柳叶刀神经病学。作者手稿；PMC 2012年8月1日提供。
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APOE基因型预测脑叶内出血出血程度和预后
，医学博士，1,2,三，4 ，医学博士，1,2,三，4 、医学博士、博士，7 ，医学博士，8 ，医学博士，9 ,10,11 、医学博士、博士，12,13 ,1 ，文学学士，1 ，文学学士，1 ，理学硕士，1,2,三，4 ，医学博士，7 、医学博士、博士，7 ，医学博士，5 ，医学博士，1,2,三，4 、医学博士、博士，6 、医学博士、博士，1 ，医学博士，14 ，医学博士，14,15 ，博士，16 ，医学博士，10,11 ，医学博士，理学硕士，17 ，医学博士，18 医学博士、理学硕士，19 ，医学博士，20 ，医学博士，理学硕士，21 ，医学博士，22 ，医学博士，23 ，医学博士，9 ，医学博士，博士，1 、医学博士、博士，12,13 ，医学博士，10,11 、医学博士、博士，7 ，医学博士，14 ，医学博士，理学硕士，9和，医学博士，理学硕士1,2,三，代表国际中风遗传学联合会
亚历山德罗·比菲
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿总医院神经内科神经危重症护理和紧急神经科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
4美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目
克里斯托弗·安德森
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿总医院神经内科神经危重症护理和紧急神经科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
4美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目
杰里米亚兹·贾吉埃拉
7波兰克拉科夫贾吉隆大学医学院神经病学系
海伦娜·施密特
8奥地利格拉茨医科大学分子生物学和医学生物化学研究所
布雷特·基塞拉
9辛辛那提大学医学院神经病学系，美国俄亥俄州辛辛那蒂
比约恩·汉森
10瑞典隆德隆德大学神经内科临床科学系
11瑞典隆德斯科纳大学医院神经病学系
Jordi Jimenez-Conde公司
12西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学马尔医院市政研究所神经病学系神经血管研究室
13西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学马尔市医学研究所炎症和心血管疾病项目
卡罗琳·R·皮雷斯
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
艾莉森·艾尔斯
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
克里斯汀·施瓦布
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
Lynelle Cortellini公司
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿总医院神经内科神经危重症护理和紧急神经科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
4美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目
乔安娜·佩拉
7波兰克拉科夫贾吉隆大学医学院神经病学系
安德烈·乌尔巴尼克
7波兰克拉科夫贾吉隆大学医学院神经病学系
哈维尔·M·罗梅罗
5美国马萨诸塞州波士顿总医院放射科神经放射科
娜塔莉亚·罗斯特
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿总医院神经内科神经危重症护理和紧急神经科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
4美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目
约书亚·N·戈尔茨坦
6美国马萨诸塞州波士顿总医院急诊科
阿南德·维斯瓦纳坦
1美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院出血性中风研究小组
亚历山大·皮克勒
14奥地利格拉茨医科大学神经病学系
克里斯蒂安·恩辛格
14奥地利格拉茨医科大学神经病学系
15奥地利格拉茨医科大学放射系神经放射科
拉奎尔·拉比昂特
16基因与疾病计划、基因调控中心（CRG）、国家基因分型中心（CeGen）、CIBERESP和西班牙巴塞罗那蓬佩法布拉大学（UPF）
博·诺尔文
10瑞典隆德隆德大学神经内科临床科学系
11瑞典隆德斯科纳大学医院神经病学系
大卫·L·提尔施维尔
17华盛顿大学Harborview医学中心中风中心，美国华盛顿州西雅图
玛格迪·塞利姆
18美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心神经科
德文·布朗
19美国密歇根州安阿伯市密歇根大学健康系统神经病学系中风项目
斯科特·西利曼
20美国佛罗里达州杰克逊维尔佛罗里达大学医学院神经病学系
布拉德福德·B·沃拉尔
21弗吉尼亚大学健康系统神经病学和公共卫生科学系，弗吉尼亚州夏洛茨维尔，美国
詹姆斯·梅西娅
22美国佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所神经科
切尔西·S·基德威尔
23美国华盛顿乔治敦大学医学中心神经病学系
约瑟夫·布罗德里克
9辛辛那提大学医学院神经病学系，美国俄亥俄州辛辛那蒂
史蒂文·格林伯格
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
Jaume Roquer公司
12西班牙巴塞罗那自治大学马尔医院市立医学研究所神经病学系神经血管研究室
13西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学马尔市医学研究所炎症和心血管疾病项目
阿恩·林格伦
10瑞典隆德隆德大学神经内科临床科学系
11瑞典隆德斯科纳大学医院神经病学系
阿格涅斯卡·斯洛维克
7波兰克拉科夫贾吉隆大学医学院神经病学系
雷霍德·施密特（Reinhold Schmidt）
14奥地利格拉茨医科大学神经病学系
丹尼尔·吴
9辛辛那提大学医学院神经病学系，美国俄亥俄州辛辛那蒂
乔纳森·罗森德
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞州总医院神经内科神经危重症和急诊神经病学科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
1美国马萨诸塞州波士顿总医院出血性卒中研究小组
2美国马萨诸塞州波士顿总医院神经内科神经危重症护理和紧急神经科
三美国马萨诸塞州波士顿总医院人类基因研究中心
4美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目
5美国马萨诸塞州波士顿总医院放射科神经放射科
6美国马萨诸塞州波士顿总医院急诊科
7波兰克拉科夫贾吉隆大学医学院神经病学系
8奥地利格拉茨医科大学分子生物学和医学生物化学研究所
9辛辛那提大学医学院神经病学系，美国俄亥俄州辛辛那蒂
10瑞典隆德隆德大学神经内科临床科学系
11瑞典隆德斯科纳大学医院神经病学系
12西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学马尔医院市政研究所神经病学系神经血管研究室
13西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学马尔市医学研究所炎症和心血管疾病项目
14奥地利格拉茨医科大学神经病学系
15奥地利格拉茨医科大学放射系神经放射科
16基因与疾病计划、基因调控中心（CRG）、国家基因分型中心（CeGen）、CIBERESP和西班牙巴塞罗那蓬佩法布拉大学（UPF）
17中风中心，Harborview医学中心，华盛顿大学，西雅图，美国
18美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心神经科
19美国密歇根州安阿伯市密歇根大学健康系统神经病学系中风项目
20美国佛罗里达州杰克逊维尔佛罗里达大学医学院神经病学系
21弗吉尼亚大学健康系统神经病学和公共卫生科学系，弗吉尼亚州夏洛茨维尔，美国
22美国佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所神经科
23美国华盛顿乔治敦大学医学中心神经病学系
通讯员：Jonathan Rosand，马萨诸塞州总医院人类遗传研究中心医学博士，剑桥街185号；CPZN-6818，美国马萨诸塞州波士顿02114，电话：（617）724-2698，传真：（617）643-3293，在dnasorj处的gro.sentrap - 补充资料
1
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总结
背景
APOE等位基因ε2/ε4可能通过影响脑淀粉样血管病风险，增加脑叶区域脑出血（ICH）的风险。我们研究了这些变异是否也与ICH严重程度相关，特别是出现时ICH体积较大。
方法
我们最初在一份由865名欧洲血统的Discovery样本中研究了ε2/ε4与ICH体积和结果的关系。复制在两个样本中完成，分别包括946名欧洲人（复制I）和214名非洲裔美国人（复制II）。入院ICH体积在CT扫描上进行量化。在90天时评估不良功能结果（改良Rankin量表：3-6）和死亡率。
调查结果
在脑叶ICH患者中，APOEε2与较大的ICH体积相关：每个等位基因拷贝都会使血肿大小增加5.3 cc（95%CI 4.1–6.2 cc，p=0.004），在欧洲人（p=0.008）和非裔美国人（p=0.016）中复制。与此一致的是，ε2与两种死亡率相关（OR=1.50，1.23-1.82，p=2.45×10−5)功能预后差（OR=1.52，1.25–1.85，p=1.74×10−5). 在对所有可用数据进行的荟萃分析中，我们无法复制ε4与ICH总死亡率之间已发表的相关性（n=2202例ICH病例，OR=1.08，95%CI:0.86-1.36，p=0.52）。
解释
在肺叶ICH中，APOEε2与术前ICH体积增大相关，从而增加死亡率和致残率。这些发现表明，与ε2等位基因相关的血管病变改变在影响肺叶ICH的严重程度和临床病程方面发挥了作用。
基金
这项研究由NIH-NINDS、美国心脏协会、西班牙、波兰和奥地利的政府机构、瑞典和奥地利的学术机构以及慈善组织资助。
简介
脑出血（ICH）是一种破坏性的中风，优先影响老年人。1尽管在神经危重症护理领域取得了最新进展，但四分之三以上的ICH患者仍面临死亡或严重残疾的前景。2因此，迫切需要对ICH进行有效的预防和急性治疗。
流出循环进入脑实质形成血肿的血容量是ICH后死亡率和功能预后的最有力预测因素。4我们之前报道过APOE基因的ε2和ε4等位基因与脑叶脑区ICH风险相关，可能是通过它们对脑淀粉样血管病（CAA）风险的影响。5CAA相关的ICH占老年人所有ICH的12%至34%，在大脑深层（基底神经节、丘脑和脑干）区域发生的ICH中似乎很少或根本不起作用。6先前对CAA患者标本的组织病理学分析表明ε4和ε2等位基因的作用不同。ε4携带者淀粉样血管数量增加，而ε2携带者受CAA相关ICH中最常见的严重血管病变影响的淀粉样血管比例增加。7,8
基于这些数据，我们假设APOEε2携带者发生的肺叶出血平均比那些缺乏等位基因拷贝的个体发生的出血大。此外，由于ε2只会影响CAA，而不会影响其他形式的脑小血管疾病，我们还假设ε2对深部ICH患者的血肿体积没有影响。利用国际中风遗传学联合会（ISGC）的资源，我们对ICH进行了多中心候选基因关联研究，以验证这些假设。
方法
参与性研究
发现阶段
美国多中心抗凝性脑出血遗传学（GOCHA）研究招募的自报欧洲血统患者，对APOEε2/ε4和影像学（ICH体积）及临床（死亡率、功能结局）终点进行了初步遗传关联分析。9
复制I
ISGC研究人员从以下研究中提供了自报告的欧洲血源性脑出血病例的基因型和表型复制数据：辛辛那提大学（俄亥俄州辛辛那蒂）的出血性中风遗传和环境风险因素（GERFHS），乔治敦大学（美国华盛顿特区）的DECIPHER研究，马尔医院（西班牙巴塞罗那）ICH研究（HM-ICH）、贾杰伦大学（波兰克拉科夫）出血性卒中研究（JUHSS）、隆德（瑞典隆德）卒中登记处（LSR）、格拉茨医科大学（奥地利格拉茨）ICH研究（MUG-ICH）。10–15
复制II
作为GOCHA、GERFHS和DECIPHER研究的一部分，在美国招募的自报非裔美国人血统的非传染性疾病病例中进行了额外的复制。9–11
所有研究都得到了参与机构的机构审查委员会（IRB）或伦理委员会（EC）的批准，所有参与的受试者都提供了参与基因研究的知情同意书。
学科
根据先前公布的方法，受试者被纳入每项研究。5简言之，所有纳入的受试者都是参与研究中心评估的主要非传染性疾病病例。资格仅限于年龄>55岁的患者，以尽可能减少无意中包括继发性脑出血患者的可能性（即由于潜在的血管异常）。所有研究对象都有脑出血的神经影像学（CT或MRI）确认(). 排除标准包括外伤、脑肿瘤、脑梗死出血性转化、血管畸形或其他继发性脑出血的原因。自我描述的欧洲血统个体在发现和复制I阶段进行分析；在复制II阶段，对非洲-美国血统的个体分别进行分析。
表1
| 非物质文化遗产位置 | 大叶脑出血 | 大叶脑出血 | 脑出血 | 深层非物质文化遗产 | 深层非物质文化遗产 | 深层非物质文化遗产 |
|---|
|
|---|
| 队列 | 发现 | 复制I | 复制II | 发现 | 复制I | 复制II |
|---|
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|---|
| 种族 | 欧洲的 | 欧洲的 | 非洲裔美国人 | 欧洲的 | 欧洲的 | 非洲裔美国人 |
|---|
| 受试者人数 | 409 | 351 | 89 | 456 | 595 | 125 |
| 年龄（平均值，SD） | 75·4 (10·6) | 73·5 (16·4) | 63·6 (17·3) | 69·9 (13·4) | 66·2 (14·3) | 60·1 (12·8) |
| 性别（n，%女性） | 172(42) | 172 (49) | 44 (49) | 178 (39) | 286(48) | 58 (46) |
| 高血压病史（n，%） | 282 (69) | 193 (55) | 52 (58) | 383 (84) | 375(63) | 77 (62) |
| 华法林使用量（n，%） | 86 (21) | 67 (19) | 12(13) | 91(20) | 101(17) | 19 (15) |
| 阿司匹林使用量（n，%） | 164 (40) | 112 (32) | 26 (29) | 178 (39) | 208 (35) | 37 (30) |
| ICH体积（cc）（中位数，IQR） | 28·5 (10·5 – 49·0) | 26·3 (11·2 – 44·8) | 26·0 (10·1 – 53·2) | 12·6 (1·9 – 28·5) | 14·5 (3·2 – 39·0) | 18·8 (4·0 – 39·3) |
| 死亡率（n，%90天） | 147 (36) | 116 (33) | 30 (34) | 164 (36) | 202 (34) | 47 (38) |
| 不良结果（90天时为n，%mRS 3-6） | 360 (88) | 309 (88) | 77 (87) | 140 (90) | 530 (89) | 115 (92) |
| APOEε2（MAF） | 0.11 | 0.12 | 0.15 | 0.08 | 0.09 | 0.11 |
| APOEε4（MAF） | 0.20 | 0.21 | 0.23 | 0.16 | 0.14 | 0.20 |
记录的临床特征包括高血压病史（高血压的临床诊断或抗高血压药物使用史）、脑出血前接触华法林、抗血小板药物和他汀类药物、脑出血一级相对病史、饮酒和吸烟。ICH后90天，接受过培训的研究人员通过电话采访了ICH幸存者或其护理者，以使用改良的Rankin量表（mRS）评估功能结果。
CT扫描分析
使用入院CT扫描完成ICH位置的确定和ICH体积的测量。如前所述，脑卒中神经科医生在每个参与部位指定ICH的位置。5分离到皮层（有或无皮层下白质受累）的ICH被定义为叶性ICH，而选择性累及丘脑、内囊、基底节或脑干的ICH则被定义为深部（非叶性）ICH。累及肺叶和深部区域的多发并发出血被定义为混合性脑出血，这些患者被视为不合格。小脑出血也被排除在本研究之外。排除了CT扫描质量不足以确定位置的患者（n=11）。一组研究神经科医生和神经放射科医生解决了关于ICH位置分配的分歧，以达成共识。未能就位置达成共识的受试者被排除在外（n=35）。使用先前发布的半自动化方法，在发现阶段样品中测定了ICH体积，并取得了良好的区域间一致性。5,16使用半自动化方法或ABC/2方法量化复制I和复制II中CT扫描的ICH体积。10–15,17在发现阶段CT扫描的子集（n=50）中评估了方法之间的一致性（参见补充材料)相关性良好：斯皮尔曼系数=0.94（p<0.001）。
基因分型
从新鲜或冷冻血液中分离出所有DNA，使用定量试剂盒进行定量，并将其标准化为30 ng/ul的浓度。APOE中的两个基因型决定变异体rs7412和rs429358使用两种不同的检测方法进行基因型分析。5然后将两种分析中的等位基因读数转换为APOE基因型（ε3ε3、ε3和ε4、ε4和ε3，ε2和ε2ε4）。
ICH病例的全基因组基因分型目前正在ISGC内进行：目前仅对发现期病例和无ICH对照进行。APOE基因外变异的基因型数据是中期分析的主题，该分析未发现任何基因组范围的显著关联（p<5.0×10−8)常见变异与ICH发病率、数量和/或结局之间的关系。因此，本研究仅关注APOE等位基因ε2和ε4的关联分析。然而，全基因组数据被用于调整所有分析的人口分层(补充图1和2,补充文本).
所有基因分型人员都对临床和神经影像学数据视而不见。随后将基因型和表型数据提交给协调中心（马萨诸塞州总医院）进行分析。所有ICH病例APOE基因型均处于Hardy-Weinberg平衡。
统计分析
非物质文化遗产数量
在发现阶段样本中，采用线性回归法初步研究了APOEε2/ε4和ICH体积之间的相关性，并分别分析了叶状ICH和深部ICH。术中ICH体积进行对数转换以达到正常值。所有分析的多变量模型包括以下变量：年龄、性别、ICH前高血压史、ICH时华法林和/或抗血小板药物暴露、PC1和PC2（仅用于发现阶段分析，请参阅补充材料)、从症状出现到CT扫描的时间、ε2等位基因的数量（0、1或2）和ε4等位基因数量。复制I和复制II阶段的分析也根据所使用的ICH容量方法进行了调整（即半自动化与ABC/2）。使用随机效应反方差加权（DerSimonian-Laird）方法将这三个阶段的结果结合在荟萃分析中。ICH容量分析的显著性阈值设置为p<0.05。
死亡率/功能结果
我们在90天时使用逻辑回归测试了APOE等位基因ε2和ε4与死亡率和不良功能结果（mRS:3-6）的相关性。分别对肺叶ICH和深部ICH进行分析。多变量模型（用于发现和复制）包括ICH、PC1和PC2时的年龄、性别、华法林和/或抗血小板药物暴露（仅用于发现阶段分析，请参阅补充材料)ε2等位基因数量（0、1或2）和ε4等位基因的数量。由于ICH是ICH预后的有力预测因子，因此我们对ICH量进行了额外的分析，并将其作为中间变量进行了调整。最后，使用随机效应反方差加权（DerSimonian-Laird）方法将这三个阶段的结果结合在荟萃分析中。死亡率和结果分析的显著性阈值设定为p<0.05。
遗传建模
我们重新分析了显性和隐性模型下的所有数据，并将相关结果的预测能力与加性模型得出的结果进行了比较。对于ICH量，我们使用方差分析（ANOVA）比较了线性模型拟合。对于ICH死亡率/不良预后，我们比较了由受试者操作特征（ROC）分析生成的曲线下面积（AUC）。使用经验证的非参数方法对AUC结果进行比较。18遗传模型比较的显著性阈值设置为p<0.05。
APOEε4与ICH死亡率的Meta分析
先前的研究报告了APOEε4与ICH死亡率之间的关系（无论出血部位如何）。19–23因此，我们在ε4和ICH死亡率作用的荟萃分析中汇总了我们的分析结果和已发表的报告。进行了文献检索，以确定报告APOE与ICH死亡率相关的英语人类研究。对符合搜索标准的文章中的参考文献进行手动审查，以确定潜在的其他报告。搜索词列在附录，而文献搜索工作流显示在补充图4查询的数据库包括PubMed、Medline、Embase和Ovid。对于与已发表报告重叠的研究，只包括最新的综合结果。对本研究的数据进行分析，不考虑ICH的位置，以匹配原始出版物的表型定义和方法，原始出版物没有通过叶与深部解剖位置调整或分层分析。采用随机效应反方差加权（DerSimonian-Laird）方法进行荟萃分析。
结果
研究参与者的特征
在应用排除标准和基因型质量控制程序后，共有849例大叶性脑出血和1176例深部脑出血病例可供分析(). 大叶性脑出血患者年龄较大，入院时血肿体积较大，更常同时具有APOEε2和ε4等位基因（均p＜0.01）。患有深部脑出血的患者更有可能报告有高血压病史（p<0.01）。在校正年龄和ICH体积的多变量分析中，肺叶ICH组和深部ICH组的死亡率（p=0.31）和不良预后率（p=0.22）没有差异。
非物质文化遗产数量
大叶脑出血
在发现期受试者的单变量和多变量分析中，我们确定了APOEε2和肺叶ICH容积之间的关联(). 这一发现在复制I和复制II的多变量模型中进行了顺序复制(). 对所有可用数据的荟萃分析表明，APOEε2与超过全基因组显著性阈值的大叶血肿体积之间存在关联（p<0.0×10−8). 在荟萃分析中，每个ε2拷贝平均增加了5·3cc（95%置信区间（CI）：4·7~5·9cc）的肺叶ICH体积，或约为出现时平均血肿大小的18%().
肺叶ICH：APOE基因型和ICH体积基于APOE基因型的脑出血量在CT扫描上的分布。数据来自发现、复制I和复制II阶段。浅灰色表示具有一个APOEε2等位基因的基因型组，而深灰色表示ε2ε2纯合子（即两个APOE-ε2拷贝）。
表2
LOBAR ICH（n=409）
|
|---|
| 单变量 | 多变量 |
|---|
|
|---|
| 变量 | 系数（SE） | p值 | 变量 | 系数（SE） | p值 |
|---|
| 年龄 | 0·024 (0·024) | 0·33 | 年龄 | 0·024 (0·022) | 0·29 |
| 性别 | −0·267 (0·149) | 0·073 | 性别 | −0·049 (0·045) | 0·28 |
| HTN公司 | 0·047 (0·160) | 0·77 | HTN公司 | 0·670 (0·731) | 0·36 |
| 华法林的使用 | 0·040 (0·184) | 0·83 | 华法林的使用 | 0·512 (1·379) | 0·71 |
| 阿司匹林的使用 | −0·172 (0·154) | 0·26 | 阿司匹林的使用 | −0·178 (0·719) | 0·80 |
| APOEε2 | 0·471 (0·103) | 1.4 × 10−5 | APOEε2 | 0·455 (0·108) | 2·5 × 10−5 |
| APOEε4 | 0·083 (0·134) | 0·54 | APOEε4 | 0·205 (0·131) | 0·12 |
深层非物质文化遗产（n=456）
|
|---|
| 单变量 | 多变量 |
|---|
|
|---|
| 变量 | 系数（SE） | p值 | 变量 | 系数（SE） | p值 |
|---|
| 年龄 | 0·005 (0·005) | 0·92 | 年龄 | 0·005 (0·006) | 0·93 |
| 性别 | −0·11 (0·15) | 0·45 | 性别 | −0·11 (0·16) | 0·47 |
| HTN公司 | −0·12 (0·20) | 0·54 | HTN公司 | −0·15 (0·20) | 0·46 |
| 华法林的使用 | 0·071 (0·18) | 0·71 | 华法林的使用 | 0·08 (0·19) | 0·67 |
| 阿司匹林的使用 | 0·072 (0·15) | 0·64 | 阿司匹林的使用 | 0·085 (0·15) | 0·58 |
| APOEε2 | 0·144 (0·186) | 0·44 | APOEε2 | 0·130 (0·181) | 0·48 |
| APOEε4 | 0·065 (0·140) | 0·81 | APOEε4 | 0·070 (0·135) | 0·62 |
表3
| 表型 | 阿勒 | 发现 | | 复制I | 复制II | 所有受试者 |
|---|
| 系数。（SD） | 第页 | 系数。（SD） | 第页 | 系数。（标准差） | 第页 | 系数。（SD） | 第页 |
|---|
| 肺叶ICH体积 | APOEε2 | 0·455 (0·108) | 2·5 × 10−5 | 0·418 (0·158) | 8·0 × 10−三 | 0·397 (0·165) | 0·016 | 0·434*(0·08) | 3·2 × 10−8 |
| APOEε4 | 0·205 (0·131) | 0·12 | 0·130 (0·250) | 0·60 | 0·155 (0·323) | 0·63 | 0·151 (0·109) | 0·17 |
| 深层非物质文化遗产量 | APOEε2 | 0·130 (0·181) | 0·48 | 0·246 (0·415) | 0·55 | 0·164 (0·409) | 0·69 | 0·151 (0·154) | 0·33 |
| APOEε4 | 0·070 (0·135) | 0·62 | −0·040 (0·235) | 0·86 | 0·273 (0·308) | 0·38 | 0·072 (0·110) | 0·51 |
我们没有发现APOEε4与肺叶ICH容积之间的相关性。事后功率计算估计，发现肺叶ICH体积增加1.5 cc或更大（约为平均肺叶血肿大小的6%）时，ε4相关的功率大于0.80。
当比较线性模型对肺叶ICH体积的拟合时，我们发现与显性模型（比较p=0.006）或隐性模型（比较p=0.001）相比，加性模型提供了更好的拟合。
深层非物质文化遗产
无论是单相分析还是荟萃分析，我们都没有发现深部脑出血患者APOE等位基因和脑出血量之间的关系(,). 统计功效>0.80，可确定与APOEε2或ε4相关的深度脑出血体积增加等于或大于2.5 cc（约为平均深度脑出血体积的17%）。
ICH结果和死亡率
大叶脑出血
我们研究了APOE基因型是否通过其对ICH容量的影响影响ICH后的残疾和死亡率。4在发现阶段分析中，APOEε2与肺叶ICH后的不良预后和死亡率相关(). 在复制阶段I和II中重复了这些发现(). 所有可用结果的荟萃分析证实ε2和死亡率/结局之间存在高度显著的相关性（均p<0·0×10−5).
表4
LOBAR ICH死亡率（n=409）
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|---|
| 单变量 | 多变量 |
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| 变量 | OR（95%置信区间） | p值 | 变量 | OR（95%置信区间） | p值 |
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| 年龄 | 1·04 (1·03 – 1·05) | < 0·001 | 年龄 | 1·08 (1·05 – 1·10) | < 0·001 |
| 性别 | 0·76 (0·36 – 1·62) | 0·48 | 性别 | 0·73 (0·43 – 1·22) | 0·23 |
| HTN公司 | 1·22 (0·74 – 2·01) | 0·45 | HTN公司 | 1·08 (0·63 – 1·85) | 0·79 |
| 华法林的使用 | 2·27 (1·66 – 3·12) | < 0·001 | 华法林的使用 | 2·51 (1·28 – 4·94) | 0·007 |
| 阿司匹林的使用 | 0·96 (0·60 – 1·54) | 0·88 | 阿司匹林的使用 | 0·91 (0·54 – 1·53) | 0·73 |
| APOEε2 | 1·67 (1·15 – 2·43) | 0·007 | APOEε2 | 1·60 (1·13 – 2·25) | 0·008 |
| APOEε4 | 1·04 (0·65 – 1·66) | 0·88 | APOEε4 | 1·18 (0·85 – 1·64) | 0·10 |
LOBAR ICH不良结果（n=456）
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| 单变量 | 多变量 |
|---|
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|---|
| 变量 | OR（95%置信区间） | p值 | 变量 | OR（95%置信区间） | p值 |
|---|
| 年龄 | 1·07 (1·05 – 1·10) | < 0·001 | 年龄 | 1·08 (1·05 – 1·10) | < 0·001 |
| 性别 | 0·64 (0·40 – 1·02) | 0·062 | 性别 | 1·11 (0·70 – 1·72) | 0·66 |
| HTN公司 | 0·97 (0·63 – 1·50) | 0·90 | HTN公司 | 0·83 (0·52 – 1·33) | 0·43 |
| 华法林的使用 | 1·80 (1·12 – 2·90) | 0·016 | 华法林的使用 | 1·96 (1·18 – 3·27) | 0·010 |
| 阿司匹林的使用 | 0·97 (0·65 – 1·45) | 0·90 | 阿司匹林的使用 | 0·85 (0·55 – 1·33) | 0·48 |
| APOEε2 | 1·68 (1·13 – 2·50) | 0·007 | APOEε2 | 1·47 (1·10 – 2·0) | 0·009 |
| APOEε4 | 1·18 (0·76 – 1·84) | 0·37 | APOEε4 | 1·24 (0·83 – 1·85) | 0·08 |
表5
| 表型 | 阿勒 | 发现 | | 复制I | | 复制II | | 所有受试者 | |
|---|
| OR（95%置信区间） | 第页 | OR（95%置信区间） | 第页 | OR（95%置信区间） | 第页 | OR（95%置信区间） | 第页 |
|---|
| 肺叶ICH死亡率 | APOEε2 | 1·60 (1·13 – 2·25) | 0·008 | 1·52 (1·06 – 2·17) | 0·011 | 1·40 (1·01 – 1·93) | 0·043 | 1·50 (1·23 – 1·82) | 2·45 × 10−5 |
| APOEε4 | 1·18 (0·85 – 1·64) | 0·10 | 1·25 (0·74 – 2·12) | 0·15 | 1·01 (0·73– 1·39) | 0·95 | 1·12 (0·90 – 1·38) | 0·31 |
| 深度ICH死亡率 | APOEε2 | 0·68 (0·29 – 1·57) | 0·36 | 1·11 (0·74 – 1·66) | 0·78 | 0·90 (0·50 – 1·61) | 0·72 | 0·98 (0·72 – 1·34) | 0·90 |
| APOEε4 | 1·20 (0·52 – 2·78) | 0·67 | 1·34 (0·83 – 2·18) | 0·23 | 1·69 (0·52 – 5·48) | 0·38 | 1·34 (0·91 – 1·99) | 0·14 |
| 肺叶ICH预后不良* | APOEε2 | 1·47 (1·10 – 2·0) | 0·009 | 1·67 (1·15 – 2·43) | 0·007 | 1·46 (1·02 – 2·65) | 0·039 | 1·52 (1·25 – 1·85) | 1·74 × 10−5 |
| APOEε4 | 1·24 (0·83 – 1·85) | 0·08 | 1·21 (0·80 – 1·85) | 0·13 | 1·00 (0·79 – 1·26) | 0·99 | 1·08 (0·90 – 1·30) | 0·39 |
| 深度ICH不良结果* | APOEε2 | 0·71 (0·41 – 1·25) | 0·24 | 1·05 (0·68 – 1·63) | 0·81 | 0·66 (0·26 – 1·67) | 0·38 | 0·87 (0·63 – 1·20) | 0·40 |
| APOEε4 | 1·24 (0·59 – 2·61) | 0·57 | 1·14 (0·76 – 1·71) | 0·52 | 1·15 (0·27 – 4·90) | 0·85 | 1·61 (0·82 – 1·64) | 0·40 |
为了确定ε2和ICH预后之间的观察相关性是否由ICH容量介导，我们在调整基线血肿大小后重复了所有预后分析。这种调整消除了ε2与死亡率或功能结果之间的任何关联（荟萃分析p值均>0·20），表明这种影响确实是由更大的血肿体积介导的。
我们没有发现APOEε4与肺叶ICH患者的功能结局或死亡率之间存在任何关联。我们估计，本研究的统计功效>0.80，可以检测ε4与脑出血结果/死亡率之间的相关性，OR>1.25。
我们使用ROC方法比较了不同遗传模型的预测能力：对于死亡率和残疾，我们发现与显性和隐性模型相比，加性模型的预测性能更好().
表6
LOBAR ICH死亡率
|
|---|
| 模型 | AUC（东南） | 模型比较p值 |
|---|
| 与添加剂 | 与主导 | 与隐性 |
|---|
| 添加剂 | 0·79 (0·02) | - | | |
| 占主导地位 | 0·73 (0·04) | 0·008 | - | |
| 隐性的 | 0·69 (0·02) | < 0·001 | 0·011 | - |
LOBAR ICH不良结果
|
|---|
| 模型 | AUC（东南） | 模型比较p值 |
|---|
| 与添加剂 | 与主导 | 与隐性 |
|---|
| 添加剂 | 0·78 (0·02) | - | | |
| 占主导地位 | 0·71 (0·04) | 0·006 | - | |
| 隐性的 | 0·70 (0·03) | 0·006 | 0·22 | - |
深层非物质文化遗产
我们没有发现APOE基因型与深度ICH后预后之间的关联(,). 我们估计我们的研究的统计能力>0.80，以确定APOEε2或ε4与深度ICH死亡率和or>1.40的功能结果之间的相关性。
表7
深度ICH不良结果（n=409）
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|---|
| 单变量 | 多变量 |
|---|
|
|---|
| 变量 | OR（95%置信区间） | p值 | 变量 | OR（95%置信区间） | p值 |
|---|
| 年龄 | 1·02 (1·01 – 1·04) | 0·001 | 年龄 | 1·02 (1·01 – 1·04) | 0·003 |
| 性别 | 1·22 (0·83 – 1·78) | 0·31 | 性别 | 1·34 (0·88 – 2·01) | 0·16 |
| HTN公司 | 1·05 (0·60 – 1·83) | 0·88 | HTN公司 | 0·94 (0·53 – 1·67) | 0·82 |
| 华法林的使用 | 2·95 (1·76 – 4·94) | < 0·001 | 华法林的使用 | 2·56 (1·50 – 4·37) | 0·001 |
| 阿司匹林的使用 | 0·87 (0·59 – 1·27) | 0·47 | 阿司匹林的使用 | 0·79 (0·52 – 1·19) | 0·25 |
| APOEε2 | 0·74 (0·25 – 2·16) | 0·58 | APOEε2 | 0·71 (0·41 – 1·25) | 0·24 |
| APOEε4 | 1·34 (0·74 – 2·45) | 0·34 | APOEε4 | 1·24 (0·59 – 2·61) | 0·57 |
脑出血深度死亡率（n=456）
|
|---|
| 单变量的 | 多变量 |
|---|
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|---|
| 变量 | OR（95%置信区间） | p值 | 变量 | OR（95%置信区间） | p值 |
|---|
| 年龄 | 1·03 (1·01 – 1·05) | 0·001 | 年龄 | 1·03 (1·01 – 1·05) | 0·001 |
| 性别 | 1·03 (0·63 – 1·68) | 0·92 | 性别 | 1·16 (0·70 – 1·94) | 0·56 |
| HTN公司 | 1·39 (0·71 – 2·72) | 0·34 | HTN公司 | 1·26 (0·64 – 2·51) | 0·50 |
| 华法林的使用 | 2·27 (1·66 – 3·12) | < 0·001 | 华法林的使用 | 2·55 (1·33 – 4·89) | < 0·001 |
| 阿司匹林的使用 | 1·07 (0·65 – 1·76) | 0·78 | 阿司匹林的使用 | 0·91 (0·54 – 1·53) | 0·72 |
| APOEε2 | 0·91 (0·54 – 1·51) | 0·71 | APOEε2 | 0·68 (0·29 – 1·57) | 0·36 |
| APOEε4 | 1·32 (0·66 – 2·62) | 0·43 | APOEε4 | 1·20 (0·52 – 2·78) | 0·67 |
APOEε4与ICH死亡率的荟萃分析
尽管之前有报道称ε4和ICH死亡率之间存在关联，但我们并没有在我们的大型多中心数据集中重复这些发现。我们对我们自己的数据和所有以前发表的证据进行了荟萃分析。我们的文献检索确定了五项可能相关的研究，但只有两项报告了之前报告中未包含的人类受试者分析的完整结果(补充表1).19–23所有可用证据的荟萃分析(补充图5)未能确定ε4与ICH结局之间的任何关联（n=2202例ICH病例，OR=1.08，95%CI:0.86-1.36，p=0.52）。
我们没有发现任何研究报告ε2与脑出血死亡率的相关性。同样，之前发表的报告也没有提供特定位置关联分析的结果（即脑叶与深部），也没有提供ICH后的残疾测量结果。因此，无法根据我们当前研究的证据进行进一步的荟萃分析。
讨论
我们的研究结果表明，55岁以上患有脑叶脑区ICH的APOEε2携带者平均血肿较大，因此其出血死亡率较高，功能预后较差。
APOEε4和ε2始终与阿尔茨海默病相关，前者的风险增加，而后者起到保护性变体的作用。5,24CAA的组织病理学研究表明，虽然APOEε4通过增强血管β淀粉样蛋白沉积在CAA中起着类似的作用，但ε2起着不同的作用，增加了β淀粉样物质沉积引起的血管损伤。7这一观察结果可能解释了ε2在AD和CAA中的相反作用，以及本研究的结果。与此模型一致，我们发现ε4和肺叶ICH体积之间没有关联（尽管有足够的统计能力）。同样，未发现深部ICH的相关性，高血压血管病变而非CAA是慢性小血管损伤的主要原因。
我们的数据支持Fisher提出的ICH发展和增长模型，其中ICH首先发生于罪犯血管破裂。当血液泄漏形成血肿时，血肿周围的病变血管会因出血而受伤，然后破裂，导致额外的血液泄漏。25,26因此，CAA相关ICH患者同时也是APOEε2携带者更有可能严重影响出血附近的血管，这也解释了所观察到的与出现时血肿体积较大相关的原因。因此，虽然ε4和ε2首先是发生CAA相关ICH的危险因素，但只有ε2会影响血肿体积，因为它会影响CAA相关血管损伤的严重程度。该模型可以解释为什么ε2，而ε4与病例对照分析中叶脑区华法林相关ICH的风险无关。27
我们没有证实先前研究的结果，这些研究表明APOEε4增加了ICH后的院内死亡率，包括对我们的发现和已发表证据的荟萃分析。19–23报道这种关联的原始出版物描述了小群体，没有按非物质文化遗产所在地进行分层。此外，他们应用显性遗传模型，对不同血统的病例进行联合分析，但无法控制人口分层。正如我们所证明的，这些因素可能会导致模型的错误指定和统计能力的降低。因此，本研究的大样本量和所采用的分析方法很可能解释了我们的研究结果与之前报告的结果之间的差异。
我们最初将显著性阈值设定为p<0.05，因为已有证据表明APOE在CAA-ICH中的作用，并且分析的表型缺乏独立性（即血肿体积预测ICH后的死亡率和残疾）。4然而，ε2的ICH体积分析结果达到了全基因组显著性（p<0.0×10−8). 全基因组阈值相当于人类基因组中所有可独立检测的常见变异（次要等位基因频率>0.01）的估计Bonferroni校正，代表了APOE等位基因可能的最保守的多重检测调整阈值。28ε2和肺叶ICH死亡率和致残率（我们证明这取决于血肿体积效应）的结果，虽然没有超过全基因组阈值，但也非常显著（p<0·0×10−5)从而提高了我们发现的稳健性。
我们的研究有局限性。在不同阶段使用不同的方法（半自动平面测量法vs.ABC/2）测量血肿体积。16,17然而，这不太可能使我们的分析偏向于报告假阳性关联，因为当我们用不同的测量技术进行分层时，ε2或ε4的微小等位基因频率没有发现差异（均p>0.05）。如果有什么不同的话，引入不同的技术更有可能引入随机噪声，并限制统计能力。我们通过电话访谈收集了90天的临床结果（死亡率和残疾）数据，从而提高了回忆偏差的可能性。然而，我们提供的证据表明，ε2和ICH结局之间的关联是由ε2对血肿体积的影响介导的，这与之前对ε2携带者CAA血管病变严重程度的组织病理学研究一致。7,8
总之，我们证明APOEε2与脑叶ICH中更大的血肿体积相关，这可能反映了ε2在CAA中血管病变严重性的作用。这种遗传效应直接转化为对死亡率和不良结果的影响。未来的研究将需要阐明这些关联的生物学机制，并可能为旨在改变CAA-ICH严重程度和结果的治疗干预提供新的靶点。
小组：背景研究
系统性审查
我们使用下列搜索词的所有可能组合搜索Pubmed、Ovid、Embase和Medline附录，以确定研究APOE与脑出血（ICH）量或结果的相关性的英语人体研究。对已确定报告中列出的参考文献进行手动审查，以进行其他合格研究。对于与已发表报告重叠的研究，只包括最新的综合结果。我们仅限于发表ε2、ε4或两者与血肿体积或ICH后死亡率和/或残疾的关联分析的完整结果的出版物。
解释
APOEε2等位基因与较大的血肿体积相关，因此，肺叶ICH后的预后较差。ε2与ICH体积和结果的相关性在以前发表的研究中从未进行过研究。在这项大型多中心研究以及对2202名ICH患者进行的荟萃分析中，之前关于ε4和ICH死亡率（无论在何处）之间的相关性的研究结果均未得到证实。
致谢
作者感谢Tammy Gillis博士和Marcy McDonald博士在GOCHA研究样本的APOE基因分型方面提供的技术援助。
资金和支持
所有资助实体均未参与研究设计、数据收集、分析、解释、报告撰写以及提交论文供出版的决定。
装饰：本研究由NIH-NINDS拨款5U54NS057405（DECIPHER）资助。
出血性卒中的遗传和环境风险因素：本研究得到了NIH拨款NS36695（出血性中风的遗传和环境风险因素）和NS30678（黑人和白人出血性和缺血性中风）以及大辛辛那提基金会拨款（辛辛那蒂控制队列）的支持。
脑出血抗凝遗传学：本研究由NIH-NINDS拨款K23NS042695、5K23NS059774、R01NS059727和5R01NS042147、基恩中风遗传学研究基金、爱德华和梅贝斯·桑恩研究基金、密歇根大学普通临床研究中心（M01 RR000042）和国家研究资源中心的拨款资助。Biffi博士和Anderson博士部分得到了美国心脏协会/Bugher基金会中风预防研究中心（0775010N）的支持。
3月非物质文化遗产医院研究：萨尼达德·埃斯帕尼亚消费部、卡洛斯三世研究所（Instituteo de Salud Carlos III），获得赠款：“注册基础医学研究院”卫生研究基金（PI051737）；《专业技术人员科研培训合同》（CM06100067）；西班牙研究网络“红色遗产”（RD06/0009）的“Ramon y Cajal”博士后合同和拨款。
Jagiellonian大学出血性卒中研究：本研究得到了波兰教育部资助的一笔赠款（N N402 083934）的支持。
肺卒中登记：隆德大学斯科纳区和瑞典医学研究委员会（K2007-61X-20378-01-3）。生物银行服务和基因分型在瑞典马尔默市斯科纳大学医院斯科纳地区能力中心（RSKC Malmö）进行。
格拉茨医科大学ICH研究：MUG-ICH研究的对照来自奥地利中风预防研究（ASPS），这是一项由奥地利科学基金会（FWF）资助的基于人群的研究，拨款编号为P20545-P05和P13180。格拉茨医科大学支持ASPS的数据库。
附录
搜索词*：APOE、载脂蛋白E、e2、e4、ε2、ε4、epsilon 2、epsilen 4、ICH、脑内出血、脑出血、实质性出血、死亡率、死亡率、结局、残疾、依赖性、功能依赖性、机能独立性、mRS、改良Rankin量表、Barthel、Barthell指数、GOS、Glasgow结局量表。
*使用列出的搜索词的所有可能组合并比较结果
脚注
出资声明
研究设计：AB、CDA、JRosand；数据采集：AB、CRP、JMJ、HS、BK、BMH、JJC、AMA、KS、LC、JP、AU、JMRomero、NSR、JNG、AV、AP、CE、RR、DLT、BN、MS、DLB、SLS、BBW、JFM、CK、JPB、SMG、JRoquer、AL、AS、RS、DW、JRosand；数据分析：AB、CDA；研究管理：AMA、KS、LC、DLT、MS、DLB、SLS、BBW、JFM、CK、JPB、SMG、JRoquer、AL、AS、RS、DW、JRosand；手稿准备：AB、CDA、JRosand；手稿审查：AB、CDA、CRP、JMJ、HS、BK、BMH、JJC、AMA、KS、LC、JP、AU、JMRomero、NSR、JNG、AV、AP、CE、RR、DLT、BN、MS、DLB、SLS、BBW、JFM、CK、JPB、SMG、JRoquer、AL、AS、RS、DW、JRosand乔纳森·罗森德博士完全可以访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定承担最终责任。所有作者都看过并批准了提交的手稿版本。
利益冲突
诺尔文博士收到了Sygnis Pharma AG、Servier、Bayer AG、PhotoThera，Inc.、Boehringer-Ingelheim和Allergan，Inc.的经济补偿金。林德格伦博士收到了Boehring er-Ingel heim、辉瑞、赛诺菲、Bristol-Myers Squibb、W.L.Gore&Associates，Inc.和Astra Zeneca的经济补偿和补助金。Reinhold Schmidt博士在Pzifer，Inc.和Novartis的咨询委员会任职，并因演讲获得了辉瑞公司、诺华公司、Merz Austria、Lundbeck、LCC和武田的经济补偿。Steven M.Greenberg博士从Hoffman LaRoche、辉瑞公司、Medtronic公司、Bristol-Myers Squibb和Janssen Alzheimer Immunotherapy获得咨询费。Brett Kissela博士收到了Allergan，Inc.的咨询费和讲座费。我们证明，我们与Allergan公司的所有关联或财务参与，过去5年内和可预见的未来（例如，就业、咨询、酬金、演讲者局、股票所有权或期权、专家证词、已收到或正在申请的拨款或专利、版税或医疗设备捐赠）与任何与手稿中讨论的主题或材料有财务利益或财务冲突的组织或实体完全公开。
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