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Nat Genet。作者手稿；PMC 2011年8月30日发布。
以最终编辑形式发布为：
自然遗传学。2011年8月7日；43(9): 828–829.
2011年8月7日在线发布。 数字对象标识：2038年10月10日/ng.903
预防性维修识别码：项目经理3163746
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院317601
PMID：21822264

染色质重塑基因的失活突变ARID2公司在肝细胞癌中

孟莉（Meng Li）,1中，8 洪昭,2,8 张晓松,三 劳拉·D·伍德,4 罗伯特·安德斯,4 迈克尔·A·乔蒂,5 蒂莫西·帕利克,5 休伯特·D·丹尼尔,4 拉杰什·坎南盖,4 G约翰·A·奥弗豪斯,6 维克托·维库列斯库,1 王林芳（Linfang Wang）,7 周士斌,1 贝尔特·福格尔斯泰因,1 拉尔夫·赫鲁班,4 尼克·帕帕佐普洛斯,1 蔡建强,2 迈克尔·托本森,4和肯尼斯·W·金茨勒1
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摘要

通过对10例丙型肝炎病毒（HCV）相关性肝细胞癌（HCC）的外显子序列测定和对其他受影响个体的后续评估，我们发现了新的失活突变ARID2公司HCC的四个主要亚型（HCV相关HCC、乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC，酒精相关HCC和病因不明的HCC）。值得注意的是，在美国和欧洲，1.8%的HCV相关HCC患者藏匿了HCV干旱2失活突变，表明ARID2公司是一种在该肿瘤亚型中相对常见的突变的肿瘤抑制基因。

据估计，每年有748000例新诊断病例，肝癌是全球第三大癌症相关死亡原因1在美国，肝癌患者的五年生存率为11.7%，是最致命的肿瘤之一2流行病学研究表明，HBV和HCV感染以及饮酒和黄曲霉毒素B暴露与HCC的发生有关三然而，这些致病因素是否与肝癌发生过程中不同的分子途径有关尚不清楚。

为了进一步了解HCC的遗传基础，我们测定了10名HCV相关HCC患者的癌症和正常组织中约18000个蛋白编码基因（“外显子组”）的序列(补充表1和补充方法). 捕获DNA的大规模平行测序导致目标区域每个碱基的平均覆盖深度为98倍；94.7%的碱基至少有10个读数(补充表2).

使用严格的标准(补充方法)，我们发现了689个潜在的体细胞突变。通过对每个潜在突变的突变标签序列的目视确认，我们在10例HCV相关HCC的411个基因中发现429个非同义体细胞突变(补充表3). 每个肿瘤的突变数量从17到85个不等，平均每个肿瘤42.9个突变(补充图1). 我们在发现集中选择了五个在多个肿瘤中发现体细胞突变的基因进行进一步分析：CTNNB1公司在四个肿瘤中发生突变，TP53型在三个肿瘤中发生突变ARID2、DMXL1和NLRP1型分别在两个肿瘤中发生突变。这些突变都是非同义的，我们通过Sanger测序证实了每个突变(补充图2a和补充表4).CTNNB1公司和TP53型以前曾在肝癌中观察到突变三，但之前在任何肿瘤类型中都没有发现其他三个基因的重复突变。

我们评估了这五个基因中每个基因的所有编码外显子(补充表5)在另外23个HCV相关的HCC中(补充表6). 我们发现了CTNNB1、TP53、ARID2、DMXL1和NLRP1型33例HCC中分别有8例（24.2%）、4例（12.1%）、6例（18.2%）、2例（6.1%）和2例（6.1%）发生突变(表1和补充表4).

表1

肝癌的特征ARID2公司突变

样品年龄性别自我报告
种族		地理的
位置		病因学阶段组织学ARID2公司
突变		CTNNB1公司
突变		TP53型
突变
HCC05T公司62女性黑色美国丙型肝炎病毒T2段肝癌拼接现场错义野生型
HCC07T型59男性黑色美国丙型肝炎病毒T1类肝癌胡说误解野生型
HCC08T公司51女性白色美国丙型肝炎病毒T2段肝癌胡说误解野生型
HCC15T型46男性白色美国丙型肝炎病毒T1类肝癌框架移位误解野生型
HCC21T型58女性西班牙裔美国丙型肝炎病毒T1类肝癌框架移位野生型野生型
HCC47T型53男性不可用荷兰丙型肝炎病毒不可用肝癌框架移位野生型野生型
HCC200T型60女性白色美国隐源性肝硬化T2段肝癌框架移位误解野生型
HCC366T公司62男性白色美国酒精T1类肝癌胡说野生型野生型
HCC202T公司68男性亚洲的中国乙型肝炎病毒T3航站楼肝癌双移架误解野生型

肿瘤中体细胞突变的性质通常可用于将其归类为癌基因或抑癌基因4.全部真诚地癌基因要么在同一密码子上反复突变，要么聚集在几个功能重要的密码子上。此外，癌基因的突变几乎总是错义的，并赋予功能增益，例如编码蛋白的组成活性。相反，所有真诚地抑癌基因在编码区的不同位置发生突变。抑癌基因的突变导致功能丧失，许多编码蛋白通过帧外插入或缺失（indels）、无义突变或剪接位点改变而截断。

基于这些遗传标准干旱2突变是最容易解释的：所有的突变都被预测为使编码蛋白失活，明确地证明ARID2公司作为肝癌抑癌基因。

ARID2公司是多溴和BRG1相关因子（PBAF）染色质重塑复合物的一个亚单位，促进核受体的配体依赖性转录激活5.ARID2包含一个保守的N末端富含AT-的DNA相互作用（ARID）结构域，其后是三个LLxxLL基序和两个保守的C末端C2H2 Zn-finger基序，它们直接与DNA结合或与蛋白质相互作用6.全部ARID2公司据预测，肝癌的突变会导致缺乏这些完整锌指基序的多肽(表1和补充图2b).

确定ARID2公司我们评估了HBV相关HCC和非病毒HCC的突变ARID2公司以及上述其他四个基因在另外106个肿瘤样本中的表达(补充表4和7). 通过对这些肿瘤的分析，发现了一些以前未知的突变模式。第一，ARID2公司HCV相关HCC（14.0%，43个肿瘤中的6个）的突变显著增加，而HBV相关HCC（2.0%，50个肿瘤中有1个；P（P）= 0.046;表2). HCV或HBV感染可能是造成这种差异的主要原因。然而，我们不能排除个人的种族、病毒亚型或其他环境因素在决定ARID2公司突变。

表2

人肝癌亚型中五种突变基因的比较

病毒联合总计
案例		ARID2公司
突变（%）		CTNNB1公司
突变（%）		TP53型
突变（%）		DMXL1型
突变（%）		NLRP1型
突变（%）
丙型肝炎病毒436 (14.0)13 (30.2)10 (23.3)4 (9.3)2（4.7）
乙型肝炎病毒501（2.0）一  5 (10.0)b条20 (40.0)0 (0)2 (4.0)
HBV加HCV  20 (0)  1 (50.0)  2 (100)0 (0)0 (0)
非病毒性442 (4.5)  9 (20.5)  7 (15.9)2 (4.5)0 (0)
一P（P）=0.046，适用于ARID2公司与HBV相关HCC相比，HCV相关性HCC的突变。
b条P（P）=0.018，适用于CTNNB1公司与HBV相关HCC相比，HCV相关性HCC的突变。

第二，ARID2公司突变与CTNNB1公司突变并往往与TP53型突变：9例HCC样本中ARID2公司，包含6个CTNNB1公司突变(P（P）=0.0022），但不含TP53型突变(P（P）= 0.21). 尽管没有统计学意义，但相关染色质重塑基因的突变ARID1A公司和的突变TP53型在卵巢癌中被观察到是相互排斥的7,8值得注意的是，在TP53型与相比的突变TP53型野生型肝癌9第三TP53型中国人肝癌患者的突变明显高于美国或欧洲人肝癌患者(P（P）< 0.0001;补充表8). 这种差异不太可能是由于接触黄曲霉毒素B1引起的10，因为HCC样本并非来自中国农村地区的个人，并且他们的肿瘤在TP53型黄曲霉毒素B1诱导肿瘤的特征密码子24911最后CTNNB1公司HCV相关HCC比HBV相关HCC更常见(P（P）= 0.018;表2)，与之前的观察结果一致12.

为什么ARID2公司HCV相关HCC发生突变？确切的机制尚不清楚。功能研究表明，抑制ARID2公司通过小干扰RNA降低基础和干扰素α诱导的IFITM1（干扰素诱导的跨膜蛋白1）表达5也有人认为，破坏干扰素-α诱导的Jak-STAT信号的功能对于HCV感染的终身持续性很重要。HCV核心蛋白可直接与STAT1的SH2结构域结合并抑制干扰素α诱导的核输入13,14因此，我们假设ARID2公司可以抑制干扰素α诱导的Jak-STAT信号，从而为HCC发展过程中HCV的慢性传播提供选择性优势。

补充材料

补充数据

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致谢

我们感谢N.Silliman、J.Ptak、L.Dobbyn、J.Schaeffer、M.Whalen、Z.Khan、J.Ma、Z.Wang和R.Mi提供的专家技术援助。这项工作得到了弗吉尼亚和D.K.路德维希癌症研究基金和美国国立卫生研究院资助CA43460、CA57345、CA62924、CA121113、DK078686、DK080736、DK081417、AACR挺身而出癌症梦想团队转化癌症研究资助和国家科技重大项目资助2008ZX10002-025的支持。

脚注

接入代码。这个ARID2公司编码序列在CCDS数据库中可用，注册号为CCDS31783.1。

注：补充信息可在Nature Genetics网站上获得。

作者贡献

M.L.、B.V.、K.W.K.、S.Z.、M.S.T.和R.H.H.设计了该研究。M.S.T.、J.C.、H.Z.、S.Z.、M.L.、L.W.、X.Z.、L.D.W.、R.A.A.、M.A.C.、T.M.P.、H.D.D.、R.K.、G.J.A.O.、R.H.H.、V.E.V.和B.V.收集并分析了HCC样品。M.L.、N.P.和K.W.K.进行基因组测序。M.L.、K.W.K.、B.V.和N.P.对遗传数据进行了分析。M.L.、B.V.和K.W.K.撰写草稿。所有作者都参与了论文的最终版本。

竞争性金融利益

作者宣布了竞争性的财务利益：全文HTML版论文的详细信息见http://www.nature.com/naturegenetics网站/.

工具书类

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