N英格兰医学杂志。作者手稿；PMC 2011年11月19日发布。
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雷尼珠单抗和贝伐单抗治疗与年龄相关的新生血管性黄斑变性
*与年龄相关的黄斑变性治疗对比试验（CATT）研究小组的成员列于补充附录，见NEJM.org。 - 补充资料
补充1。
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摘要
背景
临床试验证实了雷尼珠单抗治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（AMD）的疗效。此外，贝伐单抗被用于非标签治疗AMD，尽管缺乏类似的支持数据。
方法
在一项多中心、单盲、非劣效性试验中，我们随机将1208名新生血管性AMD患者分为两组，一组每月接受雷尼珠单抗或贝伐单抗的玻璃体内注射，另一组根据需要每月进行评估。主要结果是1年时视力的平均变化，眼图上的非劣效性限值为5个字母。
结果
每月服用贝伐单抗相当于每月服用雷尼珠单抗，分别获得8.0封和8.5封信。根据需要给予贝伐单抗与根据需要给予雷尼珠单抗相当，分别获得5.9和6.8个字母。尽管贝伐单抗与贝伐单单抗之间的比较尚不确定，但需要时的雷尼珠单抗相当于每月的雷尼珠单抗。雷尼珠单抗月龄组视网膜中央厚度的平均下降幅度更大（196μm） 比其他组（152至168μm、 通过方差分析，P=0.03）。接受贝伐单抗或雷尼珠单抗治疗的患者的死亡率、心肌梗死和中风率相似（P>0.20）。贝伐单抗组发生严重系统性不良事件（主要是住院）的患者比例高于雷尼单抗组（24.1%比19.0%；风险比1.29；95%置信区间1.01至1.66），过量事件广泛分布在以往研究未确定为关注领域的疾病类别中。
2005年，临床试验证实了雷尼珠单抗的疗效1,2（Lucentis，Genentech）治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（AMD），AMD是美国法定失明的主要原因。在等待食品和药物管理局批准雷尼珠单抗的同时，眼科医生开始使用贝伐单抗（阿瓦斯丁，基因泰克）的非标签用法治疗新生血管性AMD，因为该药物的靶向特异性与雷尼珠单抗相似，且价格低廉。三,4
由于贝伐单抗的眼内安全性及其治疗效果的持续时间尚不清楚，通常只有在有活动性疾病迹象时（即根据需要）才给药。贝伐单抗是美国治疗新生血管性AMD最常用的药物，尽管缺乏支持其使用的大规模临床试验数据。5此外，拉尼珠单抗已广泛采用as-need方案，6与该药物关键试验中使用的每月方案不同。在与年龄相关的黄斑变性治疗试验（CATT）的随机比较中，我们开始评估雷尼珠单抗和贝伐单抗的相对疗效和安全性，并确定与每月方案相比，按需方案是否会损害长期视力。7
方法
研究患者
从2008年2月到2009年12月，我们在美国44个临床中心招募了1208名患者。合格标准包括年龄在50岁或以上，研究眼睛（每名患者一只眼）存在因AMD而导致的先前未经治疗的活动性脉络膜新生血管，以及电子视力测试中视力介于20/25和20/320之间。8为了确定是否存在活跃的脉络膜新生血管，我们要求存在荧光素血管造影所示的渗漏，以及时域光学相干断层扫描（OCT）所示的位于视网膜内部或下方或视网膜色素上皮下方的液体。纳入标准为中心凹下新生血管、液体或出血。该研究由每个临床中心的机构审查委员会批准。所有患者都提供了书面知情同意书。
处理
协议和统计分析计划的副本（在补充附录)可在NEJM.org上查看本文全文。患者被随机分配到四个研究组之一。根据临床中心采用随机选择块大小的置换块方法对随机化时间表进行分层。根据药物和首次强制性玻璃体内注射后的给药方案，确定研究组：雷尼珠单抗每28天一次（每月一次），贝伐单抗每28d一次（每周一次），只有在出现活跃新生血管迹象时才使用雷尼珠单抗（根据需要使用雷尼珠单抗），只有在新生血管活跃的迹象出现时才使用贝伐单抗（必要时使用贝伐单抗）。
雷尼珠单抗的剂量为0.50 mg（在0.05 ml溶液中），贝伐单抗为1.25 mg（在0.05 ml溶液中。贝伐单抗用于一种试验新药的申请。商业收购的贝伐单抗在无菌灌装设施中用玻璃瓶重新包装，所有费用由研究基金支付。医疗保险和第三方保险公司为研究患者提供了标准护理，包括使用雷尼珠单抗。在患者的保险公司履行其保险责任后，使用研究基金支付拉尼珠单抗的剩余共付额。
每28天，根据需要服用研究药物的组中的患者接受时域OCT，并进行治疗评估。使用黄斑厚度图和快速黄斑厚度地图进行时域OCT。活跃新生血管的迹象被定义为OCT上有液体、新的或持续出血、与以前的检查相比视力下降、或荧光素血管造影上有染料渗漏或病变增大。每个临床中心的眼科医生都不知道研究组的分配，他们根据需要在分配给接受研究药物的组中做出再治疗决定。了解研究小组任务的工作人员将指定的药物注入注射器并交给眼科医生。眼科医生可自行决定是否进行荧光素血管造影，以帮助作出再治疗决定。是否在玻璃体内注射前后使用抗生素滴剂的决定由眼科医生自行决定。
结果措施
主要结果是基线检查和1年之间视力的平均变化。次要结果包括视力变化15个字母或以上的患者比例、注射次数、OCT上液体和中央凹厚度的变化（由OCT阅读中心测量）、荧光素血管造影上病变大小的变化（根据眼底照片阅读中心的测量）、，眼部和全身不良事件的发生率，以及年度药物成本（每剂量成本，雷尼珠单抗约2000美元，贝伐单抗约50美元）。视力检查人员和OCT扫描和血管造影分级人员不知道研究小组的任务。了解研究组任务的研究协调员通过每月询问患者来确定不良事件；事件是根据监管活动医学词典（MedDRA）系统，版本10。一名不知道研究小组分配情况的医疗监督员回顾了严重的不良事件。预先指定动脉血栓事件（根据抗血小板试验联合会的定义）进行监测。9
统计分析
本研究设计为四个研究组之间的非劣效性试验，如果发现治疗效果非劣效，则可以测试其优效性。10,11我们使用Bonferroni方法进行了六次配对治疗比较，这需要计算双侧99.2%的置信区间。研究组之间1年视力平均变化差异的非劣性限值为5个字母（即早期治疗糖尿病视网膜病变研究[ETDRS]视力等级表上的一行）。11,12假设视力变化的标准偏差为15个字母，我们确定每组277名患者的样本（增加到300名，考虑到8%的死亡率或辍学率）的功效为90%。本报告包括截至2010年12月31日的前12个月随访的所有有效性和安全性数据。在40例错过了12个月检查的病例中，使用了后来检查（最多64周）的数据来评估12个月的结果。
所有分析均基于意向治疗原则进行。为了比较研究组，除另有说明外，我们对分类变量进行了精确的二次方检验，并对连续变量进行了方差分析。主要分析不包括协变量的调整。对协变量进行调整，并采用三种替代方法处理52周检查的缺失数据，作为敏感性分析。13这三种方法仅包括完成52周随访的患者的数据，或根据倾向评分或回归模型对缺失数据进行多重插补。通过纵向分析总结了从基线开始的季度视力变化测量结果。14我们使用改良的Wilcoxon秩和检验来比较根据需要服用研究药物的各组的中位数液体面积。15根据研究组和药物组比较不良事件的特定人群发生率。使用Cox模型分析第一次严重不良事件发生的时间，该模型包括年龄、性别、是否使用膳食补充剂，以及患者报告的13种与严重不良事件发病率相关的病史（P<0.10）。16使用SAS软件9.2版进行分析。
数据和安全监测委员会建议，由于严重的方案不合规，排除一个研究中心所有23名患者的数据。除非另有规定，否则我们仅将其余43个中心登记的1185名患者纳入分析。
结果
患者和治疗
基线检查时，研究组的人口统计学或眼部特征没有实质性的不平衡(、和补充附录第2节). 通过对1185名患者中1143名（96.5%）的图像进行中央审查，确认符合资格标准。除3名患者外，所有患者的OCT或荧光素血管造影均显示脉络膜新生血管，并继续接受指定的治疗。在登记后存活1年的1161名患者中，视觉清晰度得分为1105分（95.2%），在四个研究组中所占比例为93.8%至97.3%。
表1
| 特性 | 雷尼珠单抗每月（N=301） | Bevacizumab每月（N=286） | 所需的雷尼珠单抗（N=298） | 需要时使用贝伐单抗（N=300） |
|---|
| 年龄-编号（%） |
| 50-59岁 | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 6 (2.0) | 2 (0.7) |
| 60–69岁 | 33 (11.0) | 28 (9.8) | 31 (10.4) | 34 (11.3) |
| 70-79岁 | 102 (33.9) | 84 (29.4) | 115 (38.6) | 103 (34.3) |
| 80–89岁 | 142 (47.2) | 150 (52.4) | 126 (42.3) | 142 (47.3) |
| ≥90年 | 22 (7.3) | 23 (8.0) | 20 (6.7) | 19 (6.3) |
| 平均值-年 | 79.2±7.4 | 80.1±7.3 | 78.4±7.8 | 79.3±7.6 |
| 性别-编号（%） |
| 女性 | 183 (60.8) | 180 (62.9) | 185 (62.1) | 184 (61.3) |
| 男性 | 118 (39.2) | 106 (37.1) | 113 (37.9) | 116 (38.7) |
| 种族-数量（%）† |
| 白色 | 297 (98.7) | 281 (98.3) | 296 (99.3) | 294 (98.0) |
| 其他 | 4 (1.3) | 5 (1.7) | 2 (0.7) | 6 (2.0) |
| 心肌梗死史-编号（%） | 34 (11.3) | 40 (14.0) | 30 (10.1) | 36 (12.0) |
| 中风病史-编号（%） | 14 (4.7) | 18 (6.3) | 22 (7.4) | 16 (5.3) |
| 短暂性脑缺血发作史-编号（%） | 12 (4.0) | 25 (8.7) | 12 (4.0) | 19 (6.3) |
| 血压-毫米汞柱 |
| 收缩性的 | 134±18 | 135±19 | 136±17 | 135±17 |
| 舒张性 | 75±10 | 75±10 | 76±9 | 75±10 |
| 视力评分和斯奈伦当量 |
| 68–82个字母，20/25–40个（%） | 111 (36.9) | 94 (32.9) | 116 (38.9) | 103 (34.3) |
| 53–67个字母，20/50–80个（%） | 98 (32.6) | 118 (41.3) | 108 (36.2) | 119 (39.7) |
| 38–52个字母，20/100–160个（%） | 67 (22.3) | 53 (18.5) | 58 (19.5) | 58 (19.3) |
| 23–37个字母，20/200–320个（%） | 25 (8.3) | 21 (7.3) | 16 (5.4) | 20 (6.7) |
| 平均得分 | 60.1±14.3 | 60.2±13.1 | 61.5±13.2 | 60.4±13.4 |
| 中央窝总厚度-μ米‡ | 458±184 | 463±196 | 458±193 | 461±175 |
| 视网膜厚度加上中央凹处的网膜下液厚度-μ米 | 251±122 | 254±121 | 247±122 | 252±115 |
| 中心凹受累-数量（%） |
| 脉络膜新生血管 | 176 (58.5) | 153 (53.5) | 176 (59.1) | 183 (61.0) |
| 流体 | 85 (28.2) | 81 (28.3) | 77 (25.8) | 72 (24.0) |
| 出血 | 20 (6.6) | 24 (8.4) | 24 (8.1) | 25 (8.3) |
| 其他 | 18 (6.0) | 20 (7.0) | 15 (5.0) | 18 (6.0) |
| 无脉络膜新生血管或无法分级 | 2 (0.7) | 8 (2.8) | 6 (2.0) | 2 (0.7) |
阅读中心完成OCT扫描审查后，研究眼科医生的治疗决定符合再治疗方案，即根据需要分配给雷尼珠单抗组3268次检查中的2336次（71.5%），以及根据需要分配到贝伐单抗组3133次检查中2328次（74.3%）。在未接受治疗的患者中，OCT扫描中检测到的体液是OCT发现与治疗决定之间存在差异的主要原因（在932例患者中，有865例患者[92.8%]根据需要使用雷尼珠单抗，在805例患者中有733例患者[91.1%]根据需要选择贝伐单抗）。在随机抽样的400例OCT发现与治疗决定之间存在差异的病例中，液体的中位面积为0.007 mm2在根据需要服用雷尼珠单抗的组中，剂量为0.008mm2根据需要接受贝伐单抗的组（P=0.20）(). 在22138次患者就诊期间，主治眼科医生仅在46例（0.2%）中知道所给药物的身份。
光学相干层析成像的发现A组显示了正常视网膜的光学相干断层扫描图，包括多层神经感觉视网膜、正常中央凹凹陷和视网膜色素上皮（RPE）细胞层。B组显示了一名典型研究患者基线检查时的结果，视网膜内液、视网膜下液和RPE下液导致视网膜厚度显著增加。C组显示了一小部分视网膜内液体，大约等于根据需要接受治疗但未接受治疗的患者的液体中位数，即使阅读中心分级人员识别出液体。D组显示了一名每月接受雷尼珠单抗治疗的患者在12个月时的视网膜厚度。视网膜厚度约等于雷尼珠单抗月龄组的平均厚度，视网膜的形态学特征与正常视网膜解剖结构相似。E组显示了一名每月接受贝伐单抗治疗的患者的12个月结果。视网膜厚度大约等于贝伐单抗月龄组的平均值，视网膜的形态学特征也与正常视网膜解剖结构相似。F组显示了随访第一年期间中心凹处视网膜总厚度的平均变化。
平均视力变化
所有四个研究组的视力从基线提高到1年。大多数改善发生在前6个月(). 在1年时，无论是每月给药还是根据需要给药，贝伐单抗都相当于雷珠单抗（视力评分平均变化差异在-5到+5个字母之间的99.2%置信区间）(). 根据需要给予的雷尼珠单抗相当于每月给予的雷尼珠单抗。根据需要服用贝伐单抗与每月服用贝伐吉单抗之间的比较没有结论性，因此两个研究组之间既没有非劣效性也没有劣效性。根据需要给予的雷尼珠单抗相当于每月给予的贝伐单抗。根据需要给予贝伐单抗和每月给予雷尼贝单抗之间的比较也没有定论。
视力评分从基线检查到1年的变化A组显示了随访第一年期间视觉清晰度得分的平均变化。B组显示了两组研究组之间视觉清晰度评分从基线检查到1年的平均变化差异。红色垂直线表示平均值，灰色条表示99.2%置信区间。负值反映出第2组的平均增长更大。−5和+5个字母（垂直虚线）内的置信区间表示这两组是等效的。超出非劣效性限制（-5个字母）的置信区间表明，两组之间的比较在非劣效方面是不确定的。C组显示了在第一个研究年期间，每组患者中减少15个字母或更多，变化在14个字母以内，或增加15个字母以上的比例。
调整临床中心、年龄、基线视力和基线病变大小后，研究组之间两两比较的结果没有改变；应用替代方法处理视力缺失数据后；或在纳入所有44个中心的数据后。当将两项关键临床试验的纳入标准应用于每月服用雷尼珠单抗的患者时，这两个亚组的平均视力增长与关键试验中的相似。CATT增加9.8个字母，而抗-VEGF抗体拉尼珠单抗治疗新生血管性AMD的最小经典/隐匿试验增加7.2个字母（MARINA；ClinicalTrials.gov number，{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00056836”，“term_id”：“NST0056836”}}NCT00056836号)1CATT中的10.8个字母与抗VEGF抗体中的11.3个字母相比，用于治疗AMD中主要的经典脉络膜新生血管（ANCHOR，{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00061594”，“term_id”：“ncT0006159”}}NCT00061594号).2
在视力变化的纵向回归模型中，从基线检查时算起，拉尼珠单抗月剂量组的字母数估计平均增加值（±SE）为7.2±0.7，贝伐单抗月用药组为7.3±0.8，拉尼珠单抗联合用药组为6.4±0.6，贝伐单抗联合服用组为6.1±0.7（P=0.53）。在对各组进行的所有配对比较中，无论是否进行协变量调整，1年期间平均视力的平均变化都相当。
次要结果
在1年时，与基线相比视力没有下降15个字母或以上的患者比例为：雷尼珠单抗月剂量组94.4%，贝伐单抗月用药组94.0%，雷尼珠单抗月药组95.4%，贝瓦西珠单抗日用药组91.5%（χ2检验P=0.29）(). 在所有四个研究组的前36周内，获得至少15个字母的患者比例增加，并且在1年内，各组之间没有显著差异，从根据需要接受雷尼珠单抗的组的24.9%到每月接受雷尼珠单抗组的34.2%不等（P=0.09）。根据需要给予雷尼珠单抗，最多13次治疗的平均数（±SD）为6.9±3.0，根据需要给予贝伐单抗，为7.7±3.5（P=0.003）。在第4周和第8周接受检查的患者中，288名患者中有145名（50.3%）根据需要服用了雷尼珠单抗，282名患者中的166名（58.9%）根据需要使用了贝伐单抗，两次都接受了注射（P=0.04）。第一年每位患者服用一种研究药物的平均费用在拉尼珠单抗月剂量组为23400美元，在拉尼珠单抗辅助治疗组为13800美元，在贝伐单抗月用药组为595美元，在贝伐单抗辅助组为385美元。
第一次注射后，这两种药物导致中心凹处视网膜总厚度显著降低(). 4周时，586名接受雷尼珠单抗治疗的患者中161名（27.5%）和567名接受贝伐单抗治疗患者中98名（17.3%）的OCT均未发现液体（P<0.001）。1年时，中央凹中心厚度的平均减少范围为152±178μ根据需要给予贝伐单抗组的m为196±176μ每月给予雷尼珠单抗组为m（P=0.03）(和). OCT中无液体的患者比例从根据需要接受贝伐单抗的患者中的19.2%到每月接受雷尼珠单抗的病人中的43.7%不等（P<0.001）。在接受每月治疗的两组患者中，荧光素血管造影显示的平均病变大小与基线相比没有变化。然而，根据需要治疗的两组患者的病灶稍大（P=0.047）。雷尼珠单抗月剂量组58.8%的患者、贝伐单抗月用药组57.7%的患者、雷尼珠单抗联合用药组46.7%的患者和贝伐单单抗联合服用组41.0%的患者的血管造影未发现染料渗漏（χ2检验P<0.001）。
表2
| 结果 | Ranibizumab每月（N=284） | Bevacizumab每月（N=265） | 所需的雷尼珠单抗（N=285） | 需要时使用贝伐单抗（N=271） | P值† |
|---|
| 视力评分和斯奈伦当量 |
| 83–97个字母，20/12–20个（%） | 42 (14.8) | 45 (17.0) | 38 (13.3) | 40 (14.8) | |
| 68–82个字母，20/25–40个（%） | 149 (52.5) | 134 (50.6) | 141 (49.5) | 127 (46.9) | |
| 53–67个字母，20/50–80个（%） | 52 (18.3) | 47 (17.7) | 66 (23.2) | 57 (21.0) | |
| 38–52个字母，20/100–160个（%） | 23 (8.1) | 21 (7.9) | 23 (8.1) | 24 (8.9) | |
| ≤37个字母，≤20/200-个（%） | 18 (6.3) | 18 (6.8) | 17 (6.0) | 23 (8.5) | |
| 平均字母数 | 68.8±17.7 | 68.4±18.2 | 68.4±16.4 | 66.5±19.0 | 0.45 |
| 与基线视觉清晰度评分相比的变化 |
| 增加≥15个字母-编号（%） | 97 (34.2) | 83 (31.3) | 71 (24.9) | 76 (28.0) | |
| 增加5-14个字母-编号（%） | 90 (31.7) | 98 (37.0) | 103 (36.1) | 90 (33.2) | |
| ≤4个字母的变化-编号（%） | 62 (21.8) | 50 (18.9) | 75 (26.3) | 59 (21.8) | |
| 减少5-14个字母-编号（%） | 19 (6.7) | 18 (6.8) | 23 (8.1) | 23 (8.5) | |
| 减少≥15个字母-个（%） | 16 (5.6) | 16 (6.0) | 13 (4.6) | 23 (8.5) | |
| 平均字母数 | 8.5±14.1 | 8.0±15.8 | 6.8±13.1 | 5.9±15.7 | 0.16 |
| 平均治疗次数 | 11.7±1.5 | 11.9±1.2 | 6.9±3.0 | 7.7±3.5 | <0.001 |
| 药物/患者平均成本$ | 23,400 | 595 | 13,800 | 385 | |
| 中央窝总厚度-μ米‡ |
| 平均值§ | 266±125 | 300±149 | 294±139 | 308±127 | 0.002 |
| 与基线相比的平均变化¶ | −196±176 | −164±181 | −168±186 | −152±178 | 0.03 |
| 视网膜厚度加上中央凹处的网膜下液厚度-μ米 |
| 平均值§ | 152±57 | 172±81 | 166±66 | 172±68 | 0.001 |
| 与基线相比的平均变化¶ | −100±130 | −79±132 | −81±134 | −79±123 | 0.18 |
| 流体光学相干层析成像-数量（%） |
| 不存在 | 124 (43.7) | 69 (26.0) | 68 (23.9) | 52 (19.2) | <0.001 |
| 出席 | 151 (53.2) | 188 (70.9) | 203 (71.2) | 214 (79.0) | |
| 数据丢失 | 9 (3.2) | 8 (3.0) | 14 (4.9) | 5 (1.8) | |
| 血管造影上的染料泄漏-数量（%） |
| 不存在 | 167 (58.8) | 153 (57.7) | 133 (46.7) | 111 (41.0) | <0.001 |
| 出席 | 97 (34.2) | 100 (37.7) | 137 (48.1) | 145 (53.5) | |
| 数据丢失 | 20 (7.0) | 12 (4.5) | 15 (5.3) | 15 (5.5) | |
| 病变面积-视盘面积 |
| 平均值|| | 2.6±2.7 | 2.5±2.6 | 2.9±2.6 | 2.8±3.0 | 0.56 |
| 与基线相比的平均变化** | 0.0±2.1 | 0.1±1.9 | 0.2±2.5 | 0.5±2.6 | 0.047 |
| 基线血压变化-毫米汞柱†† |
| 收缩性的 | −2.1±22.4 | −5.4±18.2 | −5.2±20.3 | −4.5±20.0 | 0.27 |
| 舒张性 | −0.9±11.9 | −1.4±11.2 | −1.9±10.2 | −2.1±10.8 | 0.63 |
不利事件
在1年时，1185名患者中有24名（2.0%）死亡：拉尼珠单抗月剂量组301名患者中的4名（1.3%），贝伐单抗月用药组286名患者中4名（1.4%），拉尼珠单抗联合用药组298名患者中5名（1.7%），300名患者中11名（3.7%）贝伐单抗喂食组（所有组的P=0.18，贝伐单单抗组与雷尼珠单抗组的P=0.22）(). 两组之间发生动脉血栓事件的患者比例相似，为2%至3%（所有组P=0.97，贝伐单抗组与雷尼单抗组P=0.85）。静脉血栓事件发生频率不高（约1.0%的患者），贝伐单抗月剂量组的发生率最高（4，或1.4%）（所有组的P=0.08，贝伐单抗组与拉尼单单抗组的P=0.28）。
表3
| 不良事件 | 雷尼珠单抗每月（N=301） | Bevacizumab每月（N=286） | 所需的雷尼珠单抗（N=298） | 需要时使用贝伐单抗（N=300） | P值 |
|---|
| 在组之间 | 毒品之间 |
|---|
| 患者人数（百分比） | | |
|---|
严重系统性事件
|
| 任何原因导致的死亡 | 4 (1.3) | 4 (1.4) | 5 (1.7) | 11 (3.7) | 0.18 | 0.22 |
|
| 动脉血栓事件 | 7 (2.3) | 6 (2.1) | 6 (2.0) | 8 (2.7) | 0.97 | 0.85 |
|
| 非致命性心肌梗死 | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 3 (1.0) | 1 (0.3) | 0.78 | 0.73 |
|
| 非致命性中风 | 3 (1.0) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 2 (0.7) | 0.88 | 1 |
|
| 血管性死亡† | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 2 (0.7) | 5 (1.7) | 0.57 | 0.38 |
|
| 静脉血栓事件 | 0 | 4 (1.4) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 0.08 | 0.28 |
|
| 短暂性脑缺血发作 | 1 (0.3) | 0 | 2 (0.7) | 3 (1.0) | 0.48 | 1 |
|
| 高血压 | 0 | 2 (0.7) | 0 | 0 | 0.06 | 0.24 |
|
| ≥1次严重系统性事件 | 53 (17.6) | 64 (22.4) | 61 (20.5) | 77 (25.7) | 0.11 | 0.04 |
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MedDRA系统器官分类‡
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| 心脏病 | 10 (3.3) | 16 (5.6) | 12 (4.0) | 13 (4.3) | 0.61 | 0.32 |
|
| 感染 | 6 (2.0) | 11 (3.8) | 12 (4.0) | 18 (6.0) | 0.09 | 0.10 |
|
| 神经系统紊乱 | 6 (2.0) | 9 (3.1) | 12 (4.0) | 9 (3.0) | 0.54 | 1 |
|
| 受伤或手术并发症 | 7 (2.3) | 11 (3.8) | 8 (2.7) | 9 (3.0) | 0.76 | 0.39 |
|
| 良性或恶性肿瘤 | 7 (2.3) | 5 (1.7) | 10 (3.4) | 9 (3.0) | 0.62 | 0.71 |
|
| 手术或医疗程序 | 4 (1.3) | 6 (2.1) | 4 (1.3) | 8 (2.7) | 0.57 | 0.20 |
|
| 胃肠道疾病 | 3 (1.0) | 6 (2.1) | 2 (0.7) | 9 (3.0) | 0.11 | 0.02 |
|
| 任何其他系统器官类别 | 18 (6.0) | 26 (9.1) | 16 (5.4) | 28 (9.3) | 0.14 | 0.03 |
|
| 研究眼睛的视觉事件 |
|
| 眼内炎 | 2 (0.7) | 4 (1.4) | 0 | 0 | 0.03 | 0.45 |
|
| 假性眼内炎 | 1 (0.3) | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 |
255名患者（21.5%）发生了一个或多个严重的系统性不良事件，其中拉尼珠单抗月剂量组53例（17.6%），贝伐单抗月用药组64例（22.4%），拉尼珠单抗联合用药组61例（20.5%），贝伐单抗联合用药小组77例（25.7%）（χ2检验P=0.11）。在370例个体严重系统性不良事件中，住院治疗占298例（80.5%）。当联合给药组时，贝伐单抗和雷尼单抗的严重全身不良事件患者比例分别为24.1%和19.0%（P=0.04）。在基线调整人口统计学特征和共存疾病后，贝伐单抗与雷尼单抗的风险比为1.29（95%置信区间为1.01至1.66；P=0.04）。没有一种MedDRA系统器官分类解释了药物之间的差异；感染（如肺炎和尿路感染）和胃肠道疾病（如出血、恶心和呕吐）住院率差异最大。
599名接受雷尼珠单抗治疗的患者中，5449次注射中有2次（0.04%）发生眼内炎，586名接受贝伐单抗治疗患者中，5508次注射中的4次（0.07%）发生眼内炎（P=0.49）。葡萄膜炎、视网膜脱离、眼血管阻塞或栓塞、视网膜撕裂和玻璃体出血的发生率均不到1%。（关于严重和非严重不良事件的更多详细信息，请参阅补充附录.)
讨论
在每一次拉尼珠单抗与贝伐单抗的面对面比较中，这些药物在随访的第一年的所有时间点对视力都有同等的影响。在疗程相同的情况下，每种药物的平均增加字母数、保持视力的患者比例（<15个字母丢失）以及增加至少15个字母的患者比例几乎相同(和).
我们还发现，这两种药物在不到一个月的时间内都可以取得良好的视力效果。根据需要给予的雷尼珠单抗相当于每月给予的雷尼珠单抗，平均差值为1.7个字母。根据需要给予贝伐单抗相当于36周内所有时间点每月给予贝伐珠单抗（平均差异均在1.6个字母以内）；52周时，2.1封信的差异产生了一个非决定性的比较。在任何大型多中心临床试验中，使用少于一个月的方案观察到的最佳结果是，根据需要使用贝伐单抗的5.9个字母和根据需要使用雷尼珠单抗的6.8个字母的平均增益。17–19有几种可能的解释。以前的研究有根据时间或视网膜厚度制定的再治疗指南。我们的研究方案规定，只要有疾病活动的证据（例如OCT上有液体），就进行治疗，没有视网膜厚度的最低阈值。这种策略使治疗对疾病活动更加敏感。在第一年，根据需要分配给雷尼珠单抗的患者平均接受了七次注射，这比之前研究中接受的平均注射次数还要多。17–19我们主要通过时域OCT评估疾病活动性。在这项正在进行的研究的第二年，我们正在调查使用高分辨率光谱域OCT是否会增加液体检测和后续治疗。
贝伐单抗和雷尼珠单抗都能立即显著减少视网膜内或下方的液体量(). 与贝伐单抗相比，使用雷尼珠单抗的患者液体完全溶解的比例更高。首次注射后，这种差异很明显，27.5%的接受雷尼珠单抗治疗的患者和17.3%的接受贝伐单抗治疗患者在4周时均未发现液体，并且这种差异在第一年持续存在。药物间残留液体量的绝对差异很小()，在大多数患者中，两种药物都不能消除所有液体。根据需要给予贝伐单抗组的液体流行率更高，导致第一年的平均注射次数比根据需要给予雷尼珠单抗组多0.8次。每月注射任何一种药物都不会导致平均病变面积增加，而根据需要注射会略有增加(). 根据两年的分析数据，我们将评估液体的存在和病变大小的变化对视力的累积影响。
有助于为患者选择药物的众多因素之一是成本。单剂量雷尼珠单抗的价格是单剂量贝伐单抗的40倍。如果将这种成本差异推算到美国每年接受新生血管性AMD治疗的250000多名患者，则具有重要的经济意义。
静脉注射贝伐单抗治疗癌症患者的临床试验已确定与动脉血栓事件、静脉血栓事件、胃肠道穿孔和出血、伤口愈合并发症和高血压有关。20,21由于检测重要不良事件的统计能力有限，我们发现两种药物在死亡率、动脉血栓事件或静脉血栓事件方面没有显著差异，这与涉及145000多名接受治疗的患者的医疗保险索赔研究结果一致。22然而，在我们的研究中，贝伐单抗治疗患者的严重系统性不良事件（主要是住院）发生率高于雷尼单抗治疗的患者（24.1%对19.0%，P=0.04）。这些事件的过多数量分布在许多不同类型的疾病上，其中大多数在涉及静脉注射贝伐单抗的患者的癌症试验中没有发现，贝伐单单抗的静脉注射剂量是玻璃体内注射剂量的500倍。我们也没有观察到不良事件的发生率随着研究药物暴露的增加而增加；这两种药物在需要时服用的比率高于每月服用的比率。发生率差异的原因可能是偶然性、未纳入病史或多变量模型的基线健康状态不平衡，或者是真正的风险差异。解决这个问题需要比本研究更多的患者。本研究第二年和其他比较试验的结果将提供更多有关严重不良事件相对风险的信息。
致谢
由国家眼科研究所、国家卫生研究院、卫生与公众服务部的合作协议（U10-EY017823、U10-EY107825、U10-AY017826和U10-EY 017828）支持。
写作委员会成员（克利夫兰克利夫兰临床科尔眼科研究所医学博士Daniel F.Martin；费城宾夕法尼亚大学博士Maureen G.Maguire、博士Guishuang Ying和医学博士Juan E.Grunwald；奥罗拉科罗拉多丹佛大学医学博士Stuart L.Fine；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学博士Glenn J.Jaffe）对文章的完整性负责。向宾夕法尼亚大学Scheie眼科研究所的Maguire博士（地址：3535 Market St.，Suite 700，Philadelphia，PA 19104）或ude.nnepu.dem.liam@meriugam公司.
脚注
Grunwald博士报告称从葛兰素史克公司收到咨询费；以及Jaffe博士，Neurotech和SurModics的咨询费。没有报告与本文相关的其他潜在利益冲突。
作者提供的披露表格可在NEJM.org上查看本文全文。
工具书类
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