎动物都具有哺乳动物中发现的典型结构（参见图2) (Hynes 1990年;施瓦茨鲍尔和德西蒙2011). 一旦组装好，这个基因似乎已经被强烈选择（它对生命至关重要），并且保持不变。Reelin，一种控制哺乳动物大脑发育方面的蛋白质，似乎也是一种后口特定基因(Whittaker等人，2006年)，使用一个旧域（EGF）和两个新域（Reeler和BNR）。对蛋白多糖的分析也揭示了类似的情况。尽管珍珠岩聚糖是古老的（如跨膜蛋白聚糖、syndecan和glypican），但含有LINK结构域的蛋白聚糖仅限于后肠造口动物，实际上主要是脊椎动物（海胆中有两个基因含有该结构域）(Whittaker等人，2006年).

总的来说，似乎很明显，蛋白质组的一部分，即ECM蛋白质，在后口目谱系的进化过程中，由于现有基因的复制和分化，以及新的基因结构和甚至一些新的结构域的出现，已经过度膨胀。推测这其中的原因是很有趣的。一个明显的解释是脊椎动物软骨、骨骼和牙齿的发育，这无疑解释了一些新胶原蛋白、蛋白聚糖和ECM糖蛋白的产生。然而，诸如tenascins、fibronectin和reelin等蛋白质（以及其他神经ECM蛋白质）与结构ECM的发展没有明显的紧密联系，人们很容易假设它们的出现与新结构的出现更紧密地联系在一起，如神经嵴、内皮内衬血管系统、，和更复杂的神经系统。基质体与ECM蛋白质在进化中的关键作用模型相一致，是蛋白质组中最具可塑性且进化最快的部分之一。

总结性意见

我们现在有了一份相当完整的ECM蛋白及其相关修饰物的清单。一些ECM蛋白已经被很好地研究过，我们对它们的基本功能有了很好的了解——其他ECM蛋白实际上尚未被研究。即使在研究得很好的蛋白质中，许多组成域仍然缺乏指定的功能，所有这些组成域都很保守，因此必须具有重要的功能。据推测，它们中的许多，就像我们所了解的那样，以有助于ECM组装、结合和呈现生长因子以及与细胞相互作用的方式结合其他蛋白质，从而影响它们的行为。现在迫切需要描述ECM组成在发育和病理过程中的变化，更好地理解各个域的相互作用，并探索这些多蛋白组合在调节细胞和组织功能中的协同作用。此类分析（生物物理、成像等）的技术不断进步，ECM结构和功能的研究有望对后生动物组织这一重要组成部分发挥的关键作用产生重要见解，人类疾病的遗传分析和研究揭示了单个ECM蛋白和特定相互作用的生物学相关性。

致谢

脚注

参考文献