Prolonged Tpeak to Tend Interval on the Resting Electrocardiogram Is Associated with Increased Risk of Sudden Cardiac Death

Ragesh Panikkath; Kyndaron Reinier; Audrey Uy-Evanado; Carmen Teodorescu; Jonathan Hattenhauer; Ronald Mariani; Karen Gunson; Jonathan Jui; Sumeet S. Chugh

doi:10.1161/CIRCEP.110.960658

圆形心律失常电生理。作者手稿；可在PMC 2012年8月1日获得。

以最终编辑形式发布为：

圆形心律失常电生理。2011年8月1日；4(4): 441–447.

2011年5月18日在线发布。数字对象标识：10.1161/电路110.960658

预防性维修识别码：项目经理3157547

NIHMSID公司：美国国家卫生研究院305260

PMID：21593198

静息心电图T峰-峰间期延长与心脏猝死风险增加相关

拉格什·帕尼克卡（Ragesh Panikkath）、医学博士、医学博士，¹ 肯达隆·雷尼尔，博士，¹ 奥黛丽·尤·埃瓦拉多，医学博士，¹ 卡门·特奥多雷斯库、医学博士、博士，¹ 乔纳森·哈滕豪尔、理学学士、，¹ 罗纳德·马里亚尼、EMT-P、，¹ 凯伦·冈森，医学博士，² 乔纳森·朱伊、医学博士、公共卫生硕士，³和苏美特·S·丘格，医学博士¹

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摘要

背景

早期研究表明，12导联心电图上T波峰值和结束之间的间隔（Tpeak to Tend，TpTe）的延长是室性心律失常发生的标志。然而，尚未进行基于社区的研究。

方法和结果

在俄勒冈州波特兰大都市地区进行的俄勒冈突发意外死亡研究中，使用病例对照设计对TpTe和其他心电图预测因子进行了评估。例患者发生心脏性猝死（SCD），并与来自同一地区的冠心病（CAD）患者的活对照组进行比较。TpTe和选定心电图间期的分析仅限于窦性心律12导联心电图；对于病例，这些是在SCD之前获得的，与SCD无关。独立样本t吨采用检验和多元logistic回归分析。病例组的平均TpTe显著高于对照组[89.4（87.7-91.2）ms，p<0.0001；n=353，66.6（65.1-68.1）岁，67%男性][76.1（74.8-77.4）ms；n=342，64.7（63.4-66.0）岁，69%男性]。与对照组相比，其他ECG间期[校正QT间期（QTc）、QRS间期（QRSD）和TpTe/QT比值]也显著延长（p≤0.01）校正年龄、性别、QTc、QRSD和左心室功能后，TpTe仍是SCD的重要预测因子。QRSD延长受试者的TpTe（12ms）增加一个标准差[OR3.49，95%CI（2.06-5.91）]，SCD的几率增加更多，而QRSD正常受试者则增加了一个标准偏差[OR1.96，95%CI（1.65-2.32）]。在QTc正常的受试者中，TpTe仍与SCD显著相关。

结论

V5导联中测得的TpTe间期延长与SCD独立相关，当QTc正常或由于QRSD延长而无法测量时，具有特殊效用。

关键词：死亡、猝死、冠心病、人群、危险因素、分层、心电图

介绍

美国每年有250000至300000人死于心脏性猝死。^1,2大多数SCD与严重的冠状动脉疾病（CAD）相关。³此外，SCD可能是许多人（高达68%的年轻受试者）冠状动脉疾病的首要表现。⁴不幸的是，即使在拥有先进急救系统的国家，院外心脏骤停后的总存活率仍低于5%。⁵因此，介入心脏病学和设备技术的创新对于大多数无法活到医院的患者来说是无效的。因此，加强SCD风险分层方法至关重要，因为每年的发病率为53/100000人⁶有必要在普通社区调查SCD。⁷

我们和其他人之前已经强调了心室复极延长（以校正的QT间期测量）与社区SCD风险之间的显著关联。^8,9然而，并非所有患有SCD的受试者都能一致观察到这些发现（有些受试者的QTc正常），有时，由于存在心室内传导延迟或阻滞，QTc无法测量。

12导联心电图上T波峰值到T波结束的时间间隔（Tpeak to Tend interval，TpTe）是衡量左心室跨室壁复极离散度的一个指标^10-12随着间隔时间的延长，可能会出现再入室性心律失常。^13,14延长TpTe与先天性和后天性长QT综合征的死亡率增加相关，¹⁵肌钙蛋白I突变的肥厚性心肌病¹⁶以及因心肌梗死接受初次PCI的患者。¹⁷然而，没有关于TpTe在普通人群中对SCD的潜在预测能力的信息。我们评估了普通人群中TpTe与SCD风险之间的关系。我们还假设TpTe是QTc正常或QTc不可测量的SCD患者的有效风险标记物。

方法

研究参与者

俄勒冈州突发意外死亡研究（Oregon SUDS）前瞻性地确定了俄勒冈冈州波特兰市区（人口约100万）居民院外心脏骤停导致的SCD病例。^8,18-22SCD病例是从紧急医疗响应系统、验尸官办公室和当地急诊室确定的。SCD被定义为可能由心脏引起的突发性、突发性、无脉搏状态，幸存者也包括在内。如果未经证实，也包括在最后一次被发现存活后24小时内死亡且健康状况正常的患者。SCD的诊断基于对可用医疗记录、心脏骤停情况和尸检记录（如果可用）的审查。排除癌症等晚期疾病和已知非心脏死亡原因（如肺栓塞、脑血管意外和药物过量）的患者。将SCD病例与同一时间段（2002年至2009年）来自同一地理区域的冠心病（CAD）对照组进行比较。我们将分析范围限定为年龄≥18岁的病例和对照组，其静态12导联心电图可用于窦性心律。

如果受试者主冠状动脉狭窄≥50%或有心肌梗死（MI）、冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗史，则被归类为CAD。由于≥80%的SCD受试者经尸检证实患有明显的CAD，³对照组需要有显著的CAD，但没有SCD病史。为了纳入对广泛冠心病的控制，这些患者是在该地区一个主要参与的卫生系统中接受冠状动脉造影的患者，或者是由该地区EMS系统运送的患有冠状动脉缺血症状的患者。对每个潜在对照组的病历进行审查，以确定患有CAD的患者。左心室功能分为严重降低（超声心动图、血管造影或MUGA显示射血分数≤35%）或未严重降低；对于病例受试者，这些测试也需要在SCD事件之前进行，并且与SCD事件无关。

12导联心电图TpTe、QT和QRS间期的测量

对于SCD病例，使用了医疗记录中与心脏骤停无关的最新心电图。对于对照组，如果可行，在确定之前选择心电图；如果无法获得，则分析ECG事后确定或准确定。我们使用标准的12导联ECG描记，描记速度为25毫米/秒，振幅为10毫米/毫伏。QRSD如心电图记录所示。心室内传导延迟（IVCD）定义为QRSD≥120 ms。使用数字屏幕软件（Datinf measure，Datainf Gmbh，Tübingen）手动测量其他ECG间期。从T波峰值到T波结束测量TpTe。在V5导联中测量TpTe和QT间期。²³如果V5不合适，则按此顺序测量导线V4和V6。¹⁷T波的末端被定义为T波下坡切线与等电线的交点²⁴当后面没有U波或与后面的U波不同时。如果U波跟随T波，则T波偏移被测量为T波和U波之间的最低点。如果特定导联的T波振幅小于1.5mm，则该导联被排除在分析之外。QT间期从QRS波最早发作到T波结束。在测量所有胸前导联和肢体导联后，记录最长QT间期。TpTe/QT比值计算为导致相应QT间期的TpTe比值。¹⁶使用Bazett公式校正QT间期的心率。²⁵ECG间期作为连续变量进行分析，并使用特定性别的QTc分类（对于男性，正常QTc≤430 ms；对于女性，正常QT≤450 ms）。⁹ECG阅读器对病例状态一无所知。这项研究得到了Cedars-Sinai医疗中心、俄勒冈州健康与科学大学以及所有参与医院和卫生系统的机构审查委员会的批准。

统计分析

采用SPSS和SAS 9.1统计软件。独立样本t吨分别使用检验和皮尔逊二次检验对所有病例和对照组的连续变量和分类变量进行单变量病例对照比较。另外，对两个临床相关亚组进行了探索性单变量分析，a）QTc根据鹿特丹标准正常的患者（男性QTc≤430 ms，女性QTc≥450 ms）和b）IVCD导致QRSD延长的患者。这些额外分析的理由是，QTc值在一组中正常，而在另一组中不可测量（因为QRSD是QTc的一部分）；我们假设TpTe对这两个亚组有帮助。确定心电图间期和左室收缩功能的未调整比值比估计值。使用多元逻辑回归模型估计与TpTe间期相关的SCD的优势比（OR），并对单变量分析中显著的变量进行调整。TpTe的比值是使用对照组之间的标准偏差，估计SCD的几率增加与间隔中的单标准偏差（1-SD）增加相关。为了评估QTc正常与异常受试者以及有或无IVCD的受试者之间TpTe的预测值，我们评估了Tp Te与QTc和QRSD二进制变量之间可能的相互作用。由于约一半受试者的LV功能值可用，该变量分为：正常、，严重左室收缩功能障碍（EF≤35%），左室功能未知。此外，为整个组的每个ECG参数生成ROC曲线，以比较每个ECG指标预测SCD的能力。同时还运行了调整了并存疾病（糖尿病、肥胖、高血压和睡眠呼吸暂停）的模型。最后，我们还将心电图参数建模为分类变量（男性延长TpTe>85ms，QRSD≥120ms，QTc>430ms，女性>450ms），以调整LVSD和合并症。对于所有分析，p值<0.05被认为是显著的。

结果

单变量分析

所有受试者

在符合分析标准的353例病例和342例对照组中，年龄、性别和共病史没有显著差异(表1). TpTe与SCD显著相关，与对照组相比，病例的平均TpTes显著延长（p<0.0001；表1;图1A). 评估TpTe在病例和对照组中的分布(图1B)证明超过TpTe>85 ms，72%的受试者为病例；>95ms，≥80%为病例。与对照组相比，例患者的QTc、QRSD和TpTe/QT比值也显著延长(表1). 重要因素的未调整比值比估计如所示表2.

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图1

答：。病例和对照组之间TpTe间期分布的方框图1B、。病例和对照之间的TpTe间期分布条形图，显示了病例向较高的TpTe值的相对聚集。在TpTe的间隔范围95-104.9ms以上，≥80%为病例。

（TpTe、Tpeak至Tend间隔）

表1

SCD受试者（病例）和非SCD受试者（对照）的患者特征和心电图测量

	受试者总数（n=695）
类别	案例（n=353）	控制（n=342）	P值^*
年龄（年）	66.6 (65.1 – 68.1)	64.7 (63.4 – 66.0)	0.06
男性	237 (67.1%)	236 (69.0%)	0.60
TpTe（毫秒）	89.4 (87.7 – 91.2)	76.1 (74.8 – 77.4)	< 0.0001
延长的TpTe^†	193 (54.7%)	75 (21.9%)	< 0.0001
QTc（毫秒）	447.4 (443.0 – 451.8)	422.1 (418.3 – 425.8)	< 0.0001
延长QTc^†	208 (58.9%)	106 (31.0%)	< 0.0001
TpTe/QT时间	0.22 (0.22 – 0.23)	0.19 (0.19 – 0.19)	< 0.0001
QRSD（毫秒）^‡	100.5 (97.9 – 103.1)	96.5 (94.5 – 98.4)	0.01
QRSD延长^†	61 (17.3%)	44 (12.9%)	0.10
糖尿病	139 (39.4%)	115 (33.6%)	0.12
严重LVSD 缺少^§	52 (28.9%) 173 (49.0%)	16 (11.6%) 204 (59.6%)	0.0002
肥胖缺少^§	89 (32.0%) 75（21.2%）	133人（40.4%） 13 (3.8%)	0.03
高血压	260 (73.6%)	237 (69.3%)	0.20
睡眠呼吸暂停	39 (11.0%)	30 (8.8%)	0.32

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结果显示为n（%）或平均值（95%CI）。

^*分类变量和t检验对于连续变量。

^†延长的TpTe定义为>85 ms；QTc延长定义为雄性>430 ms，雌性>450 ms[16]；IVCD定义为QRSD≥120ms；严重LVSD定义为射血分数≤35%。

^‡心电图记录中报告的QRSD。手动测量TpTe和QT间期。

^§对于缺失值的变量，使用非缺失数据作为分母计算比例和p值。

左室收缩功能障碍；QRSD，QRS持续时间；QTc，校正QT间期；SCD，心脏性猝死；TpTe、Tpeak-to-Tend间隔。

表2

整个研究人群中SCD的未调整比值比估计。

类别	OR（95%置信区间） n=695

TpTe（增加1 SD）	2.18 (1.87 – 2.53)

QTc（增加1 SD）	1.82 (1.57 – 2.12)

QRSD（增加1 SD）	1.17 (1.03 – 1.33)

正常低压功能	裁判。
严重LVSD	3.10 (1.68 – 5.72)
LV功能未知	0.81 (0.59 – 1.11)

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CI，置信区间；LV，左心室；左室收缩功能障碍；OR，比值比；QRSD，QRS持续时间；QTc，校正后的QT间期；SD，标准偏差；SCD，心脏性猝死；TpTe、Tpeak至Tend间隔。

QTc间期正常的患者

根据鹿特丹研究标准，QTc间期正常的患者⁹（n=145例和236例对照组），患者和对照组之间的年龄、性别和共病率无显著差异（p≥0.12）。在这个亚组中，病例组的TpTe显著高于对照组[83.8（81.4-86.1）ms vs.74.5（72.9-76.0）ms；p<0.0001]。病例组的TpTe/QT比值也显著高于对照组（p<0.0001）。尽管该组所有个体的QTc均正常，但病例组与对照组的平均QTc仍显著高于对照组，绝对病例对照差异较小[411.3（407.4-415.1）ms vs.404.0（401.1-406.8）ms；p=0.002]。QRSD与该亚组SCD风险无关（p=0.99）。

脑室传导延迟/阻滞患者

在IVCD受试者（61例和44例对照）中，所有心电图参数（TpTe、QTc、QRSD和TpTe/QT比值）均显著延长（p≤0.0005）。病例组TpTe显著高于对照组[98.6（94.3-102.9）ms vs.79.0（75.5-82.6）ms；p<0.0001]。年龄、性别和共病患病率无显著差异（p≥0.13）。

多变量比值比估计

在所有病例和对照组（n=695）的多元logistic回归模型中，包括TpTe、QTc、QRSD和LVSD。正常与延长QTc和TpTe之间没有显著交互作用（p=0.71）。正常QRSD与延长QRSD和TpTe之间的相互作用具有统计学意义（p=0.04），这些亚组中TpTe1 SD增加的各自优势比见表3TpTe和二元QTc之间缺乏明显的相互作用，表明TpTe-在QTc正常和延长的受试者中与SCD显著相关。随着TpTe间期标准差增加一次，IVCD受试者SCD的几率增加[3.49（95%可信区间2.06-5.91）]，而QRSD正常受试者Tp Te标准差增加的几率增加[比值比1.96（95%可信区1.65-2.32）](表3). QTc延长[OR 2.08（95%CI 1.45-2.96）]和严重左心室功能障碍[OR 3.83（95%CI 1.88-7.78）]与该组SCD密切相关。

表3

SCD的多变量比值比估计^*

类别	OR（95%置信区间） n=695

TpTe（增加1 SD）
QRSD正常的受试者	1.96 (1.65 – 2.32)
IVCD受试者	3.49 (2.06 – 5.91)

QTc延长与正常	2.08 (1.45 – 2.96)

正常低压功能	裁判。
严重LVSD	3.83 (1.88 – 7.78)
LV功能未知	0.93 (0.65 – 1.33)

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^*正常QTc定义为雄性≤430 ms，雌性≤450 ms[14]；IVCD定义为QRSD≥120ms；严重LVSD定义为射血分数≤35%。

CI，置信区间；LV，左心室；左室收缩功能障碍；OR，比值比；QRSD，QRS持续时间；QTc，校正QT间期；SD，标准偏差；SCD，心脏性猝死；TpTe、Tpeak至Tend间隔。

敏感性分析

虽然在单变量比较中，糖尿病、肥胖、高血压和睡眠呼吸暂停与SCD风险没有显著相关性，但我们进行了额外的分析，以确定它们是否是ECG参数和SCD风险之间的潜在混杂因素。在校正了上述所有共病后，TpTe仍然是SCD的重要预测因子表1[或2.03（1.70–2.42）]。此外，我们使用85 ms的切点（延长的TpTe）评估了TpTe的预测能力。在这个使用ECG间期作为分类变量的单独模型中，延长TpTe会增加所有受试者SCD的风险[OR 3.53（95%CI 2.41-5.18）]。

接收机工作特性（ROC）曲线

我们通过绘制ROC曲线分别检查了每个ECG参数的预测能力(图2). TpTe的ROC曲线下面积为0.73（95%CI 0.69-0.77），显著好于QTc曲线下面积（0.68（95%CI0.64-0.72），尽管在中等敏感性和特异性下观察到这些差异。QRSD的ROC曲线与0.5无显著性差异，表明QRSD并没有改善SCD的预测，而不仅仅是偶然性（0.53，95%CI 0.49-0.57）。

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图2

用于比较TpTe、QTc和QRSD的受试者操作特征（ROC）曲线。ROC曲线的面积为：TpTe0.73，QTc 0.68，QRSD 0.53。

（TpTe，TpTe间期；QTc，QTc间期；QRSD，QRS持续时间）。

讨论

在这项基于人群的SCD研究中，与对照组相比，SCD患者静息12导联心电图上的TpTe间期延长，并且与SCD显著相关，与年龄、性别、QTc、QRSD和LV功能障碍无关。此外，当QTc不能用于风险评估时，即在QTc正常或QRSD因脑室传导延迟/阻滞而延长的SCD患者中，TpTe与SCD风险显著相关。重要的是要认识到，两组患有严重心脏病的受试者之间的TpTe间期存在显著差异（对照组也需要有明显的CAD）。

试验台的研究结果表明，TpTe与室性心律失常的机制有关。使用犬心肌楔块制备模型，Antzelevitch及其同事探索了TpTe的发生机制，以及Tp Te延长与室性心律失常发生风险增加相关的潜在机制。心室肌中可识别三种电生理上不同的细胞类型：心内膜、心外膜和心内膜下M细胞（共济失调心肌中膜Moe细胞）。^26,27在心动过缓期间或由于复极性损伤，M细胞的动作电位比其他两种细胞更容易延长，¹²可能是因为后期钠和钠/钙交换电流较大，缓慢激活的延迟整流电流（IKs）较弱。²⁸TpTe与心室肌跨室壁复极离散度相对应，在此期间心外膜已复极且完全兴奋，但M细胞仍处于复极过程中，易发生早期后去极化（EADs）。^29,30如果条件有利，这些EAD可能导致再入和永久化，导致多态性VT或VF。因此，TpTe延长可能意味着脆弱期延长，如果条件合适，可能会增加心室心律失常发生的风险。^13,31-33其他人认为，跨室壁复极离散度异常是Brugada综合征室性心律失常发生的基础，³⁴接受急性心肌梗死直接经皮介入治疗的患者，¹⁷伴有肌钙蛋白I突变的肥厚型心肌病，¹⁶短QT和长QT综合征。^15,35Lubinski等人观察到，冠心病和可诱导VT患者的TpTe（74±14ms vs.63±16ms；p<0.004）和TpTe/QT比值以百分比表示（21±4%vs.17±3%；p=0.02）高于未发生诱导VT的心肌梗死幸存者。³⁶据我们所知，社区受试者中长期TpTe和SCD之间的联系是一个新的发现。

TpTe的绝对值应被视为异常延长？急性心肌梗死期间TpTe值大于100ms¹⁷获得性缓慢性心律失常时>113ms¹⁵文献中曾报道为“高风险”。在我们的研究中，绝大多数TpTe值>100ms（90.4%）的受试者为病例。我们的研究结果与一项评估总死亡率（非SCD）的小型急性心肌梗死患者研究结果具有可比性，在11名死亡患者中，有10名患者的TpTe>100ms。¹⁷然而，我们病例的平均TpTe较低，为89.4±16.9 ms（95%可信区间87.7-91.2）。在本研究中，TpTe值≥100ms的特异性为97%，但敏感性仅为27%。因此，社区SCD风险预测的TpTe截止值可能低于早些时候公布的值。Lubinski等人的数据支持了这一事实³⁶他们报告说，在CAD和可诱导VT患者中观察到的平均TpTe间期相对较低（74±14 ms）。然而，需要进行进一步研究，以确定社区SCD风险患者的界限。

跨室壁复极离散度相对于总复极持续时间（TpTe/QT比值）的不成比例增加也被发现具有促心律失常作用。²⁹TpTe/QT在从豚鼠到奶牛的几个物种中保持相对恒定，在0.17-0.23的窄范围内，可能对心肌的电稳定性起作用²⁹并且在消除心率的影响以及QT间期的诱导间变异方面特别有用。²⁹正常健康成人的胸前导联平均TpTe/QT为0.21²⁹也被认为是长QT综合征心律失常发生的标志物³⁵cTnI基因K183del突变的HCM。¹⁶在本研究中，在整个研究人群和所分析的亚组中，病例的平均TpTe/QT显著高于对照组。

限制

与QTc的情况一样，当T波形态平坦或多相时，定位T端的困难可能会影响TpTe测量。然而，读者是盲目的，任何这样的错误都与病例状态无关。因此，这个错误带来的任何偏见都不太可能影响调查结果的有效性。左室功能评估仅在一个子集中可用。这对于一项基于社区的研究来说并不意外，因为40-50%的患者患有SCD，这是他们疾病的不幸首次表现，并且不太可能进行心脏检查。最后，由于我们进行了分组分析，我们的家族I型错误可能有些夸大。然而，应用Bonferroni校正的p值0.01（p=0.05/5组总数）作为统计显著性的截止值，并没有改变基于单变量或多变量分析的任何结论。

结论

在冠心病患者中，TpTe与SCD发病率增加显著且独立相关。TpTe测量可能会使复极值超出QTc，特别是在QTc正常或由于QRS持续时间延长而无效的情况下。延长TpTe有可能增强SCD风险分层，并有必要在更多的人群中进行评估。

致谢

我们要感谢美国医疗响应、波特兰/格雷欣消防部门和俄勒冈州医学检查官办公室的重大贡献

资金来源：由国家心肺与血液研究所R01HL088416、R01 HL088416-03S1和R01 HL105170向丘格博士提供资金。Chugh博士是加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医学中心心脏研究所心脏电生理学的Pauline和Harold Price教授。Panikkath博士是Asher Kimchi和Chun Hwang博士后奖学金的获得者。

脚注

利益冲突披露：无

工具书类

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