当前操作基因开发。作者手稿；PMC 2011年7月29日发布。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：项目经理1146034
美国国立卫生研究院：NIHMS311036
缺氧诱导因子-2α：侵袭性肿瘤表型的关键介质
1和1,2,三
郭良清
1美国宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森家族癌症研究所，费城，宾夕法尼亚19104
M.塞莱斯特·西蒙
1美国宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森家族癌症研究所，费城，宾夕法尼亚19104
2霍华德·休斯医学院，美国宾夕法尼亚州费城居里大道421号，邮编：19104
1宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森家族癌症研究所，美国宾夕法尼亚州费城19104
2霍华德·休斯医学院，美国宾夕法尼亚州费城居里大道421号，邮编：19104
摘要
肿瘤内缺氧（低氧[O2]水平）是不良患者诊断的一个独立指标，越来越多的证据表明，缺氧有助于更具侵袭性的肿瘤表型。低氧适应主要由两种结构相关的低氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α调节，这两种因子激活参与增殖、代谢、血管生成和转移的基因表达。虽然HIF-1α和HIF-2α高度同源，但它们在依赖于特定肿瘤微环境的肿瘤发生中具有不同的作用。在这里，我们总结了HIF-2α的最新研究，并讨论了其促进肿瘤侵袭性的潜在机制。
介绍
缺氧是实体瘤进展的重要因素，与肿瘤代谢、血管生成和转移的各种指标有关[1]. 肿瘤内广泛缺氧与放疗或化疗后生存率降低有关。无论采用何种治疗方式，缺氧也与许多肿瘤的不良预后有关。
缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α（也称为EPAS1、HLF和MOP2）主要调节细胞或器官对缺氧的适应。HIF是属于转录因子的基本螺旋-环-螺旋（bHLH）/Per-ARNT-Sim（PAS）结构域家族的异二聚体蛋白[2]. HIF-α（HIF-1α或HIF-2α）通过与HIF-1β（也称为一里尔小时碳氢化合物第页接收器n个核的，核的t吨转座蛋白（translocator，ARNT）及其与靶基因内缺氧反应元件（HREs）的后续结合[1]. HIF的转录靶点包括参与增殖、代谢、血管生成、分化和转移的基因[1]. 尽管HIF-1α和HIF-2α之间有明显的序列同源性，但它们具有独特的组织分布，在肿瘤进展中起着关键但不重叠的作用[1].
HIF-2α表达的调节
HIF-1α是由几个小组独立发现的，目的是鉴定与HIF-1α高度同源的潜在新bHLH/PAS家族蛋白[三,4]. 与HIF-1α在生物体中广泛表达不同，HIF-2α表现出明显的组织限制性mRNA表达模式[5]. HIF-2αmRNA在发育过程中主要表达于内皮细胞、肾和肺上皮细胞、骨髓巨噬细胞和神经嵴衍生物[5]. HIF-2αmRNA表达的独特模式表明EPAS1系统（编码HIF-2α）在时间和空间上受到特定染色质重塑因子的控制。然而，HIF-2α在转录水平上是如何被调控的，这在很大程度上尚不清楚。
大量证据表明，HIF-2α与HIF-1α一样，主要通过低氧依赖性蛋白稳定来调节() [6,7]. 控制HIF-2α蛋白稳定性的氧传感机制是基于其氧依赖降解域的翻译后修饰。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHD1、2和3）将HIF-2α内的两个保守脯氨酸残基（Pro405和531）羟基化，使用氧、α-酮戊二酸和铁作为辅因子。羟基化导致HIF-2α被von-Hippel-Lindau（pVHL）抑癌蛋白多泛素化，随后被26S蛋白酶体降解。此外，通过因子抑制HIF（FIH-1）使天冬酰胺847在C末端反式激活域内羟基化，损害HIF-2α与转录辅激活物CBP/p300的相互作用，抑制剩余HIF-2β蛋白的活性[8]. 缺氧通过PHD抑制消除HIF-2α羟基化，导致蛋白质稳定性和活性增加。有趣的是，缺氧条件下PHD蛋白的表达被HIFα（HIF-1α和HIF-2α）相互上调，作为微调HIF活性的负反馈[9,10]. 虽然先前的研究表明PHD2是HIF-1α和HIF-2α的初级羟化酶，但遗传学研究表明PHD3主要负责HIF-2的α羟基化[9,11]. 此外，最近的一项研究表明，所有三种PHD对HIF-1α和HIF-2α蛋白的稳定性都有相加作用[12]. 似乎不同的PHD亚型可用于调节HIF-2α（以及HIF-1α）的丰度，这取决于特定的细胞类型、缺氧应激的持续时间和PHD蛋白的相对丰度。
HIF-2α表达的调节A、 在常氧条件下，PHD在脯氨酸406和531处使HIF-2α羟基化。羟基化导致pVHL结合并随后被26S蛋白酶体降解HIF-2α。B、 在缺氧条件下，当铁水平足够时，HIF-2α因抑制PHD活性而稳定，并与ARNT形成复合物以反式表达缺氧诱导基因。C、 缺氧条件下，缺铁时，IRP在HIF-2αmRNA的5′UTR内与IRE结合，进而抑制HIF-2β的翻译。详见正文。IRE：铁反应元件；IRP：IRE结合蛋白；PHD：脯氨酰羟化酶域蛋白；FIH：抑制HIF的因子。
最近，桑切斯及其同事发现了一种以前未被认识的HIF-2α调节机制() [13]. 他们在HIF-2αmRNA的5′-非翻译区（UTR）中发现了一个保守的功能性铁反应元件（IRE）EPAS1系统mRNA翻译对细胞铁有效性的反应。越来越多的证据强调了HIF-2α在刺激红细胞生成（主要的铁利用途径）中的关键作用。细胞系中的短干扰RNA（siRNA）敲除实验表明，在缺氧条件下，促红细胞生成素（EPO）基因被HIF-2α选择性激活，而不是HIF-1α[14]. 老鼠携带EPAS1系统低形态等位基因患视网膜变性Epo公司信使核糖核酸水平[15]. 值得注意的是，我们实验室的数据表明HIF-2α在成人红细胞生成中起着关键作用，急性缺失会导致贫血[16]. 尽管HIF-1α是根据其对人类的亲和力首次纯化和克隆的欧洲专利局3′增强子缺氧反应元件（HRE）及其调节欧洲专利局HIF-2α在小鼠胚胎发生过程中的表达是关键的α-亚型调控欧洲专利局在成人的生理和压力条件下。在上述报告的基础上，桑切斯的发现揭示了一种调控联系，允许在铁可用性和促进铁利用的关键转录因子的表达之间进行反馈控制。可以想象，铁调节EPAS1系统调节EPO水平，从而调节红细胞生成与铁可用性的比率。
HIF-2α与癌症
大量免疫化学分析表明，HIF-1α和HIF-2α在许多原发性和转移性人类癌症中都过表达，并且由于肿瘤缺氧或基因改变导致的表达水平与肿瘤血管生成和患者死亡率相关。HIF-2α的高表达与多种肿瘤类型的不良患者预后有关，包括透明细胞肾癌（ccRCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和神经母细胞瘤[17–21].
（1） HIF-2α在透明细胞肾癌中的表达
HIF-2α在肿瘤发生中的作用在ccRCC中得到了最广泛的研究。甚高频在70%的散发性ccRCC中，通过点突变、缺失或甲基化也被双等位基因灭活[18,22]. 在没有pVHL的情况下，HIF-α（包括HIF-β和HIF-2α）在所有肿瘤细胞中都是稳定的，与氧浓度无关，而氧浓度反过来又会激活具有缺氧特征的基因的表达。pVHL被证明可以调节HIF非依赖性过程，如纤维连接蛋白组装和微管稳定性[23]异种移植分析表明，其抑癌功能需要HIF-α降解，HIF-2α而非HIF-1α是促进肿瘤进展的主要介质[18,19]. 与这一概念一致，HIF-2α与VHL患者的ccRCC发展有关，在VHL患者中，随着HIF-2β表达的增加，HIF-1α在更晚期病变中的表达逐渐减少[24]. 尽管根据细胞系和动物模型获得的数据，HIF-2α在ccRCC肿瘤进展中起着无可争议的关键作用，但很少有研究使用临床患者ccRCC样本。因此，我们实验室根据两者将ccRCC分为三类VHL（甚高频）和HIF-α状态：1）VHL（甚高频）野生型/HIF-α阴性；2)VHL（甚高频）缺陷/HIF-α阳性；3)VHL（甚高频）缺陷/HIF-2α[25]. 基于HIF-α表达的ccRCC亚分类反映了HIF-β活性在调控致癌信号通路方面的潜在差异，有助于将患者分层进行靶向治疗。
（2） HIF-2α与非小细胞肺癌
大约85%到90%的肺癌是非小细胞型。肿瘤细胞HIF-α蛋白表达增加与接受肿瘤切除的非小细胞肺癌患者预后不良相关[20,26]. HIF-1α和HIF-2α在癌细胞、肿瘤血管和肿瘤浸润巨噬细胞中均表现出胞质/核混合表达模式[20]. 有趣的是，对总生存率的分析表明，HIF-2α的表达与不良预后相关，而HIF-1α的表达则与不良预后略微相关[20]. 因此，HIF-2α可能是评估非小细胞肺癌患者恶性肿瘤风险的有用标记物，也是癌症预防的潜在靶点。然而，鉴于HIF-1α和HIF-2α的高表达与NSCLC癌细胞和内皮细胞对多种血管生成因子和受体的上调有关，HIF-1α如何选择性地促进不良生存仍然是个谜[20]. 此外，超过50%的非小细胞肺癌患者肿瘤表现为表皮生长因子受体（EGFR）过度表达，EGFR是一种参与调节肿瘤细胞增殖、血管生成和凋亡的细胞表面受体。对一系列已切除的NSCLC肿瘤的免疫组织化学研究表明，EGFR和HIF-1α的表达密切相关，提示EGFR可能通过增加HIF-1的表达来增强细胞对缺氧的反应[26]. 为了支持这一观点，靶向HIF-1α被提议为非小细胞肺癌的新兴治疗策略之一[26]. 因此，需要进一步的广泛研究来确定HIF-α蛋白的独特作用，尤其是HIF-2α蛋白的作用，其表达与NSCLC患者的不良诊断有关。
（3） HIF-1α在神经母细胞瘤中的作用
人类神经母细胞瘤是一种常见的胚胎恶性肿瘤，临床结果广泛，从自发消退到肿瘤快速进展和转移[27]. 快速生长的神经母细胞瘤总是包含缺氧区域，并转移到缺氧区域，如骨髓和骨髓。已观察到HIF-1α和/或HIF-2α蛋白的积累在体外在暴露于缺氧的各种晚期转移性人神经母细胞瘤细胞系中[28]. 低氧对侵袭性神经母细胞瘤行为有着深远的影响：在低氧神经母细胞癌细胞中观察到血管内皮生长因子（VEGF）、分化抑制因子（ID）和Notch家族蛋白的生成增加在体外和体内[29,30]. 有趣的是，高水平的HIF-2α表达被认为可以促进侵袭性神经母细胞瘤表型[21]. 然而，HIF-2α参与这种侵袭性表型的机制仍不清楚，尽管已有研究表明，在慢性缺氧和生理水平氧的条件下，HIF-2α可以优先稳定2（5%O2). 在其他情况下，神经母细胞瘤中HIF-2α的选择性稳定似乎不是一个全球性的现象，因为在5%氧浓度下培养的巨噬细胞和神经祖细胞中都显示出HIF-1α的明显稳定2[31,32]. 此外，Ginouves及其同事在小鼠和来自不同肿瘤类型的许多细胞系中证明，慢性缺氧以相似的动力学使HIF-1α和HIF-2α不稳定[12]. 因此，为了清楚地剖析单个HIF-α亚基在神经母细胞瘤发生中的功能意义，有必要在适当的神经母细胞癌小鼠模型中有条件地敲除HIF-β基因，例如，在小鼠模型中敲除HIFα基因MYCN公司转基因小鼠模型。此外，鉴于HIF-2α蛋白水平高与神经母细胞瘤预后不良相关，研究HIF-2β如何实现选择性稳定将为神经母细胞癌的治疗提供新的思路。
HIF-2α促进侵袭性肿瘤表型的机制
侵袭性肿瘤表型的获得不仅仅是基因突变的结果，而是通过部分由缺氧驱动的逐步选择过程实现的[33]. 虽然多种机制有助于低氧介导的肿瘤进展，但HIF-α信号通路的激活仍然是肿瘤细胞进化和适应的最重要因素之一。在这里，我们将重点讨论HIF-2α如何促进侵袭性肿瘤表型().
HIF-2α参与侵袭性肿瘤表型的机制A、 HIF-2α激活增殖、血管生成、转移和分化相关基因的表达。HIF-2α对扭转的调节似乎存在争议。B、 HIF-2α选择性激活未知基因X的表达，这可能会增强多聚体与EGFR mRNA的结合，进而提高其翻译效率。C、 HIF-2α通过稳定C-Myc-Max复合物增强C-Myc活性，增加参与细胞周期进展的C-Myc靶点的表达。详见正文。
（1） 缺氧诱导基因激活与肿瘤细胞增殖、血管生成、转移和分化
增殖
HIF-2α在促进肿瘤细胞生长中起着关键作用。维持肿瘤在VHL（甚高频）RCC细胞缺陷[18,19]. HIF-2α特异性激活ccRCC细胞TGFα和cyclin D1的表达[17,34]. TGFα和细胞周期蛋白D1都是特征明确的细胞生长调节蛋白，在许多肿瘤中其表达经常上调。在其他类型的肿瘤中，HIF-2α是否能激活TGFα和细胞周期蛋白D1，以及两者是否都是HIF-2α的直接靶点，还有待确定。HIF-2α调节细胞增殖的另一个机制是通过调节c-Myc活性[35]. 这将在稍后讨论。
血管生成
血管生成对肿瘤进展至关重要，因为肿瘤细胞的生长经常超过O的供应2和营养素。HIF-2α可以直接激活编码多种促血管生成因子的基因的表达，包括VEGF、EPO、血管生成素和TIE-2受体[36]. VEGF可能是HIF-2α优先调控的最重要靶点之一。为了支持这一点，我们的实验室显示，来自ES细胞的畸胎瘤，HIF-2α敲入HIF-1α位点，体积较大，血管和VEGF表达增加[37]. 然而，HIF-1α也可能是其他环境中控制VEGF表达的主要HIF-α亚单位[38,39]. 因此，HIF-α对血管生成的个体贡献依赖于肿瘤类型。
转移
转移是一个复杂的多步骤过程，涉及一系列肿瘤/宿主相互作用。HIF激活与许多肿瘤的转移相关。HIF-2α通过调节控制肿瘤细胞转移潜能的关键因子（包括E-cadherin、LOX、CXCR4和TWIST）促进转移[40–45]. E-cadherin参与上皮-间质转化，已知HIF-2α在缺氧条件下抑制其表达[41]. CXCR4是肿瘤中最常见的趋化因子，而其配体SDF1在转移部位高度表达[40]. 在缺氧条件下，许多细胞类型中CXCR4和SDF1的表达显著增加[40]. LOX是缺氧肿瘤细胞的直接HIF靶点，抑制LOX功能足以防止缺氧介导的转移在体外和体内[42]. TWIST是一种参与转移的bHLH转录因子，似乎是一个独特的HIF-2α靶点[44]. 然而，最近的一项研究表明HIF-1α直接调节TWIST促进转移[45]. 为了支持这一观点，HIF-1α和TWIST在头颈癌患者原发肿瘤中的共同表达与转移和最差预后相关[45]. 因此，检测HIF-2α和TWIST在人类原发性肿瘤中的共同表达对于确定HIF-2β在TWIST介导的肿瘤进展中的作用至关重要。
区别
癌症干细胞假说认为肿瘤起源于少数具有自我更新和分化潜能的细胞[46]. 缺氧和HIF-α已被证明能促进包括癌细胞在内的多种细胞类型的去分化[47,48]. 然而，很少有研究旨在确定HIF-α促进未分化状态的机制。我们实验室的研究已经确定HIF-2α激活Oct4的表达，Oct4是调节干细胞维持的最重要的转录因子之一[37]. 有趣的是，Oct4是HIF-2α的直接和选择性靶点。来自HIF-2α过表达ES细胞的肿瘤显示出大量未分化组织，表明Oct4表达有助于维持干细胞特性。可以想象，缺氧介导的HIF-2α活化可以促进肿瘤干细胞的形成和/或维持。
（2） 提高EGFR的翻译效率
EGFR的过度表达是人类癌症复发的主题，被认为会导致侵袭性表型和对标准治疗的耐药性。然而，EGFR的基因改变在大多数类型的癌症中很少发生，这表明EGFR异常表达存在更普遍的生理触发因素。弗兰诺维奇等令人惊讶的是，通过激活实体瘤核心的HIF-2α，在翻译水平选择性诱导野生型EGFR的过度表达[49]. 他们的数据表明，HIF-2α激活可能是通过增加EGFR mRNA翻译导致EGFR过度表达的一种常见机制。这允许EGFR的积累，增加其对肿瘤细胞自主生长所需的自分泌信号的可用性。然而，HIF-2α选择性促进EGFR翻译的确切机制尚待阐明。据推测，HIF-2α激活导致低氧诱导EGFR合成激活剂的表达，或者抑制负调控受体翻译的表达。
（3） c-Myc和HIF-1α之间的串扰
MYC公司是一种强大的致癌基因，可以驱动细胞无限制的生长和增殖。过度表达MYC公司发生在70%的人类肿瘤中，抑制其表达可导致肿瘤消退。有充分证据表明，缺氧条件下，HIF-1α通过抵消c-Myc转录活性抑制细胞周期进展[50]. 有趣的是，我们的实验室显示，与HIF-1α相比，HIF-2α通过增强c-Myc活性促进细胞增殖[51]. HIF-2α通过进一步抑制编码p21和p27的基因表达，同时增加编码cyclinD2和E2F1的基因表达来促进细胞周期进展。HIF-2α优先促进c-Myc活性的一种机制是通过增强c-Myc与其他转录辅因子的结合，包括Sp1、Miz1和Max[51]. 作为C-MYC公司在大多数类型的人类癌症中，通过HIF-2α和c-Myc之间的合作促进细胞增殖可能是HIF-2β介导的侵袭性肿瘤表型的共同机制。
结论
HIF-1α和HIF-2α的过度表达是人类癌症中的常见事件，常与预后不良有关。因此，HIF途径可能是评估疾病状态的有用生物标记物，也是癌症预防的目标。众所周知的HIF靶点VEGF的药理抑制作用已被证明是一种有效的癌症治疗方法[52]. 缺氧会增强对放射治疗的抵抗力，至少部分原因是HIF-α蛋白水平的显著升高。HIF-1α和HIF-2α都与辐射抗性有关[53,54]. 因此，抑制HIF-α的表达可能进一步增强癌症治疗的益处。事实上，抑制HIF-1α翻译的mTOR抑制剂CCI-79已被用于治疗RCC患者[55]. 然而，HIF-2α是导致RCC侵袭性的主要HIF-α亚单位。mTOR抑制剂可能通过HIF-α非依赖机制在ccRCC患者中发挥作用，因为它们无法降低HIF-2α蛋白丰度[18,19,54]. 识别其他选择性抑制HIF-2α表达的小分子可能为有效治疗仅表达HIF-2的肿瘤提供机会。
工具书类
1Gordan JD，Simon MC。低氧诱导因子：肿瘤表型的中央调节器。当前操作基因开发。2007;17:71–77. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2.Scheuermann TH，Zhang L，Gardner KH，Bruick RK。低氧诱导因子Per/ARNT/Sim域：结构和功能。方法酶制剂。2007;435:3–24.[公共医学][谷歌学者] 三。Ema M、Yokotani N、Sogawa K、Matsuda Y、Fujii-Kuriyama Y。一种与低氧诱导因子1alpha序列相似的新型bHLH-PAS因子调节VEGF表达，并可能参与肺和血管的发育。美国国家科学院院刊。1997;94:4273–4278. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Tian H、McKnight SL、Russell DW。内皮PAS域蛋白1（EPAS1），一种在内皮细胞中选择性表达的转录因子。基因发育。1997;11:72–82.[公共医学][谷歌学者] 5Gruber M，Simon MC。低氧诱导因子、缺氧和肿瘤血管生成。当前操作血液学。2006;13:169–174.[公共医学][谷歌学者] 6•.Jaakkola P、Tian YM、Wilson MI、Gielbert J、Gaskell SJ、Kriegsheim Av、Hebestreit HF、Mukherji M、Schofield CJ、Maxwell PH、Pugh CW、Ratcliffe PJ。通过O2调节的脯氨酰羟基化将HIF-α靶向von Hippel-Lindau泛素化复合物。科学。2001;292:468–472.在一系列生化研究中，这些作者发现了一种依赖O的新机制2调节HIF-α稳定性的浓度。[公共医学][谷歌学者] 7•.Maxwell PH、Chang GW、Clifford SC、Vaux EC、Cockman ME、Wykoff CC、Pugh CW、Maher ER、Ratcliffe PJ。肿瘤抑制蛋白VHL针对低氧诱导因子进行氧依赖性蛋白水解。自然。1999;399:271–275.在一系列生化研究中，这些作者发现了一种依赖O的新机制2浓度来调节HIF-α的稳定性。[公共医学][谷歌学者] 8Mahon PC，Semenza GL.FIH-1：一种与HIF-1α和VHL相互作用以调节HIF-1转录活性抑制的新蛋白。基因发育。2001;15:2675–2686. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Berra E、Ginouvès A、Volmat V、Roux D、Pouysségur J.HIF-脯氨酰羟化酶2是关键的氧传感器，可在常氧条件下降低HIF-1α的稳态水平。EMBO J。2003;22:4082–4090. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10.Aprelikova OCG、Wood M、Vasselli JR、Riss J、Maranchie JK、Linehan WM、Barrett JC。低氧诱导因子对HIF-脯氨酰羟化酶的调节。细胞生物化学杂志。2004;92:491–501.[公共医学][谷歌学者] 11Bishop T、Pascual A、Lygate CA、de Bono JP、Nicholls LG、Ortega-Saenz P、Oster H、Wijeyekoon B、Sutherland AI、Grosfeld A、Aragones J、Schneider M、van Geyte K、Teixera D、Diez-Juan A、Lopez-Barneo J、Channon KM、Maxwell PH、Pugh CW、Davies AM、Carmeliet P、Ratcliffe PJ。PHD3−/−小鼠的交感神经肾发育异常和系统性低血压。分子细胞生物学。2008;28:3386–3400. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Ginouvès A、Macías N、Pouysségur J、Berra E.慢性缺氧期间PHD过度激活可“脱敏”HIFalpha并保护细胞免受坏死。2008年美国国家科学院院刊。2008;105:4745–4750. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13••.Sanchez M，Muckenthaler MU，Hentze MW。铁调节蛋白限制缺铁时低氧诱导因子-2α的表达。自然结构分子生物学。2007;14:420–426.本研究确定了一种通过铁水平选择性控制HIF-2α翻译的新机制，该机制将HIF-2的调节与EPO的产生联系起来。[公共医学][谷歌学者] 14Warnecke C、Kurreck J、Erdmann VA、Frei U、Wiesener M、Eckardt KU。通过RNA干扰区分缺氧诱导因子（HIF）-1alpha和HIF-2alpha（EPAS-1）的功能作用：促红细胞生成素是Hep3B和Kelly细胞中的HIF-2alpha靶基因。美国财务会计准则委员会J。2004;18:1462–1464.[公共医学][谷歌学者] 15Ding K、Seaman R、Birch DG、Garcia JA。缺乏低氧诱导转录因子-2α的小鼠的视网膜疾病。投资眼科视觉科学。2005;46:1010–1016.[公共医学][谷歌学者] 16•.Gruber M，Hu CJ，Johnson RS，Brown EJ，Keith B，Simon MC。Hif-2alpha的急性产后消融导致贫血。美国国家科学院院刊。2007;104:2301–2306.这些作者明确证明，HIF-2α在条件敲除小鼠模型中选择性调节Epo的产生。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Raval RR、Tran MG、Sowter HM、Mandriota SJ、Li JL、Pugh CW、Maxwell PH、Harris AL、Ratcliffe PJ。低氧诱导因子1（HIF-1）和HIF-2在von Hippel-Lindau相关肾细胞癌中的特性对比。分子细胞生物学。2005;25:5678–5686. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Kondo K、Nakamura E、Lechpammer M、Kaelin WG.、。，Jr抑制HIF对于von Hippel-Lindau蛋白抑制肿瘤是必要的。癌细胞。2002;1:237–246.[公共医学][谷歌学者] 19Kondo K、Lechpammer M、Kaelin WG.、。，Jr抑制HIF2α足以抑制pVHL缺陷的肿瘤生长。普洛斯生物公司。2003;1:439–444. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 20Giatromanolaki A，Sivridis E，Turley H，Talks K，Pezzella F，Gatter KC，Harris AL。可手术非小细胞肺癌中缺氧诱导因子1α和2α与肿瘤血管生成/分子特征和生存率的关系。英国癌症杂志。2001;85:881–890. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 21Holmquist-Mengelbier L、Löfstedt T、Noguera R、Navarro S、Nilsson H、Pietras A、Vallon-Christerson J、Borg A、Gradin K、Poellinger L、Páhlman S。神经母细胞瘤中HIF-1alpha和HIF-2alpha对共同靶基因的招募受到差异性调节：HIF-2alpha促进攻击性表型。癌细胞。2007;10:413–423.[公共医学][谷歌学者] 22Lonser RR、Walther M、Chew EY、Libutti SK、Linehan WM、Oldfield EH、von Hippel-Lindau病。柳叶刀。2003;14:2059–2067.[公共医学][谷歌学者] 23Hergovich A，Barry R，Ballschmieter P，Krek W.通过von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白pVHL调节微管稳定性。自然细胞生物学。2003;5:64–70.[公共医学][谷歌学者] 24.Mandriota SJ、Davies DR、Murray PG、Morgan NV、Sowter HM、Wykoff CC、Maher ER、Harris AL、Ratcliffe PJ、Maxwell PH。HIF激活可识别VHL肾脏的早期病变：肾单位中特异性肿瘤抑制功能的证据。癌细胞。2002;1:459–468.[公共医学][谷歌学者] 25•.Gordan JD、Lal P、Letrero R、Parekh KN、Oquendo CE、Greenberg RA、Flaherty KT、Rathmell WK、Simon MC、Nathanson KL。HIFα对c-Myc的影响区分了散发性VHL缺乏型透明细胞肾癌的两种亚型。手稿正在复兴。通过使用临床患者的ccRCC样本，Gordan及其同事首次根据VHL和HIF-α状态将ccRCC分为三组。[谷歌学者] 26Swinson DE，O'Byrne KJ。非小细胞肺癌中缺氧与表皮生长因子受体的相互作用。临床肺癌。2006;7:250–256.[公共医学][谷歌学者] 27Maris JM、Hogarty MD、Bagatell R、Cohn SL、神经母细胞瘤。柳叶刀。2007;369:2106–2120.[公共医学][谷歌学者] 28Jögi A、Nilsson H、Lindeheim A、Makino Y、Poellinger L、Axelson H、Páhlman S。缺氧改变人类神经母细胞瘤细胞中的基因表达，使其向不成熟和神经峰样表型转变。美国国家科学院院刊。2002;99:7021–7026. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29Lasorella A，Beyna M，Yokota Y，Iavarone A.Id2是视网膜母细胞瘤蛋白靶点，通过Myc癌蛋白介导信号传导。自然。2002;407:592–598.[公共医学][谷歌学者] 30Puppo M、Mellillo G、Pezzolo A、Varesio L、Bosco MC。低氧条件下黄哌啶醇对人神经母细胞瘤细胞凋亡的诱导作用增强，并与N-myc原癌基因下调相关。临床癌症研究。2004;10:8704–8719.[公共医学][谷歌学者] 31Rius J、Schachtrup C、Akassoglou K、Zinkernagel AS、Nizet V、Johnson RS、Haddad GG、Karin M.NF-kappaB通过HIF-1α的转录调节将先天免疫与缺氧反应联系起来。自然。2008;453:807–811. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Zhao T，Liu ZH，Wu LY，Huang X，Wu HT，Xiong L，Wang X，Wang XM，Zhu LL，Fan M.胚胎神经干/祖细胞的低氧驱动增殖——低氧诱导转录因子-1α的作用。FEBS J公司。2008;275:1824–1834.[公共医学][谷歌学者] 33Graeber TG、Jacks T、Housman DE、Koch CJ、Lowe SW、Giachia AJ。低氧介导选择实体肿瘤中凋亡潜能降低的细胞。自然。1996;379:88–91.[公共医学][谷歌学者] 34Baba M、Yamada-Okabe H、Hamada K、Tabuchi H、Kobayashi K、Kondo K、Yoshida M、Yamashita A、Kishida T、Nakaigawa N、Nagashima Y、Kubota Y、Yao M、Ohno S。von Hippel-Lindau蛋白的缺失通过低氧诱导因子导致细胞密度依赖性CyclinD1表达的放松。致癌物。2003;22:2728–2738.[公共医学][谷歌学者] 35Gordan JD、Thompson CB、Simon MC。HIF和c-Myc：控制癌细胞代谢和增殖的兄弟对手。癌细胞。2007;12:108–113. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36Gruber M，Simon MC。低氧诱导因子、缺氧和肿瘤血管生成。当前操作血液学。2006;13:169–174.[公共医学][谷歌学者] 37••.Covello KL、Yu H、Gordan JD、Arsham AM、Hu CJ、Labosky PA、Simon MC、Keith B.HIF-1α调节Oct-4：缺氧对干细胞功能、胚胎发育和肿瘤生长的影响。基因发育。2006;20:557–570.这项研究首次证明HIF-2α通过调节Oct4的表达在胚胎发育和成体干细胞生物学中具有独特而新颖的作用。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38Ryan HE，Johnson RS.HIF-1α是实体瘤形成和胚胎血管形成所必需的。EMBO J。1998;17:3005–3015. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 39Carmeliet P、Herbert JM、Fukumura D、Brusselman K、Dewerchin M、Neeman M、Bono F、Abramovitch R、Maxwell P、Koch CJ、Ratcliffe P、Moons L、Jain RK、Collen D、Keshert E。HIF-1alpha在低氧介导的凋亡、细胞增殖和肿瘤血管生成中的作用。自然。1998;394:485–490.[公共医学][谷歌学者] 40Ceradini DJ、Callaghan MJ、Tepper OM、Bastidas N、Kleinman ME、Capla JM、Galiano RD、Levine JP、Gurtner GC。通过HIF-1诱导SDF-1，低氧梯度调节前体细胞的运输。自然医学。2004;10:858–864.[公共医学][谷歌学者] 41Krishnamachary B，Nagasawa H，Rainey K，Okuyama H，Baek JH，Semenza GL。TCF3、ZFHX1A和ZFHX1B介导的von Hippel-Lindau肿瘤抑制无效肾细胞癌中缺氧诱导因子-1对E-钙粘蛋白的依赖性抑制。癌症研究。2006;66:2725–2731.[公共医学][谷歌学者] 42Erler JT、Nicolau M、Dornhöfer N、Kong C、Le QT、Chi JT、Jeffrey SS、Giaccia AJ。赖氨酸氧化酶对低氧诱导的转移至关重要。自然。2006;440:1222–1226.[公共医学][谷歌学者] 43Staller P、Lisztwan J、Moch H、Oakeley EJ、Krek W.Chemokine受体CXCR4被von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子pVHL下调。自然。2003;425:307–311.[公共医学][谷歌学者] 44•.Gort EH、Verlaan I、Groot AJ、Plasterk RH、Shvarts A、Suijkerbuijk KP、van Laar T、van der Wall E、Raman V、van Diest PJ、Tijsterman M、Vooijs M。TWIST1癌基因是低氧诱导因子-2α的直接靶点。致癌物。2008;27:1501–1510.在一项利用肿瘤细胞系和主要患者样本的研究中，这些作者表明HIF-α直接调节TWIST的表达，TWIST是转移的关键介质。[公共医学][谷歌学者] 45Yang MH、Chiou SH、Chen PM、Chang SY、Liu CJ、Teng SC、Wu KJ。HIF-1α直接调节TWIST促进转移。自然细胞生物学。2008;10:295–305.[公共医学][谷歌学者] 46Reya T、Clarke MF、Weissman IL。干细胞、癌症和癌症干细胞。自然。2001;414:105–110.[公共医学][谷歌学者] 47•.Gustafsson MV、Pereira T、Gradin K、Jin S、Lundkvist J、Ruas JL、Poellinger L、Lendahl U、Bondesson M。缺氧需要缺口信号来维持未分化细胞状态。开发单元。2005;9:617–628.本研究表明，缺氧条件下，Notch和HIF-α之间的串扰促进细胞脱分化。[公共医学][谷歌学者] 48Holmquist L，Páhlman S.缺氧对肿瘤表型的影响：神经母细胞瘤和乳腺癌模型。高级实验医学生物。2006;587:179–193.[公共医学][谷歌学者] 49•.Franovic A，Smith K，Robert I，Patten D，Lee S.肿瘤缺氧对EGFR的翻译上调为其在人类癌症中的过度表达提供了非突变的解释。美国国家科学院院刊。2007;104:13092–13097.Franovic及其同事证明HIF-2α选择性增强EGFR翻译，为其在人类癌症中过度表达提供了非突变解释。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 50••.Koshiji M、Pete EA、Horikawa I、Barrett JC、Huang LE。HIF-1α通过功能性对抗Myc诱导细胞周期阻滞。EMBO J。2004;23:1949–1956.本研究表明HIF-1α通过对抗c-Myc功能在调节细胞周期进程中发挥重要作用。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 51••.Gordan JD，Hu CJ，Diehl JA，Simon MC。HIF-2alpha通过增强c-myc转录活性促进缺氧细胞增殖。癌细胞。2007;11:335–347.与HIF-1α相比，HIF-2α可增强c-Myc活性和细胞周期进展。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 52Gasparini G，Toi M，Ferrara N.血管生成抑制剂：肿瘤学的新治疗策略。Nat Clin Pract肿瘤。2005;2:562–577.[公共医学][谷歌学者] 53Moeller BJ，Li CY，Dewhirst MW。辐射激活HIF-1以调节肿瘤中的血管放射敏感性：复氧、自由基和应激颗粒的作用。癌细胞。2004;5:429–441.[公共医学][谷歌学者] 54•.Bhatt RS、Zimmer M、Torregrossa J、Chen S、Sukhatme副总裁、Iliopoulos O、Balk S、Bubley GJ。低氧诱导因子-2α：mTOR抑制剂对辐射敏感性和差异调节的影响。BTU国际。2008;102:358–363.在这里，Bhatt和同事们表明，mTOR抑制剂无法降低HIF-2α蛋白丰度，表明mTOR抑制物通过HIF-非依赖性机制在ccRCC中发挥作用。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 55Atkins MB、Stadler WM、Logan TF、Dutcher JP、Hudes GR、Park Y、Liou SH、Marshall B、Boni JP、Dukart G、Sherman ML。晚期难治性肾细胞癌患者多剂量CCI-779（雷帕霉素激酶抑制剂的新哺乳动物靶点）的随机二期研究。临床肿瘤学杂志。2004;22:909–918.[公共医学][谷歌学者] 
