Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2011年9月1日；184(5): 561–568.
雾化β2-激动剂治疗急性肺损伤
国家心脏、肺和血液研究所急性呼吸窘迫综合征（ARDS）临床试验网络*‡‡
信件和重印请求应发送至加利福尼亚大学旧金山分校心血管研究所医学博士Michael A.Matthay，地址：505 Parnassus Avenue，M-917，San Francisco，CA 94143-0624。电子邮件：ude.fscu@yahttam.leahcim（中文） *网络参与者列表可在R开始之前找到参考文献。
‡‡写作委员会的成员是加州大学旧金山分校医学博士Michael A.Matthay；Roy G.Brower，马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学博士；Shannon Carson，医学博士，北卡罗来纳大学教堂山分校；Ivor S.Douglas，医学博士，北卡罗来纳大学教堂山分校；Mark Eisner，医学博士，医学硕士，基因技术公司，加利福尼亚州南旧金山；Duncan Hite，医学博士，北卡罗来纳大学教堂山分校；Steven Holets，R.R.T.，明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所；Richard H.Kallet，R.R.T.，加州旧金山总医院；Kathleen D.Liu，加州大学旧金山分校医学博士、博士；Neil MacIntyre，医学博士，杜克大学，北卡罗来纳州达勒姆；马克·莫斯，科罗拉多大学医学博士，科罗拉多州丹佛；David Schoenfeld博士，马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院；Jay Steingrub，医学博士，马萨诸塞州斯普林菲尔德Baystate医疗中心；和马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院医学博士B.Taylor Thompson。
2010年12月28日收到；2011年4月26日接受。
- 补充材料
【在线补充】
指南：7EAAB697-3F23-43FD-B04F-CF7AE97CA569
GUID:74870D60-CE19-49B6-855F-95CF95494FE1
摘要
理论基础: β2-在实验和临床研究中，肾上腺素能受体激动剂可加速肺水肿的缓解。
目标：本临床试验旨在验证雾化β2-激动剂沙丁胺醇将改善急性肺损伤（ALI）患者的临床结局。
方法：我们进行了一项多中心、随机、安慰剂对照临床试验，其中282名接受机械通气的急性肺损伤患者随机接受雾化沙丁胺醇（5 mg）或生理盐水安慰剂，每4小时一次，持续10天。该试验的主要结果变量是无通气天数。
测量和主要结果：沙丁胺醇组和安慰剂组之间的无通气天数没有显著差异（分别为14.4和16.6天的平均值；差异的95%置信区间为−4.7至0.3天；P（P）= 0.087). 沙丁胺醇组和安慰剂组出院前的死亡率无显著差异（分别为23.0%和17.7%；差异的95%置信区间为-4.0%至14.7%；P（P）=0.30）。在随机分组前休克患者的子集中，沙丁胺醇的无通气天数较低，尽管死亡率没有差异。总的来说，沙丁胺醇组的心率在随机分组后的前2天显著升高约4次/分钟，但新发心房颤动（两组均为10%）和其他心律失常的发生率没有显著差异。
结论：这些结果表明雾化沙丁胺醇不能改善ALI患者的临床结局。β的常规使用2-不建议对机械通气的ALI患者进行激动剂治疗。
临床试验注册www.clinicaltrials.gov({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT 00434993”，“term_id”：“ncT00434992”}}NCT 00434993).
关键词：肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺泡上皮
评论概览
关于该主题的科学知识
临床前研究和一项临床试验表明，β2-激动剂治疗可减轻急性肺损伤时的肺水肿。然而，雾化β的潜在值2-在III期随机临床试验中，尚未对激动剂治疗急性肺损伤进行试验。
本研究为该领域增加了什么
这项随机双盲临床试验的结果表明雾化β2-沙丁胺醇激动剂治疗不能改善急性肺损伤患者的临床结局。
在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）患者中，肺循环炎症增加了血管通透性。液体从血管泄漏到肺间质和肺泡。从这种形式的急性呼吸衰竭中恢复需要肺水肿的解决。肺泡水肿的消退是由钠离子和氯离子从肺泡腔空间通过I型和II型肺泡上皮细胞的主动转运驱动的，为水的重新吸收创造了渗透梯度(1–4). 内源性或外源性环腺苷酸刺激可增加肺泡液转运速率，从而增加通过上皮钠通道和氯通道（如囊性纤维化跨膜调节器）的离子转运(5,6). 在体外人肺，肺泡液清除率可以通过环状AMPβ治疗而翻倍2-肾上腺素能受体激动剂(7,8).
ALI/ARDS期间肺泡上皮液清除受损，肺泡水肿消退程度降低与死亡率增加相关(9,10). ALI中肺泡液清除率降低有几种潜在机制，包括肺泡上皮细胞凋亡和坏死(11,12)，继发于炎症介质的载体钠和氯运输减少(13–15)和活性氧物种(16).
根据临床前观察，β2-激动剂可以减轻肺水肿并加快肺泡液清除率，我们的初步假设是，用β-激动剂治疗ALI/ARDS患者可以加快肺泡水肿的缓解并改善临床结果(17,18). 此外，有临床前证据表明β-激动剂可以减少肺屏障损伤(19)可能通过另一种机制减轻肺水肿。这两种可能性都与一项小型随机II期试验的结果相一致，在该试验中，静脉注射沙丁胺醇可以减少ARDS患者用热法测量的肺水肿量(20).
在本试验中，我们选择了β受体激动剂的气雾剂给药途径，因为在临床前急性肺损伤模型中，空域中使用β受体激动药可以减少肺水肿(21)我们认为这可能是一种安全的aβ递送方法2-激动剂。此外，在接受常规剂量雾化吸入沙丁胺醇的ALI患者中，未稀释的肺水肿液中沙丁胺醇的水平(22)足以刺激肺泡液清除体外人的肺(22). 因此，我们对ALI患者进行了一项多中心、随机、安慰剂对照的雾化沙丁胺醇（也称为沙丁胺酚）临床试验，以确定该疗法是否会增加无通气天数并降低死亡率。本文中包含的初步数据之前已以摘要形式呈现(23).
方法
患者于2007年8月6日至2008年7月7日在国家心脏、肺和血液研究所ARDS临床试验网络（网络参与者附录）的33家医院登记。该试验得到了每家医院机构审查委员会的批准。获得患者或代理人的知情同意。在线补遗中提供了所用方法的完整描述。37名患者参与了一项关于医用食品和肠内营养支持时机的单独试验(www.clinicaltrials.gov,{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00609180”，“term_id”：“NCT00609180}NCT00609180号).
患者
要获得资格，患者必须插管并接受机械通气，双侧肺浸润与前额胸片上的水肿一致，Pa比率为O（运行）2至F我O（运行）2（吸入氧气的分数）小于等于300（根据海拔适当调整），并且没有左心房高血压的临床证据。排除标准如所示。
注册和结果*患者可能有不止一个原因被排除在外。在线补遗中列出了完整的排除标准**药房错误导致每个研究组中的一名患者接受了错误的治疗。根据所接受的治疗对这些患者进行分配和分析。MI=心肌梗死。
使用一个基于网络的集中式系统将患者随机分组，接受雾化沙丁胺醇或安慰剂。根据医院和是否存在休克对患者进行分层。
雾化研究药物的程序
随机分组后10天内每4小时或拔管后24小时（以先发生者为准）给药一次雾化硫酸沙丁胺醇（5.0 mg溶于盐水中）或无菌、无防腐剂的0.9%无菌氯化钠安慰剂（Nephron Pharmaceuticals，Orlando，FL）。如果患者的心率反复超过预定的年龄限制(看见在线补充剂）在服用全剂量研究药物（5.0mg活性研究药物或同等体积的安慰剂）期间，剂量减少到2.5mg活性药物或等效体积的安慰剂用于后续治疗或完全停用。
主要和次要端点
主要疗效终点是无呼吸机日数（VFD），定义为连续至少两个日历日保持无辅助呼吸的患者实现无辅助呼吸后从随机化到第28天的天数。如果患者实现了自主呼吸，随后需要额外的辅助呼吸，并且再次实现了自主通气，我们仅在开始最后一段自主呼吸后计算VFD。第28天之前死亡的患者被分配为零VFD。出院前第60天和第90天的无辅助呼吸死亡率是次要疗效终点。在第60天或第90天在医院接受自主呼吸的存活患者被认为已经存活。与之前的试验一样，测量了重症监护室（ICU）的空闲天数和器官衰竭的空闲天数（无格拉斯哥昏迷评分）(24–26).
机械通气和血流动力学管理
使用了先前ARDS网络试验中使用的低潮气量和液体保护性血流动力学管理协议的简化版本(看见在线补充）(24–26).
等离子体测量
在本试验中，无法测量肺部远端气隙中的沙丁胺醇水平。为了间接确认雾化沙丁胺醇输送至远端肺的量足够，在前100名患者登记后的第二天，在完成服用研究药物剂量后15分钟内，测量血浆中沙丁胺素水平（NMS实验室，威洛格罗夫，宾夕法尼亚州）。内源性儿茶酚胺也可以通过与沙丁胺醇相同的机制影响肺泡液的清除(21). 为了比较研究组之间的基线内源性儿茶酚胺，在第一次服用研究药物剂量之前，然后在第一天测量前100名患者的血浆肾上腺素水平（Quest、Tucker、GA）。为了评估沙丁胺醇对炎症的影响，在基线检查和第3天对血浆进行IL-6和IL-8的测量。（研发系统公司[明尼苏达州明尼阿波利斯]是IL-6和IL-8 ELISA试剂盒的制造商。）
试验设计和统计
该试验最多纳入1000名患者，并进行了四次计划中的中期分析，假设标准偏差为10.5天，该试验的统计能力为90.7%，可检测到2.25天的VFD增加。该研究采用分组序贯设计进行监测，可能因疗效（如果沙丁胺醇增加VFD）或无效（如果试验证明这种增加的可能性很低）而停止(看见更多详细信息，请参阅在线补充）。使用DeMets和Ware描述的α和β支出边界设计非对称停止边界（zl=2.277，delta=1.663，zu=2.025，m=4，mu=3.3837）(27). 一个独立的数据和安全监测委员会（DSMB）在100名患者登记后和276名患者登记之后进行了中期分析。主要安全终点是不良事件的数量以及因心动过速或心律失常而减少研究药物剂量或提前停药的患者比例。建议DSMB在决定是否停止试验时考虑死亡率差异，并可能允许试验继续超过疗效或无效边界。
报告基线连续变量的平均值和标准偏差。
报告基线分类变量的百分比，差异评估为t吨分别进行了测试和方格测试。连续结果变量VFD、无ICU天数和无器官衰竭天数以平均值和标准偏差报告，差异通过基线休克的方差控制分析进行评估。使用控制基线休克的Logistic回归分析死亡率。根据先前对类似人群的研究得出的七个基线死亡率预测协变量计算调整后的死亡率(22,23). 绘制了死亡时间和自主呼吸的卡普兰-迈耶曲线。所有分析均采用SAS 9.2（SAS Institute，Cary，NC）进行，以意向治疗为基础，采用双面分析P（P）等于或小于0.05的值被认为是显著的。
结果
在DSMB因试验无效而停止试验之前，共有282名患者登记。DSMB停止了试验，因为观察到的无通气日差对沙丁胺醇治疗不利，为-2.2天，远远超过了-0.4无通气日的无效边界。
筛选、登记和排除的患者数量见.研究组在大多数基线人口统计学和生理学参数上都很匹配(). 沙丁胺醇组在随机分组后24小时内基线接受血管升压药治疗的患者比例较高（53%对45%）。
表1。
| 特性 | 阿尔伯特罗集团(n个=152) | 安慰剂组(n个=130) | P（P）价值 |
| 年龄 | 52 ± 16 | 51 ± 16 | 0.481 |
| 女性，% | 44 | 45 | 0.826 |
| 种族或民族，% | | | 0.932 |
| 白人，不是西班牙裔 | 68 | 70 | |
| 黑人，不是西班牙裔 | 17 | 15 | |
| 西班牙裔 | 10 | 11 | |
| 其他，不适用 | 5 | 5 | |
| 糖尿病，% | 22 | 21 | 0.745 |
| 医疗ICU，% | 77 | 72 | 0.368 |
| APACHE III评分* | 94.1 ± 28.7 | 91.5 ± 29.6 | 0.467 |
| 血管加压剂使用，% | 53 | 45 | 0.146 |
| 非肺器官或系统故障数量（最多5次）† | 1.5 ± 1.0 | 1.4 ± 1.0 | 0.703 |
| 平均动脉压（cm水） | 76.0 ± 12.4 | 76.0±15.8 | 0.968 |
| 中心静脉压，cm H2O（运行） | 11.5±5.7 | 11.7 ± 4.5 | 0.820 |
| 研究前液体摄入，ml/24 h | 4,914 ± 3,144 | 5,249 ± 4,169 | 0.444 |
| 白蛋白，g/dl | 2.3 ± 0.6 | 2.3 ± 0.7 | 0.903 |
| 潮气量，ml/kg | 7.1 ± 1.7 | 7.0 ± 1.5 | 0.618 |
| 高原气道压力，cm H2O（运行） | 23.8 ± 5.2 | 23.7 ± 6.2 | 0.857 |
| PEEP，厘米高2O（运行） | 9.2 ± 3.5 | 9.2 ± 3.7 | 0.936 |
| 分钟通风量，L/min | 11.8 ± 4.5 | 11.3 ± 3.4 | 0.298 |
| 呼吸频率，呼吸次数/分钟 | 25.4 ± 7.4 | 25.0 ± 7.2 | 0.591 |
| 帕O（运行）2/F类我O（运行）2 | 170 ± 84 | 171 ± 75 | 0.870 |
| 氧化指数 | 11.2±7.1 | 10.8 ± 7.3 | 0.713 |
| 肺损伤的主要原因，% | | | 0.343 |
| 吸气 | 23 | 14 | |
| 多次输血 | 2 | 2 | |
| 其他 | 7 | 5 | |
| 肺炎 | 38 | 41 | |
| 脓毒症 | 24 | 29 | |
| 创伤 | 7 | 10 | |
第2天和第4天的研究中临床变量总结如下第2天沙丁胺醇组的心率略高于安慰剂组(P（P）< 0.05). 随机分组后，沙丁胺醇组在第2天使用血管加压药的人数继续高于安慰剂组(P（P）< 0.01).
表2。
| 第2天 | 第4天 |
| 变量 | 阿伯特罗 | 安慰剂 | 阿伯特罗 | 安慰剂 |
| 心率，心跳/分钟 | 99 ± 20 | 94 ± 17* | 96 ± 18 | 93 ± 17 |
| 患者人数 | 148 | 127 | 130 | 114 |
| 平均动脉压，毫米汞柱 | 82 ± 16 | 84 ± 14 | 83 ± 16 | 87 ± 15 |
| 患者人数 | 148 | 127 | 130 | 114 |
| CVP，毫米汞柱 | 11.1 ± 5.3 | 10.1 ± 4.9 | 9.7 ± 4.9 | 9.0±5.9 |
| 患者人数 | 133 | 111 | 98 | 88 |
| 分钟通风量，L/min | 11.1±3.9 | 11.1 ± 3.4 | 11.7 ± 3.8 | 11.1 ± 3.1 |
| 患者人数 | 133 | 113 | 98 | 88 |
| 血管加压器，% | 32 ± 4 | 18 ± 3† | 18 ± 3 | 17 ± 3 |
| 患者人数 | 148 | 127 | 130 | 114 |
| 累积液体平衡，ml | 1,969 ± 3,052 | 1,542 ± 3,390 | 2988±6614 | 1,905 ± 6,388 |
| 患者人数 | 148 | 128 | 133 | 118 |
| 肌酐，mg/dl | 1.8 ± 1.5 | 1.6 ± 1.5 | 1.6 ± 1.4 | 1.6 ± 1.4 |
| 患者人数 | 145 | 126 | 126 | 116 |
| 潮气量，ml/kg | 6.6 ± 1.5 | 6.6 ± 1.2 | 7.0 ± 3.9 | 6.6 ± 1.0 |
| 患者人数 | 119 | 101 | 85 | 75 |
| 高原气道压力，cm H2O（运行） | 21.7 ± 5.4 | 21.9 ± 6.2 | 20.5 ± 5.0 | 22.3 ± 5.8 |
| 患者人数 | 101 | 87 | 67 | 61 |
| PEEP，厘米高2O（运行） | 8.0 ± 3.1 | 7.9 ± 3.1 | 7.4±2.8 | 7.4 ± 3.3 |
| 患者人数 | 133 | 114 | 98 | 90 |
| 帕O（运行）2/F类我O（运行）2 | 203 ± 76 | 206 ± 86 | 226 ± 107 | 209 ± 83 |
| 患者人数 | 120 | 100 | 79 | 77 |
| 氧化指数 | 8.3 ± 5.5 | 8.3 ± 5.5 | 7.1 ± 3.8 | 8.4 ± 7.8 |
| 患者人数 | 114 | 91 | 72 | 71 |
主要结果，即截至第28天的VFD数量，在研究组之间没有显著差异(). 两组患者出院前至第60天和第90天的死亡率以及无器官衰竭天数也无显著差异(). 沙丁胺醇组无重症监护室的天数较低。沙丁胺醇组和安慰剂组在无辅助呼吸的情况下存活和出院的概率如下所示。
表3。
| 结果 | 阿尔伯特罗集团(n个=152) | 安慰剂组(n个=130) | 差异（95%置信区间） | P（P）价值 |
| 第1天至第28天的无通风日 | 14.4 ± 0.9 | 16.6 ± 0.9 | −2.2 (−4.7, 0.3) | 0.087 |
| 出院前至第60天死亡，% | | | | |
| 未调整 | 23.0 ± 3.4 | 17.7 ± 3.3 | 5.3（−4.0，14.7） | 0.302 |
| 根据基线协变量的差异进行调整 | 22.2 ± 7.6 | 18.7 ± 7.3 | 3.5 (−6.4, 13.4) | 0.400 |
| 出院前至第90天死亡，% | 24.3 ± 3.5 | 18.5 ± 3.4 | 5.9 (−3.7, 15.4) | 0.261 |
| 从第1天到第28天未在重症监护室度过的天数 | 13.5 ± 0.8 | 16.2 ± 0.8 | −2.7（−4.9，−0.4） | 0.023 |
| 第1天至第28天循环、凝血、肝或肾器官无衰竭的天数 | 14.2 ± 0.9 | 15.9 ± 1.0 | −1.7 (−4.3, 0.9) | 0.226 |
从随机化日（第0天）到第60天，根据患者是否服用沙丁胺醇或安慰剂，存活率、出院回家和无需辅助呼吸的概率。
由于沙丁胺醇组在基线时有更大程度使用血管升压药（休克）的趋势，我们进行了调整分析，以测试死亡率的差异。如前所述，调整的变量包括年龄、APACHE（急性生理学、年龄和慢性健康评估）III、高原气道压力、记录的高原气道压力缺失、器官衰竭次数、试验前住院天数以及肺泡-动脉氧差(25,28). 经过这种调整，出院前的死亡率没有显著差异().
根据预先确定的分析计划，计算沙丁胺醇组和安慰剂组的主要结果差异，这两组患者的基线Pa均为O（运行）2/F类我O（运行）2该比率小于200（ARDS；282名入选患者中的68%），并且对于随机化时处于休克状态的患者子集，定义为需要除多巴胺外的血管升压药（<6μg/kg/min）。ARDS亚组（PaO（运行）2/F类我O（运行）2< 200) ()，但沙丁胺醇组在休克亚组中无ICU的天数明显较低(). 该亚组的死亡率没有显著差异。
表4。
主要结果变量：基线Pa患者O（运行）2/F类我O（运行）2小于200
| 结果 | 阿尔伯特罗集团(n个=109) | 安慰剂组(n个=92) | 差异（95%置信区间） | P（P）价值 |
| 第1天至第28天的无通风日* | 20 (14, 22) | 21 (19, 23) | 0 (0, 3) | 0.227 |
| 出院前死亡，% | | | | |
| 未调整 | 22.0 ± 4.0 | 17.4 ± 4.0 | 4.6 (−6.4, 15.6) | 0.484 |
| 根据基线协变量的差异进行调整 | 21.0±8.8 | 18.5 ± 8.6 | 2.5 (−9.2, 14.2) | 0.467 |
| 从第1天到第28天未在重症监护室度过的天数* | 16 (11, 20) | 20 (17, 21) | 1 (0, 4) | 0.100 |
| 第1天至第28天循环、凝血、肝或肾器官无衰竭的天数* | 21 (20, 21) | 21 (19, 23) | 0 (0, 2) | 0.320 |
表5。
| 结果 | 阿尔伯特罗集团(n个=68) | 安慰剂组(n个=55) | 差异（95%置信区间） | P（P）价值 |
| 第1天至第28天的无通风日* | 5 (0, 18) | 18（10，22） | 0 (0, 6) | 0.095 |
| 出院前死亡，% | | | | |
| 未调整 | 36.8 ± 5.8 | 27.3 ± 6.0 | 9.5 (−6.9, 25.9) | 0.265 |
| 根据基线协变量的差异进行调整 | 35.3 ± 12.1 | 28.9 ± 11.8 | 6.4 (−10.3, 23.0) | 0.385 |
| 从第1天到第28天未在重症监护室度过的天数* | 5 (0, 15) | 17 (12, 20) | 3 (0, 9) | 0.018 |
| 第1天至第28天循环、凝血、肝和肾器官无衰竭的天数* | 15 (3, 21) | 19 (15, 21) | 1 (0, 7) | 0.120 |
因为β2-激动剂可以减轻炎症，我们在之前的一项研究中测量了两种促炎细胞因子的浓度，这两种细胞因子在较低潮气量策略下被降低(28). 然而，我们发现安慰剂组和沙丁胺醇组在基线检查时或第3天的血浆中IL-6和IL-8的浓度没有显著差异（在线补充中的表E1）。
血浆肾上腺素浓度为10−9大多数患者（即使是休克患者）的M或更少（表E2和图E1）。根据以前的研究，这种水平的肾上腺素不应刺激肺泡水肿的消退(29,30). 沙丁胺醇治疗组患者的基线肾上腺素水平显著高于对照组，但差异不大。各组在第1天的肾上腺素水平没有显著差异（表E2）。
在50名安慰剂患者中，没有一名患者检测到血浆沙丁胺醇。相比之下，血浆沙丁胺醇水平在约10的预期浓度范围内−8沙丁胺醇研究组51名患者中，46名患者中有M。在雾化输注沙丁胺醇后比较沙丁胺醇血浆和肺水肿液水平的研究基础上(22)，该浓度应足以加速肺泡液清除。
雾化吸入后15分钟内，沙丁胺醇组的平均最大心率变化为12.5次/分，而安慰剂组为10.4次/分(P（P）= 0.01) (). 沙丁胺醇组和安慰剂组分别有8%和3%的患者因心动过速而中断了研究药物的雾化(P（P）= 0.08). 沙丁胺醇组和安慰剂组均有10%的患者出现新发心房颤动(P（P）= 0.90). 不良事件数量（沙丁胺醇组58例，安慰剂组41例；P（P）=0.13），导致研究药物停药的事件（沙丁胺醇6对7对安慰剂）相似。
箱形图每次雾化治疗前至治疗后15分钟间隔期间心率的最大变化。的上边缘和下边缘箱子分别代表第75个和第25个四分位数。这个酒吧在中盒代表中位数。这个星号表示平均值。服用沙丁胺醇后10天内心率的平均最大变化为12.6次/分，服用安慰剂后为10.5次/分(P（P）=0.02（通过方差分析）。
讨论
在这项随机临床试验中，接受雾化沙丁胺醇或安慰剂治疗的ALI/ARDS患者之间的无通气天数、死亡率或无器官衰竭天数没有显著差异。随机接受沙丁胺醇治疗的患者的APACHE III评分在数值上较高，并且在数值上更有可能在基线时出现休克，但在调整这些和其他预后变量后，死亡率没有显著差异(). 基线Pa的预定义亚组的任何主要结果也没有显著差异O（运行）2/F类我O（运行）2小于200。在预先确定的休克亚组中，沙丁胺醇的无ICU天数较少，但VFD和死亡率没有显著差异。
该试验被DSMB停止，因为主要终点VFD已越过预先定义的无效边界，使得阳性试验的概率较低。我们设计的非对称停药边界是为了在试验持续1000名受试者时不太可能显示疗效的情况下提前停药。我们没有设计具有对称停止界限的研究，因为我们认为证明沙丁胺醇是有害的，在科学上或道德上都没有正当理由。在停止试验的DSMB会议（当时有266名患者）上，VFD差异的停止界限（沙丁胺醇-安慰剂）为-0.4天无通气日。观察到的无通气日差为-2.2天，远远超过无效停止界限。我们设计该试验是为了检测2.25天无通气的益处。如果继续对1000名患者进行研究，发现这种差异的可能性很小。此外，在DSMB建议停止试验时，沙丁胺醇组的死亡率趋势也不利。因此，甚至有人担心沙丁胺醇可能有害。因此，所有这些问题加上沙丁胺醇治疗成功的可能性低，导致DSMB终止试验，这与先验的–确定徒劳的停止规则。
由于在这个早期停止点死亡率的置信区间很宽（校正死亡率分析的置信区间为-6.4%至13.4%），因此不可能完全排除临床益处（即II型错误）或危害，这一问题在本杂志之前的一篇关于另一项试验的社论中得到了充分讨论(31). 虽然我们认识到沙丁胺醇治疗的患者无ICU天数明显减少，但提前停止、宽置信区间和多次比较也排除了对危害的明确结论().
本试验监测患者沙丁胺醇的潜在不良反应，包括心动过速、心律失常和低钾血症。沙丁胺醇组的心率略有升高，但没有证据表明存在严重的不良反应，包括心室心律失常或心房颤动。然而，β受体激动剂治疗对本试验中的ALI患者可能有未被认识到的不良反应。
本试验中的累积液体平衡并没有严格反映之前试验中所报告的保守液体管理(26). 在本试验中，我们使用了简化的液体保护方案（包含在在线补充中）。这可以解释为什么在当前试验中液体净平衡更大。此外，患者群体有所不同。当前试验中休克患者的比例高于前一次试验（约一半vs.约三分之一）。这可能解释了研究之间累积液体平衡的一些差异，因为当患者休克时，液体管理方案不适用。
对于β2-在本临床试验中，肾上腺素能治疗并没有改善预后。首先，向水肿肺泡输送气雾剂可能不足。在一项观察性研究中，ALI患者通过雾化吸入沙丁胺醇2.5 mg，导致未稀释肺水肿液中沙丁胺酮浓度为10−6M（M）(22)，处于增加人肺肺泡液清除率的剂量-反应曲线的平台(29,30). 在目前的试验中，服用了更高剂量的沙丁胺醇5.0毫克。采取了一些额外措施以最大限度地提高药物输送(看见在线补充）。即使采取了这些措施，雾化药物也有可能主要输送到通气的非水肿肺泡。雾化后的药物可以从通气的肺泡中被吸收，产生大约10的观察浓度−8血浆中含有M沙丁胺醇，但没有足够的药物输送到受伤、水肿的肺泡。
沙丁胺醇缺乏益处的第二个可能解释是，受损的肺泡上皮可能无法对β2-肾上腺素能激动剂。肺泡液净清除需要基本完整的肺泡上皮屏障(2). 肺泡液清除受损是ALI患者的特征(9,10)在肺损伤的实验模型中(4). 雾化研究药物在拔管后给药10天或24小时，预计在一些患者中，修复肺泡上皮可能需要几天时间，β-激动剂才能上调肺泡液清除率。短期实验研究表明，β2-激动剂可减轻肺损伤早期的肺水肿(21)但在许多ALI/ARDS患者中，上皮细胞被剥落，出现凋亡和坏死，因此可能无法对β-激动剂产生反应(11,12).
第三种可能性是β的下调2-在沙丁胺醇治疗过程中出现肾上腺素受体。然而，大多数实验研究表明，β2-受体是次要因素(32,33). 第四种可能性是，研究组之间具有决定个体对β反应的遗传变异的患者比例存在差异2-哮喘患者远端肺上皮的肾上腺素能刺激(34).
最后，有可能在肺保护性通气和液体保护性血流动力学策略下，沙丁胺醇几乎没有机会进一步提高肺泡液清除率。在ALI实验模型中，低潮气量肺保护性通气通过上调肺泡液清除率部分减轻了肺水肿(35). 此外，在接受液体保护策略的ALI/ARDS患者的先前试验中，动脉氧合得到改善，平台压降低(24)这表明这种方法减少了肺水肿。
雾化支气管扩张剂经常用于无已知气道疾病的急性呼吸衰竭患者(36). 这种治疗的潜在益处包括增强黏液纤毛清除(37)，改进了肺力学(38)减少呼吸功(39). 本试验结果表明，尽管有这些潜在的有益影响，但β-激动剂治疗并不能改善临床结果。另一方面，雾化支气管扩张剂治疗的费用可能会使急性呼吸衰竭的医疗费用增加数百美元(36). 因此，临床医生应仔细考虑为ALI/ARDS患者开β受体激动剂的情况。
最后，在这项282名患者的试验中，总死亡率为20.5%，而在之前的ARDS网络血液动力学策略临床试验中，液体保护组的总死亡率为25.5%(40). 这种较低的死亡率尤其值得注意，因为在当前试验中，随机分组时处于休克状态的患者比例高于血液动力学管理试验（44%对37%）。这些数据表明，由于支持性临床护理的改善，ALI和ARDS的结果现在更好。
总之，这项临床试验的结果表明，雾化沙丁胺醇不能改善ALI患者的临床结局。β的常规使用2-不建议对机械通气的ALI患者进行激动剂治疗。
致谢
作者感谢Nephron Pharmaceuticals（佛罗里达州奥兰多）提供沙丁胺醇和安慰剂溶液。作者感谢重症监护室工作人员，特别是呼吸治疗师和护士，以及支持本试验的患者及其家属。作者感谢安德鲁·马尼斯（Andrew Manies）在编写这份手稿时提供的帮助。
脚注
由国家心脏、肺和血液研究所合同NO1-HR-56165–56713支持。
作者贡献：试验的构思、设计和执行——所有作者；分析和解释-M。A.M.、R.G.B.、K.D.L.、D.S.、B.T.T。；为所有作者起草手稿。
本文有一个在线补遗，可从本期的目录中找到，网址为网址：www.atsjournals.org
最初作为DOI在出版社出版：10.1164/rccm.201012-2090OC公司2011年5月11日
作者信息披露以下为：M.A.M.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。R.G.B.已收到阿斯利康（AZ）的董事会活动费用。S.C.已收到Asthmatx的咨询费。I.S.D.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。M.E.是基因泰克公司的员工。R.D.H.持有Discovery Laboratories，Inc.的股票。S.H.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。R.H.K.已收到CareFusion的董事会活动费用，以及Phillips Healthcare和Covidien Healthcate的咨询费用。K.D.L.尚未收到雅培和CMIC的资金；然而，她收到了他们捐赠的试剂；她持有安进的股票；她收到了美国肾脏病学家协会的讲座费，并被美国肾脏病学者协会聘为NephSAP的副编辑。NM已收到CareFusion的咨询费。M.M.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。D.S.已收到Averion International、Mylan和Posen的咨询费；他持有Averion International的股票。J.S.和对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。B.T.T.已收到礼来和亚利桑那州的咨询费。
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*表示首席研究员。
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