近十年来，器官纤维化研究蓬勃发展，在实验模型中发现了越来越多的调节纤维化发展的分子。在发达国家，纤维化疾病占死亡人数的45%，但还没有批准的抗纤维化治疗1将实验性纤维化的进展转化为临床治疗具有挑战性，部分原因是现在有许多候选抗纤维化靶点，并且大多数在高度控制的实验环境中进行测试，通常只在单一器官类型和物种中进行测试。因此，这些动物研究的治疗意义仅与特定的啮齿动物菌株有关，并且在实验设计的限制范围内。此外，该领域的驱动力是倾向于发表最新的发现，而不是证实性或相关的负面观察。
由于可能有数百种分子参与了纤维化，并且它们之间有许多相互联系，纤维化领域开始类似于城市蔓延，越来越多的联系掩盖了高速公路发展成功疗法的前景。
纤维化中“核心”和“调控”通路的概念可能有助于解决这个难题。虽然核心通路对于将初始刺激转化为纤维化发展至关重要，但调控通路是那些可以影响核心通路但不直接将初始刺激转换为纤维化基本成分的通路。因此，沿着核心途径的细胞和分子对纤维化至关重要，其靶向性可能足以限制进展。调控途径可能对纤维化有实质性影响，但在器官、物种和个体之间也会有较大的变异性，这对这些靶点的价值提出了挑战。为了使这种协同-调控途径方法在纤维化中发挥作用，应该建立标准来识别这些途径的组成部分，不幸的是，动物模型中使用的还原论方法很少做出这种区分。
进化途径保守性的证据有助于识别核心途径，假设纤维化的核心途径存在于早期进化阶段，而调控途径发展较晚，可能以器官和物种特有的方式，一种被发现在许多不同器官或物种中重要的分子可能是核心途径的一部分()。考虑到器官之间的差异在进化上比单个哺乳动物物种之间的差异更古老、更重要，这个概念是有用的。如果一条通路被证明在小鼠的多个器官中起关键作用，这比在多个物种中更容易做到，那么它可能早于物种形成，并被不同物种共享。
器官专门化早于哺乳动物的物种形成，为揭示作为抗纤维化靶点的核心和调控途径提供了一种实用的方法。将核心和调控途径的概念整合到进化时间表中，将有助于建立一个比较不同器官数据的理论基础，显示在连续进化点的共同祖先。在早期进化阶段，A是一种没有主要器官（心脏、肺和肝脏）的生物，但随后主要器官发育，B是一种共同祖先进化为所有脊椎动物，包括鱼类、鸟类和哺乳动物（C-F）。核心纤维化途径的严格标准是多器官纤维化途径中的分子，而不是单个或不同哺乳动物中同一器官的纤维化。
然而，调控途径仍然是相关的，因为它们可以挖掘出内在更具器官特异性的治疗靶点。例如，自然杀伤（NK）细胞活性通过杀死活化的星状细胞来限制肝纤维化2–4尽管NK细胞不需要参与肝纤维化的发展，但肝中的纤维生成细胞。NK细胞可能处于一种可能仅限于肝脏的调节途径上，因为它们在其他器官中的数量非常少。NK细胞可能是限制丙型肝炎患者纤维化的潜在靶点，而不会影响其他部位的伤口修复。
Barry-Hamilton等人最近的一项研究。5探索赖氨酰氧化酶-2（LOXL2）在纤维化中的作用代表了一种全面的方法，他们可能已经确定了一种核心途径。它显示了LOXL2在小鼠肝和肺纤维化实验模型中的重要作用，以及在皮下组织纤维化中对肿瘤植入物的反应。LOXL2的表达也与人体组织的纤维化相关，包括慢性丙型肝炎和特发性肺纤维化。因此，这些发现符合将LOXL2置于核心途径的上述标准。虽然LOXL2在核心通路中的作用主要基于小鼠数据，但根据这些数据，LOXL2可能对其他物种（包括人类）的肝纤维化至关重要。这与其他实验研究形成了对比，这些实验研究表明，一种分子仅在小鼠肝纤维化中发挥作用，从而对其与人类肝纤维化的相关性提出了质疑。
在单个器官中进行实验的趋势源于以器官为中心的临床医学组织。但是，正如我们前面所论证的那样，为了增加从实验小鼠数据中获得的分子和通路与人类的相关性，多器官方法至关重要。调控途径将局限于一个器官，需要同样的综合方法来确定这种限制。
任何显示抗纤维化活性的数据，无论模型和物种如何，都可能表明一种分子在许多物种中是重要的，并且核心途径和调节途径之间的区别可能是任意的。但情况未必如此。利用四氯化碳诱导慢性损伤，探索特定分子在啮齿类动物肝纤维化中的作用的研究可以显示出积极的结果，这在第二个模型中得到了证实，例如使用硫代乙酰胺6这两种模型均通过肝细胞损伤引发纤维化，产生一致的结果，可能还不能反映晚期人类纤维化或肝硬化中更复杂的环境。但是这些发现仍然提供了严格的数据，尽管是在单个器官和物种的更有限的范围内，正如一项小鼠研究表明，趋化因子Ccl5是肝脏中一个有希望的抗纤维化靶点7。
使用基因敲除和转基因小鼠模型，其中调控纤维化的候选分子已被基因敲除或过度表达，这对将最初的发现转化为不同物种带来了挑战。在最初的阳性结果之后确认一个分子在另一种器官类型中的作用，比用不同的毒物一致性结果测试同一器官更能提供信息，这可能表明存在核心通路功能，而不一致的结果可能表明在器官特异性调节通路中有作用。
针对实验性纤维化的有针对性的、器官特异性的方法取得了令人瞩目的进展，产生了许多治疗的分子靶点，然而，自相矛盾的是，它也对每个分子与人类纤维化的相关性产生了不确定性。通过核心和调控途径的棱镜观察纤维化提供了一种确定有效抗纤维化药物最佳途径的方法。考虑到迄今为止进行的一些肝纤维化治疗的临床试验，包括白细胞介素-10的试验，验证这一假设是有益的。8)，γ-干扰素9，α-干扰素10和过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体，法格利扎尔11这些药物中的每一种是否在不同的器官和物种中具有抗纤维化活性，从而符合核心途径成分的标准？针对核心路径成分是否会产生更大的功效，但会产生更多的非目标效应？例如，转化生长因子-β1拮抗剂在许多器官和物种中具有广泛的抗纤维化活性12然而，它的多效性影响限制了系统管理的安全性。
将核心通路成分的识别与细胞或组织特异性递送的靶向方法的开发相结合的混合策略可以利用核心调控范式，并限制副作用和不必要的影响。当我们转向抗纤维化治疗时，这些考虑可能会提供更直接的成功途径。
参与者信息
Wajahat Z Mehal，美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学消化疾病科。
约翰·伊雷代尔，英国爱丁堡大学女王医学研究所医学研究委员会炎症研究中心。
斯科特·弗里德曼，美国纽约州纽约市西奈山医学院肝病科。ude.elay@lahem.tahajaw。
