公共科学图书馆一号。2011; 6（8）：e22847。
肺炎后止血标志物升高增加全因和心血管死亡的一年风险
,1,2,* ,三 ,1,2 ,1,2 ,2,4 ,1,2 ,1,2 ,5 ,1,2以及GenIMS调查人员
萨钦·延德
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学急性病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
吉娜·达安吉洛
三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院生物统计学系
弗洛里安·迈尔
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学急性病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
约翰·凯勒姆
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学急性疾病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学重症医学系
丽莎·魏斯菲尔德
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
4美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学生物统计学系
A.穆拉特·卡纳尔
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学急性病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
塔米·杨
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学急性疾病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
伊拉克凯科巴德
5美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学心脏科
德里克·安格斯
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学急性病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
Patricia T.Bozza，编辑器
1美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学急性病中心的临床研究、调查和系统建模
2美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病护理医学系
三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院生物统计学系
4美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学生物统计学系
5美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学心脏科
巴西福达桑·奥斯瓦尔多·克鲁斯
构思并设计了实验：SY DCA JAK。分析数据：GD LW SY DCA FM。撰写论文：SY DCA。手稿的关键修订：JAK FM AMK TY KI。
收到日期：2011年3月18日；2011年6月29日接受。
这是一篇根据知识共享署名许可证条款分发的开放获取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原作者和来源得到适当的认可。
摘要
背景
慢性病，尤其是心血管疾病的加速发展可能会增加社区获得性肺炎（CAP）后的长期死亡率，但其潜在机制尚不清楚。急性感染期间发生的血栓前状态持续存在可能会增加已有心血管疾病患者继发动脉粥样硬化血栓形成的风险，并增加继发死亡的风险。我们假设，CAP期间激活的循环止血标志物在出院时持续存在，当患者临床上似乎已经康复时，并且与更高的死亡率相关，特别是由于心血管原因。
方法
在来自美国28个地区的CAP住院幸存者队列中，我们在出院时测量了D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物[TAT]、因子IX、抗凝血酶和纤溶酶原激活物抑制剂-1，并确定了1年全因死亡率和心血管死亡率。
结果
在893名受试者中，大多数没有严重肺炎（70.6%从未发生严重脓毒症），只有13.4%需要重症监护室入院。出院时，88.4%的受试者生命体征正常，似乎已临床康复。78.8%和30.1%的受试者出院时D-二聚体和TAT水平升高，51.3%和25.3%的无严重脓毒症受试者。较高的D-二聚体和TAT水平与较高的全因死亡率风险（校正人口统计学和共病后的危险比范围为1.66-1.17，p=0.0001和1.46-1.04，p=0.001）和心血管死亡率（竞争风险分析中的p=0.009和0.003）相关。
结论
TAT和D-二聚体水平的升高在似乎已从肺炎临床康复的患者出院时很常见，并且与随后死亡的高风险相关，尤其是心血管疾病。
介绍
众所周知，社区获得性肺炎（CAP）住院与高长期死亡率相关，但其潜在原因尚不清楚[1]——[6]我们和其他人已经证明，CAP的长期死亡率较高不能仅仅解释为在感染发生之前慢性病负担较高[6]——[8]相反，CAP可能会加速已有慢性疾病的进展。例如，一些流行病学研究表明，包括心肌梗死在内的急性心血管事件[9]——[12]，冲程[13]和肺血栓栓塞症[14]，在呼吸道感染后发生的频率高于预期，是CAP后最常见的死亡原因[3],[6].
我们最近提出了另一种机制来解释感染与死亡风险（尤其是急性心血管事件）之间的流行病学联系[15]当患者从感染中临床恢复时，宿主对感染的反应可能会持续到出院时，并增加心血管疾病急性恶化和随后死亡的风险。在急性感染期间，止血系统的激活会导致血栓前状态[16],[17]最近，我们发现这些异常在较轻感染期间很常见[16],[17]动脉粥样硬化血栓形成可能是由于血栓前状态引起的，并导致急性心血管事件和死亡[18]因此，在CAP住院患者的一个大型、多中心幸存者队列中，我们确定了急性感染期间激活的止血异常是否在恢复期间持续存在，并增加随后全因和心血管死亡的风险。我们还评估了循环止血标志物与死亡之间的相关性是否独立于先前报道的循环炎症标志物水平升高与死亡率升高之间的相关性[15].
方法
道德声明
以下医院的机构审查委员会批准了该研究：宾夕法尼亚州：阿勒格尼综合医院、杰斐逊医院/SHHS、仁慈医院、圣克莱尔纪念医院、圣弗朗西斯医疗中心、西威克利山谷医院、匹兹堡大学医学中心（UPMC）布拉多克、UPMC地平线、UPMC李、UPMC麦基斯波特、，UPMC Passavant，UPMC长老会，UMPC Shadside，UPMC Southside，UPMC St.Margaret，West Penn Hospital；康涅狄格州：布里奇波特医院、哈特福德医院、米尔福德医院、新不列颠总医院、诺沃克医院、亚勒-纽黑文医院；田纳西州：卫理公会医疗保健（三所卫理公会派大学的单一IRB批准）；密歇根州：Henry Ford Health System，Detroit Receiving/Sinai-Grace，Wayne State。从所有参与者或其代理人处获得书面知情同意。
主题和设计
我们对脓毒症遗传和炎症标记物（GenIMS）研究的所有医院幸存者进行了1年随访[19]GenIMS是一个大型、多中心的观察队列，研究对象为美国28家教学和非教学医院的急诊科（ED）的CAP患者。符合条件的患者是根据临床和放射学标准诊断为CAP的18岁以上患者，如Fine等人[20]排除标准包括从另一家医院转院、前10天内从急诊医院出院、前30天内诊断为肺炎、长期依赖机械通气、囊性纤维化、活动性肺结核、接受姑息治疗、之前参与研究、，监禁和怀孕。
临床和结果变量
我们使用查尔森共病指数确定了共病情况[21]以及通过患者报告和图表审查发现的先前存在的心血管疾病。计算APACHE III和肺炎严重程度指数（PSI）以评估疾病严重程度[20],[22]根据2001年国际共识标准，我们将严重脓毒症定义为伴有急性器官功能障碍的肺炎[23],[24]我们评估了出院时的生命体征，以确定受试者是否符合Halm等人描述的出院时临床稳定性标准[25].
主要结果变量为出院后1年的全因死亡率和心血管死亡率（急性心肌梗死、缺血性或动脉粥样硬化性心脏病和脑血管病导致的死亡）[26]NDI评估死亡的敏感性和特异性>96%[27]NDI评估的死亡原因与疾病学家评估的先前研究中>93%的病例的死亡原因相匹配[28],[29].
实验室程序
我们在第一周每天采血，之后每周采血一次，受试者仍在医院。在本研究中，我们分析了最后可用的止血标记物，包括抗凝血酶（AT）、因子IX、凝血酶-抗凝血酶酶（TAT）复合物、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1和D-二聚体，以及炎症标记物（白细胞介素[IL]-6）。
我们通过商业实验室（美国加利福尼亚州阿古拉山Esoterix）分析了凝血和纤溶标志物。使用的具体方法和试剂盒有：D-二聚体，乳胶免疫分析（Diagnostica Stago，Parsippany，NJ，USA）；PAI-1，生物免疫分析（Biopol Chromolize，Biopool International，Ventura，CA，USA）；AT，显色（法国罗纳阿尔卑斯州BioMerieux）；因子IX，凝块（BioMerieux）；和TAT，ELISA（美国宾夕法尼亚州普鲁士国王贝林）。异常值由临床实验室或制造商的分析确定。这些异常包括：D-二聚体>256 ng/ml，PAI-1活性>31 IU/ml，抗凝血酶活性<70%，因子IX活性<60%，TAT>5.0 ng/ml。我们使用自动分析仪（IMMULITE，Diagnostic Products Corp.，Los Angeles，CA，USA）通过化学发光免疫测定法测量IL-6浓度。
统计分析
我们首先对存活或死亡1年的受试者进行了单变量比较。我们假设所有标记均为对数正态分布，并以自然对数尺度分析数据。我们使用格雷生存模型评估了每个标记物与1年以上死亡风险之间的关系[30]。我们使用格雷生存模型来估计危险比（HR），因为危险不符合考克斯的比例假设。格雷模型估计了10个时间间隔内的人力资源，并详细描述了一年内风险比率的变化。我们根据年龄、性别、种族和查尔森得分确定了未调整和调整的HR。
我们进行了几次敏感性分析。我们通过分析那些没有严重脓毒症的患者和出院的患者，分析了病情较轻且最有可能从感染中恢复的亚组。由于先前存在的心血管疾病是一个潜在的混淆因素，我们在未报告心血管疾病的子集中重复了分析。
我们使用竞争风险模型评估了每个标记物与心血管死亡之间的关系，因为这些标记物与不同死因之间的关系是依赖的，并且这些风险相互竞争，直到受试者死于特定死因[31]以前，我们发现急性感染期间激活的炎症标记物在出院时仍然升高[15]出院时较高水平的IL-6与较高的心血管事件风险相关。因此，我们确定止血标志物和1年死亡率之间的相关性是否独立于先前报道的IL-6和1年死亡之间的相关性。
最后，我们使用logistic回归和计算曲线下面积（AUC）来评估生物标记物预测长期死亡率和心血管死亡的区分能力。我们将这些分析局限于多变量分析中显著的生物标记物（IL-6和D-二聚体），并评估了单独生物标记物和生物标记物以及感染前临床因素的AUC。
结果
基线特征和医院课程
在GenIMS登记的2320名受试者中，291名患者因出院而被排除在外，另有134名患者因临床团队在住院的前三天排除CAP而被排除(). 在剩下的1895名受试者中，在939名连续受试者（49.5%）的随机子集中测量了止血标志物。其中46人（4.9%）死于医院，我们对893名活着出院的受试者进行了分析。
整个败血症遗传和炎症标记物（GenIMS）队列的受试者分布。CAP表示社区获得性肺炎。
所有活着出院的受试者（n=1799）和出院时测量到止血标志物的亚组（n=893）的住院前临床特征、疾病严重程度和住院过程相似(). 对于后一组，所有受试者的平均年龄为68.7岁，约一半为女性，根据Charlson评分，三分之二的受试者至少有1种合并症。201名受试者（22.5%）发现先前存在心血管疾病。大多数受试者是非西班牙裔白人（86.6%），另有94名（10.5%）受试者为黑人，其余25名受试者代表其他种族。大多数受试者从未要求进入重症监护室（n=773，86.6%），也从未出现严重脓毒症（n=631，70.6%），一半受试者（n=417，46.7%）的PSI评分低于90分（PSI I–III级），表明大多数受试人没有严重肺炎。平均住院时间为7天。四分之三的受试者（n=672，75%）出院回家，其余被送往急性或亚急性护理机构或居住机构。
表1
人口统计学和临床特征。
| 所有受试者均存活出院（n=1799） | 带有止血标志物的子集（n=893） | 具有止血标志物的子集按1年生存率分层 |
| 变量 | | | 非幸存者（n=148） | 幸存者（n=745） | P值 |
| 人口统计学的 | | | | | |
| 平均年龄（sd，中位数） | 67 (17, 71) | 68.7 (15, 73) | 76.5 (11, 78) | 67.1 (16, 71) | <0.0001 |
| 性别，女性，n（%） | 867 (48.2) | 436 (48.8) | 57 (38.5) | 379 (50.8) | 0.006 |
| 种族，白人，n（%） | 1443 (80.2) | 774 (86.6) | 132 (89.1) | 642 (86.1) | 0.32 |
| Charlson共病评分>0 | 1297 (72.1) | 616 (68.9) | 123 (83.1) | 493 (66.1) | <0.0001 |
| 心血管疾病，n（%） | 464 (29.1) | 201 (22.5) | 45 (30.4) | 156 (20.9) | 0.01 |
| 疾病严重程度 | | | | | |
| 第1天PSI*，平均值（sd，中位数） | 97 (36, 95) | 95.5 (33, 93) | 117.4 (32, 113) | 91.1 (31, 90) | <0.0001 |
| PSI I级和II级，n（%） | 424 (23.6) | 204 (22.9) | 8 (5.4) | 196 (26.3) | <0.0001 |
| PSI III级，n（%） | 389 (21.6) | 213 (23.9) | 23 (15.5) | 190 (25.5) | |
| PSI四级，n（%） | 663 (36.9) | 340 (38) | 69 (46.6) | 271 (36.3) | |
| PSI V级，n（%） | 323 (18.0) | 136 (15.2) | 48 (32.4) | 88 (11.8) | |
| 第1天APACHE III评分，平均值（sd，中位数） | 55 (17, 54) | 55.8 (16, 55) | 64.8 (15, 64) | 53.9 (15, 53) | <0.0001 |
| 严重脓毒症，n（%） | 498 (27.7) | 262 (29.3) | 71 (47.9) | 191 (25.6) | <0.0001 |
| 医院课程 | | | | | |
| 需要机械通风，n（%） | 90（5.0） | 37 (4.1) | 4 (2.7) | 33 (4.4) | 0.33 |
| 所需ICU住院时间，n（%） | 250 (13.9) | 120 (13.4) | 19 (12.8) | 101 (13.5) | 0.81 |
| 平均住院时间（sd，中位数） | 7 (5,6) | 7.2（5，6） | 8.3 (5, 7) | 7 (5, 6) | 0.0001 |
| 出院后的位置 | | | | | |
| 首页，n（%） | 1374 (77.5) | 672 (75.3) | 84 (56.8) | 588 (78.9) | <0.0001 |
| 急性或亚急性护理设施，n（%） | 159 (9.0) | 101 (11.3) | 24 (16.2) | 77 (10.3) | |
| 住宅护理设施，n（%） | 43 (2.4) | 101 (11.3) | 36 (24.3) | 65 (8.8) | |
| 其他，n（%） | 6 (0.4) | 19 (2.1) | 4 (2.7) | 15 (2) | |
58名（6.4%）、94名（10.5%）和148名（16.5%）受试者分别在90天、6个月和1年内死亡。在1年内的148例死亡中，33例（22.9%）是由心血管原因引起的。大多数因心血管原因死亡的受试者没有报告心血管疾病史（n=20，60.6%没有报告已有的心血管疾病）。
与1年生还者相比，非生还者是至少有1例合并症的老年男性，他们在发生CAP之前更有可能报告心血管疾病（30.4%对20.9%，P=0.01，). 非幸存者表现出更严重的CAP，如较高的PSI和APACHE III评分，更有可能发生严重脓毒症，住院时间更长。
出院时的止血标志物
大多数受试者在出院当天符合Halm临床稳定性标准。只有15（1.6%）、73（8.1%）、24（2.6%）和8（0.9%）受试者的体温高于37.8℃、心率高于100/分钟、呼吸频率高于24/分钟或收缩压低于90毫米汞柱。789名（88.4%）受试者的四种生命体征均正常，89名（9.9%）受试人员的一种生命体徵异常，只有15名（1.7%）受试人的两种或两种以上生命体征异常。
523（58.5%）名受试者和大多数受试者（n=805，90.5%）在出院96小时内检测到止血标志物。对于因子IX、AT、TAT、PAI-1和D-二聚体，出院时的平均循环浓度（几何平均值）分别为117.8%，91.5%，3.6 ng/ml，3.8 IU/ml和598.3 ng/ml(). 循环TAT和D-二聚体浓度分别升高30.1%和78.8%，而大多数受试者的因子IX、AT和PAI-1水平已恢复正常（7.9%、10%和5%的水平异常）。
表2
出院时止血标志物水平异常的受试者的平均值、中位数、四分位范围和百分比。
| 止血标志物 | 几何平均值 | 中位数和四分位数范围 | 异常水平百分比*
|
| | | 所有受试者（n=893） | 无严重脓毒症（n=631） | 出院家庭（n=672） |
| 因子IX（%） | 117.8 | 129 (101, 158) | 7.9 | 7.1 | 8 |
| 抗凝血酶（%） | 91.5 | 93 (80, 105) | 10 | 8.8 | 8.3 |
| TAT复合物（ng/ml） | 3.6 | 3.3 (2.0, 5.9) | 30.1 | 25.3 | 25.1 |
| PAI-1（单位/毫升） | 3.8 | 3.7 (1.0, 8.8) | 5 | 5.3 | 5.2 |
| D-二聚体（ng/ml） | 598.3 | 596 (298, 1210) | 78.8 | 51.3 | 53.4 |
各亚组出院时TAT和D-二聚体水平升高的频率一致，无严重肺炎(). 例如，在无严重脓毒症的受试者中，有25.3%和51.3%的受试对象的TAT和D-二聚体水平升高，在轻度肺炎（PSI I–III级）的受试人群中，有23.5%和49.4%的受试人员的TAT水平升高。此外，25.1%和53.4%出院且可能已从急性感染中康复的受试者的TAT和D-二聚体水平升高。
止血标志物和全因死亡率
在单变量分析中，出院时每种止血标志物的循环浓度与1年生存率相关。和描述了每种止血标志物在10个时间间隔内的HR范围和1年内的死亡风险。例如，D-二聚体的HRs范围为1.6-1.1（p=0.0001）。D-二聚体水平高的受试者的死亡风险最初最高（最初一周的HR=1.6），随着时间的推移而降低，过去3个月的HR为1.1。在TAT中观察到类似的模式，较高的循环水平与较高的1年死亡风险相关（范围=1.49-1.1，p=0.0001）。TAT和D-二聚体在前111天的危害比95%CI的下限保持在1以上。对于PAI-1，仅在最初的44天内观察到较高的风险。调整年龄、性别、种族和Charlson评分后，循环中TAT、PAI-1和D-二聚体浓度越高，1年死亡率越高().显示25的故障图第个和75第个循环TAT、D-二聚体和PAI-1的百分位数和1年以上生存率。
出院和1年以上死亡率时测量的循环凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1和白细胞介素（IL）-6浓度的95%置信区间（CI）的不同风险比。基于格雷斯模型，在十个时间间隔内显示了危险比。对于TAT、D-二聚体和IL-6，CI的下限在前111天高于1。对于PAI-1，前44天95%置信区间的下限大于1。
高浓度和低浓度（25第个和75第个凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物（PAI）-1和白细胞介素（IL）-6在出院和1年以上死亡率时的浓度。使用格雷模型，以一年内的十个间隔估计危险比，并显示五个代表性时期的危险比。P值是从格雷斯生存模型中获得的。
表3
危险比*研究出院时循环止血标志物与1年以上全因死亡率的相关性。
| 止血标志物 | 未调整的危险比 | P值 | 调整后的风险比率†
| P值 |
| 因子IX | 0.56–0.74 | 0.005 | 0.68–0.94 | 0.23 |
| 抗凝血酶 | 0.2–0.65 | 0.029 | 0.38–1.43 | 0.59 |
| TAT复合物 | 1.1–1.49 | 0.0001 | 1.04–1.46 | 0.001 |
| PAI-1型 | 0.73–1.17 | 0.008 | 0.79–1.31 | 0.011 |
| D-二聚体 | 1.1–1.6 | 0.0001 | 1.07–1.55 | 0.0003 |
| 白介素-6 | 1.21–1.68 | <0.0001 | 1.17–1.66 | 0.0001 |
与之前的结果一致[15]IL-6浓度越高，1年死亡率越高(). 与止血标志物类似，出院时的危险比最高，并随着时间的推移而降低（调整后的危险比范围为1.66-1.17，p=0.0001，和). IL-6浓度与TAT和D-二聚体水平显著相关，但相关系数的大小适中（TAT和D-二聚体与IL-6的Pearson系数分别为0.16和0.32，两者均<0.0001）。当调整出院时IL-6水平时，较高的TAT和D-二聚体水平与1年死亡率之间的关系没有改变（HR=1.4-1.01，p=0.009和1.46-1.0，TAT和D二聚体的p=0.008）。
住院期间出现严重脓毒症并不影响各止血标志物与1年生存率之间的相关性（所有标志物的相互作用p值均＞0.05，). PAI-1、TAT和D-二聚体在伴有和不伴有严重脓毒症的受试者中的危险比相似，但置信区间更宽。我们还进行了敏感性分析，将分析限制在48小时内进行止血标志物测量的受试者（n=735）、出院的受试人员（n=672）和未报告先前存在心血管疾病的受试人（n=692）。在这些分析中，TAT、D-二聚体、PAI-1和IL-6之间的相关性的危险比保持不变，1年生存率降低()尽管在一些比较中，与死亡率的相关性没有达到统计显著性。
表4
出院时循环止血标志物浓度与1年以上死亡率相关性的敏感性分析。
| 止血标志物 | 调整后的风险比率†
| P值 |
| 48小时内测量止血标志物的受试者（n=735） |
| TAT复合物 | 1.04–1.41 | 0.022 |
| PAI-1型 | 0.9–1.42 | 0.091 |
| D-二聚体 | 1.07–1.64 | 0.0008 |
| 白介素-6 | 1.26–1.81 | <0.0001 |
| 未报告心血管疾病的受试者（n=692） |
| TAT复合物 | 1.03–1.41 | 0.032 |
| PAI-1型 | 0.76–1.36 | 0.022 |
| D-二聚体 | 1.08–1.45 | 0.017 |
| 白介素-6 | 1.24–1.74 | 0.0001 |
| 无严重败血症的受试者（n=631） | | |
| TAT复合物 | 0.94–1.3 | 0.39 |
| PAI-1型 | 0.86–1.37 | 0.14 |
| D-二聚体 | 0.97–1.55 | 0.023 |
| 白介素-6 | 1.26–2.18 | <0.0001 |
| 严重脓毒症患者（n=262） | | |
| TAT复合物 | 1.1–1.62 | 0.014 |
| PAI-1型 | 0.65–1.26 | 0.069 |
| D-二聚体 | 1.0–1.55 | 0.11 |
| 白介素-6 | 0.9–1.12 | 0.86 |
| 出院回家的受试者（n=672） | | |
| TAT复合物 | 1.02–1.21 | 0.59 |
| PAI-1型 | 0.77–1.33 | 0.12 |
| D-二聚体 | 0.89–1.43 | 0.18 |
| 白介素-6 | 1.17–1.68 | 0.0017 |
止血标志物与特定病因死亡率
心血管疾病和癌症是1年以上最常见的死亡原因，分别约占所有死亡的四分之一(). 感染、肾衰竭和慢性呼吸道疾病分别占死亡人数的10.4%（n=15）、7.6%（n=11）和14.5%（n=21）。显示了每种死亡原因的TAT、D-二聚体和PAI-1的几何平均值。在随后死于心血管疾病的受试者中，D-二聚体和TAT水平最高（1100.9 ng/ml和5.5 ng/ml），大多数人的D-二聚体水平是健康人的两倍（87.8%和81.8%的人的D--二聚体水平>256 ng/ml和>512 ng/mI）。在竞争性风险分析中，出院时较高的循环TAT和D-二聚体浓度与心血管疾病导致的死亡相关（P=0.003和0.009），但PAI-1水平与心血管死亡无关（P=0.30）。
表5
出院时止血标志物与1年以上特定病因死亡率之间的关系*。
| 1年以上死亡原因 | %，（n） | 出院时炎症标志物的几何平均数 |
| | 周转时间 | PAI-1型 | D-二聚体 | 白介素-6 |
| 心血管†
| 22.3 (33) | 5.5 | 3.5 | 1100.9 | 8.8 |
| 感染 | 10.4 (15) | 4.3 | 2.4 | 644.9 | 12 |
| 癌症 | 29.8 (43) | 4.2 | 2.8 | 912.5 | 14.5 |
| 慢性下呼吸道疾病 | 14.5（21） | 5.4 | 2.7 | 573.7 | 6.1 |
| 肾功能衰竭 | 7.6 (11) | 5.1 | 3.3 | 746.5 | 13 |
| 其他 | 9.7 (14) | 4.5 | 4.2 | 880.3 | 8.3 |
生物标记物和预测长期死亡率
显示IL-6和D-二聚体的AUC，以预测有或无临床因素的1年全因和心血管死亡率。IL-6和D-二聚体的鉴别能力适中（IL-6和D二聚体1年死亡率的AUC分别为0.60和0.58），并且在添加包括年龄、性别、种族和Charlson共病评分在内的临床风险因素后，AUC有所改善（IL-6与D-二聚体的AUC均为0.72）。尽管D-二聚体具有更好的鉴别能力（IL-6和D-二聚体的AUC分别为0.57和0.62），但1年心血管死亡率也观察到类似结果。
表6
曲线下面积（AUC）用于确定白细胞介素（IL）-6和D-二聚体预测长期预后的鉴别能力。
| 生物标志物 | 1年全因死亡率 | 1年心血管死亡率 |
| 无临床因素 | 有临床因素*
| 无临床因素 | 有临床因素*
|
| 白介素-6 | 0.60 | 0.72 | 0.57 | 0.74 |
| D-二聚体 | 0.58 | 0.72 | 0.62 | 0.76 |
讨论
在一个因肺炎住院的大型患者队列中，我们发现止血标志物在康复过程中升高，出院时TAT和D-二聚体水平较高就是明证。至少三分之一和一半的队列在出院时TAT和D-二聚体水平较高，即使分析仅限于在住院期间病情较轻的受试者，或临床上似乎已经康复并出院回家的受试者。这些止血标志物的浓度越高，1年内死亡的风险越高，尤其是由于心血管疾病的急性恶化。这些结果与先前报道的炎症标记物与心血管死亡之间的相关性无关[15]我们的结果表明，感染后持续的血栓前状态可能解释了感染与心血管疾病高风险之间的流行病学联系。因此，阿司匹林和他汀类药物等干预措施对血栓前状态和炎症的缓解具有有益影响，可以说应该进行研究以改善肺炎后的长期预后[32],[33].
我们的结果与之前的动物研究一致，该研究表明，感染后止血标志物升高。在流感小鼠模型中，TAT复合物、D-二聚体和PAI-1的循环浓度在感染后持续高达两周[34]我们的结果也与小型初步临床研究一致[35]——[37]例如，冬季呼吸道感染发病率较高时，止血标志物浓度较高[35]——[37]在对54名受试者进行的一项小型研究中，对止血标志物进行了纵向分析，在呼吸道感染之前、期间和两周后测量了这些标志物，并在恢复期间显示出较高的水平，但结果无统计学意义[36].
在我们的研究中，大多数死于心血管事件的人之前没有心血管疾病史。我们推测许多受试者患有亚临床心血管疾病。肺炎后持续炎症和血栓前状态可能导致动脉粥样硬化斑块激活、斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成，从而引发急性心血管事件。
在我们的研究中，平均较高水平的生物标记物与较差的结果相关，但生物标记物并没有提高预测长期结果的辨别能力。辨别能力缺乏提高可能是由于生物标志物值的扩散。与仅包含生物标记物的模型相比，包含生物标记和临床风险因素的模型的AUC更高，这表明临床因素可能是重要的预测因素。使用不同方法的其他研究，如净重新分类指数[38]，以了解测量不同临床风险组的生物标记物的增量值。我们的观察为急性炎症和随后的死亡之间潜在的生物学联系提供了重要的见解，但生物标记物可能不是有用的临床诊断工具。
在敏感性分析中，我们观察到，与严重脓毒症患者相比，未发生严重脓毒血症的亚组IL-6与1年死亡率之间的相关性风险比更大。IL-6、严重脓毒症发生率和1年死亡率之间没有相互作用。这些有趣的发现的临床意义尚不清楚。一种可能的解释是，IL-6浓度较高但不符合严重脓毒症临床标准的患者病情更严重，因此与更高的死亡率相关。
除了心血管原因导致的死亡外，癌症导致的死亡约占所有死亡的三分之一。急性感染幸存者因癌症导致的死亡可能因多种原因而增加，包括在诊断肺炎的放射学检查中发现共存的癌症，恢复期间由于脱适应而无法耐受化疗方案，全身炎症增加导致癌症进展。后者可能由于细胞的遗传和表观遗传修饰而发生[39].
我们的研究有几个优点。首先，我们分析了从不同地点招募的大量受试者。我们分析了因肺炎住院的患者，因为先前的研究表明呼吸道感染与心血管事件风险增加之间存在关联[9]——[11]因此，我们的结果不太可能被感染性质的差异所混淆。其次，在不同亚组中，较高的TAT和D-二聚体水平及其与死亡率和心血管疾病的关联性很强，包括那些病情较轻的患者和那些已经康复到出院回家的受试者。大多数受试者出院时生命体征正常。因此，我们的结果不太可能被疾病严重程度或出院时持续的器官功能障碍所混淆。
我们的研究有局限性。首先，我们只评估了致命的心血管事件。止血标志物升高是否与出院后的非致命性心血管事件相关尚不清楚。其次，出于实际原因，我们分析了少量止血标记物。我们选择这些标志物是因为它们在感染期间被激活，并且在先前的研究中与心血管事件的高风险相关[35],[40]由于受试者是从几个地点招募的，我们无法测量血小板功能来准确评估凝血酶原状态，因为这些测定必须在采集血样后立即进行。此外，凝血途径中的其他标记物和内皮功能标记物也可能发挥重要作用。第三，我们的研究中没有检测到感染前的D-二聚体水平。然而，在大多数受试者中，D-二聚体水平至少比制造商的正常上限高出两倍，而在死于心血管疾病的患者中，其水平高出四倍。在疑似肺血栓栓塞症和深静脉血栓形成的患者中曾报告过如此高的水平[41]因此，我们的结果不太可能与较高的感染前水平相混淆。
总之，我们的结果提示了一种机制，可以解释肺炎住院后长期死亡率的增加以及感染与心血管疾病之间明确的流行病学联系。在肺炎住院后恢复的患者出院时，血栓前状态很常见，并且与出院后1年内全因死亡率和心血管死亡的高风险相关。
脚注
竞争利益：GenIMS在注册和临床数据收集方面得到了葛兰素史克的支持，在细胞因子分析方面得到了诊断产品公司的支持。这并不会改变作者对所有PLoS ONE数据和材料共享政策的遵守程度。
资金：GenIMS由美国国家普通医学科学研究所（NIGMS）[R01 GM61992]资助，葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）在登记和临床数据收集方面提供了额外支持，诊断产品公司（Diagnostic Products Corporation）在细胞因子分析方面提供了更多支持。Yende博士得到NIGMS的支持[K23 GM083215]。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。
工具书类
1佛罗里达州布兰卡蒂、周杰伟、瓦格纳MM、瓦卡雷洛SJ、于维拉。肺炎真的是老人的朋友吗？社区获得性肺炎后的2年预后。柳叶刀。1993;342:30–33.[公共医学][谷歌学者] 2Hedlund JU，Ortqvist AB，Kalin ME，Granath F.医院治疗肺炎后长期预后的重要因素。胸部。1993;48:785–789. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。卡普兰五世、克莱蒙特G、格里芬MF、卡萨尔J、沃森RS等。肺炎：仍然是老人的朋友？内科实习生档案。2003;163:317–323.[公共医学][谷歌学者] 4Koivula I，Sten M，Makela PH.老年人社区获得性肺炎后的预后：一项基于人群的12年随访研究。内科实习生档案。1999;159:1550–1555.[公共医学][谷歌学者] 5Waterer GW、Kessler LA、Wunderink RG。社区获得性肺炎住院治疗后的中期生存率。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2004;169:910–914.[公共医学][谷歌学者] 6Yende S、Angus DC、Ali IS、Somes G、Newman AB等。老年人肺炎后并发疾病对长期死亡率的影响。美国老年医学会杂志。2007;55:518–525.[公共医学][谷歌学者] 7Bordon J、Wiemken T、Peyrani P、Paz ML、Gnoni M等，《社区获得性肺炎住院患者长期生存率下降》。胸部。2010;138：279–283。[公共医学][谷歌学者] 8Hsu JL、Siroka AM、Smith MW、Holodniy M、Meduri GU。退伍军人事务医疗系统中社区获得性肺炎和健康护理相关肺炎的一年结果。国际传染病杂志。2011;15：e382–e387。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Smeeth L、Thomas SL、Hall AJ、Hubbard R、Farrington P、Vallance P。急性感染或疫苗接种后心肌梗死和中风的风险。N英格兰医学杂志。2004;351:2611–2618.[公共医学][谷歌学者] 10Meier CR、Jick SS、Derby LE、Vasilakis C、Jick H。急性呼吸道感染和首次急性心肌梗死风险。柳叶刀。1998;351:1467–1471.[公共医学][谷歌学者] 11Clayton TC，Thompson M，Meade TW。最近的呼吸道感染和心血管疾病风险：通过全科医学数据库进行的病例对照研究。欧洲心脏杂志。2008;29：96–103。[公共医学][谷歌学者] 12Corrales-Medina VF、Madjid M、Musher DM。急性感染在触发急性冠脉综合征中的作用。柳叶刀传染病。2010;10:83–92.[公共医学][谷歌学者] 13Toschke AM、Heuschmann PU、Wood O、Wolfe CDA。流感感染与随后首次中风发病率之间的时间关系。年龄老化。2008;afn232型[公共医学][谷歌学者] 14Samama MM。门诊医疗患者深静脉血栓形成危险因素的流行病学研究：Sirius研究。内科实习生档案。2000;160:3415–3420.[公共医学][谷歌学者] 15Yende S、D’Angelo G、Kellum JA、Weissfeld L、Fine J等。出院时的炎症标记物预测肺炎和败血症后的后续死亡率。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2008;177:1242–1247. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Milbrandt EB、Reade MC、Lee M、Shook SL、Angus DC等。社区获得性肺炎凝血异常的患病率和意义。分子医学。2009;15：438–445。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Kinasewitz GT、Yan SB、Basson B、Comp P、Russell JA等。严重脓毒症患者的凝血和炎症生物标志物普遍发生变化，与致病微生物无关。关键护理。2004;8：R82–R90。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Epstein SE，Zhu J，Najafi AH，Burnett MS。深入了解感染在动脉粥样硬化形成和斑块破裂中的作用。循环。2009;119:3133–3141.[公共医学][谷歌学者] 19Kellum JA、Kong L、Fink MP、Weissfeld LA、Yealy DM等。了解肺炎和脓毒症中的炎症细胞因子反应：脓毒症遗传和炎症标记物（GenIMS）研究的结果。内科实习生档案。2007;167:1655–1663. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 20Fine MJ、Auble TE、Yealy DM、Hanusa BH、Weissfeld LA等。识别社区获得性肺炎低风险患者的预测规则。N英格兰医学杂志。1997;336:243–50.[公共医学][谷歌学者] 21Charlson ME、Pompei P、Ales KL、MacKenzie CR。纵向研究中分类预后共病的新方法：发展和验证。慢性病杂志。1987;40:373–383.[公共医学][谷歌学者] 22Knaus WA、Wagner DP、Draper EA、Zimmerman JE、Bergner M等人。APACHE III预测系统。重症住院成人住院死亡率的风险预测。胸部。1991年；100:1619–1636.[公共医学][谷歌学者] 23Levy MM、Fink M、Marshall JC、Abraham E、Angus D等人，2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS国际脓毒症定义会议。关键护理医学。2003;31:1250–1256.[公共医学][谷歌学者] 24Vincent JL、Moreno R、Takala J、Willatts S、De Mendonca A等。描述器官功能障碍/衰竭的SOFA评分。代表欧洲重症监护医学学会脓毒症相关问题工作组。重症监护医学。1996;22:707–710.[公共医学][谷歌学者] 25Halm EA，Teirstein AS。社区获得性肺炎的管理。N英格兰医学杂志。2002;347:2039–2045.[公共医学][谷歌学者] 27Cowper DC、Kubal JD、Maynard C、Hynes DM，《美国主要死亡率数据库的入门和比较评论》。流行病学年鉴。2002;12:462–468.[公共医学][谷歌学者] 28Sathiakumar NM，Delzell ES，Abdalla OM。使用国家死亡指数获取基本死因代码。《神秘环境医学杂志》。1998;40:808–813.[公共医学][谷歌学者] 29Doody MM，Hayes HM，Bilgrad R.国家死亡指数Plus和流行病学研究中确定死亡原因的标准程序的可比性。流行病学年鉴。2001;11:46–50.[公共医学][谷歌学者] 30Kasal J、Jovanovic Z、Clermont G、Weissfeld LA、Kaplan V等。严重脓毒症中Cox和Gray生存模型的比较。关键护理医学。2004;32:700–707.[公共医学][谷歌学者] 31推杆H、Fiocco M、Geskus RB。生物统计教程：竞争风险和多状态模型。统计医学。2007;26:2389–2430.[公共医学][谷歌学者] 32Serhan CN、Chiang N、Van Dyke TE。化解炎症：双重抗炎和促化解脂质介质。Nat Rev免疫学。2008;8:349–361. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 33Ridger PM、Danielson E、Fonseca FAH、Genest J、Gotto AM，Jr等。罗苏伐他汀预防C-反应蛋白升高的男性和女性血管事件。N英格兰医学杂志。2008;359:2195–2207.[公共医学][谷歌学者] 34Keller TT、van der Sluijs KF、de Kruif MD、Gerdes VEA、Meijers JCM等。流感诱导小鼠产生活化蛋白C能力降低和1型纤溶酶原激活物抑制剂缺乏对凝血和纤溶的影响。圆形Res。2006;99:1261–1269.[公共医学][谷歌学者] 35Speedwell研究中的Lowe GD、Yarnell JW、Rumley A、Bainton D、Sweetnam PM.C反应蛋白、纤维蛋白D-二聚体和突发缺血性心脏病：炎症和纤维蛋白周转是否与发病机制相关？动脉硬化血栓血管生物学。2001;21:603–610.[公共医学][谷歌学者] 36Keller TT、van Wissen M、Mairuhu AT、van Doornum GJ、Brandjes DP。老年患者急性呼吸道感染会增加全身止血蛋白水平。血栓止血杂志。2007;5:1567–1569. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 37Woodhouse PR、Khaw KT、Plummer M、Foley A、Meade TW。老年人血浆纤维蛋白原和因子VII活性的季节变化：冬季感染和心血管疾病死亡。柳叶刀。1994;19;343:435–439.[公共医学][谷歌学者] 38Pencina MJ、D'Agostino RB、Sr、D'Agostino RBS、Jr、Vasan RS。评估新标记物的新增预测能力：从ROC曲线下的面积到重新分类及以后。统计医学。2008;27:157–172.[公共医学][谷歌学者] 39Balkwill F，Mantovani A.炎症和癌症：回到Virchow？柳叶刀。2001;357:539–545.[公共医学][谷歌学者] 40坎内尔WB。动脉粥样硬化性心血管疾病中的止血因子概述。脂质。2005;40:1215–1220.[公共医学][谷歌学者] 41Kelly J，Rudd A，Lewis RR，Hunt BJ。血浆D-二聚体在静脉血栓栓塞诊断中的作用。内科实习生档案。2002;162:747–756.[公共医学][谷歌学者] 
