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EMBO J。2000年7月3日；19(13): 3159–3167.
数字对象标识：10.1093/emboj/19.13.3159
预防性维修识别码：PMC313958型
PMID：10880430

新EMBO成员审查

ErbB信号网络：发育和癌症中的受体异二聚化
莫尼洛拉·奥莱约耶,理查德·奈夫,1 海蒂·A·莱恩、和南希·海恩斯2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

介绍

细胞不断受到各种刺激，从可溶性内分泌和旁分泌因子到邻近细胞上的信号分子。为了实现适当的发育或增殖反应，细胞正确地解释这些细胞外信号至关重要。酪氨酸激酶家族的受体在这一过程中起着关键作用。通过与特定肽配体结合，它们能够将这些外部刺激与内部信号转导途径结合起来，从而提高细胞对环境的正确反应能力。在这篇综述中，我们将集中讨论ErbB受体作为正常信号转导器的作用及其在肿瘤发展过程中恶性转化过程中的作用。

ErbB蛋白属于受体酪氨酸激酶超家族的I亚类。ErbB家族有四个成员：表皮生长因子（EGF）受体（也称为ErbB1/HER1）、ErbB2/Neu/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。从今往后，我们将其称为ErbB受体。所有家族成员都有一个细胞外配体结合域、一个跨膜区和一个细胞质蛋白酪氨酸激酶域。一个配体家族，即EGF相关肽生长因子，结合ErbB受体的胞外结构域，从而形成同源和异源二聚体。二聚因此刺激受体的固有酪氨酸激酶活性，并触发细胞质域内特定酪氨酸残基的自磷酸化。这些磷酸化残基作为参与细胞内信号级联调节的信号分子的对接位点。最终，对基因表达的下游影响决定了对受体激活的生物反应。

ErbB受体表达于多种来源于上皮、间充质和神经元的组织中，在这些组织的发育、增殖和分化中发挥基本作用。此外，ErbB受体，特别是ErbB1和ErbB2的表达失调与多种类型的人类癌症的发展和恶性有关。ErbB家族由单一配体-受体组合进化而来秀丽隐杆线虫(Aroian等人，1990年)，至果蝇属有一个受体和四个配体(Wasserman和Freeman，1997年)四个ErbB受体结合多个EGF相关配体。因此，脊椎动物中可能存在大量ErbB同源和异二聚体组合，这表明ErbB受体家族已经进化为提供高度的信号多样性；后生动物发育所必需的事件。考虑到这一点，在这篇简短的综述中，我们不仅试图一般性地讨论单个ErbB受体及其信号传递潜力，而且还试图提供特定ErbB异二聚体在信号传递和发育中的示例。我们将特别强调它们在乳腺生物学中的作用，乳腺是ErbB家族及其配体与发育、分化和癌症密切相关的器官。

发育中的ErbB受体

对转基因小鼠的分析证明了ErbB受体在发育中的重要性。事实上，单个ErbB基因座的零突变是致命的。更具体地说，根据宿主的遗传背景，ErbB1的丢失会导致胚胎或围产期死亡，小鼠的多个器官出现异常，包括大脑、皮肤、肺和胃肠道(耶蒂宁等., 1995;Sibilia和Wagner，1995年;Threadgill公司等., 1995;西比利亚等., 1998). ErbB2缺失小鼠因心脏小梁畸形在妊娠中期死亡（E10.5）(李等., 1995)ErbB4基因敲除小鼠共有的表型(加斯曼等., 1995). 此外，通过ErbB2转基因的心肌表达对心脏发育的遗传拯救，ErbB2在外周神经系统发育中的进一步作用已被证实(莫里斯等., 1999). 在ErbB3的情况下，大多数敲除小鼠死于E13.5，表现出正常的心脏小梁形成，但瓣膜形成有缺陷。此外，这些动物表现出广泛的神经嵴缺陷和缺乏雪旺细胞前体(Riethmacher公司等., 1995;埃里克森等., 1997). 从这些数据可以清楚地看出，ErbB受体在调节脊椎动物胚胎发生/发育的特定方面发挥着关键作用。

然而，很明显，ErbB受体在成年生物体中也发挥着重要作用。乳腺是一个在出生后经历大部分增殖和分化的器官。出生时，腺体有一个基本的导管系统，在激素和肽类激素的影响下，该系统在青春期发育广泛。怀孕期间，小叶肺泡增生，分娩时，乳腺脂肪垫完全充满泌乳性小叶肺叶单位(Hennighausen和Robinson，1998年). 在乳腺中，所有四种ErbB受体都以细胞类型和发育阶段特定的模式表达(施罗德和李，1998年;Darcy等人，2000年). 胚胎或早期死亡阻止了对ErbB受体阴性小鼠乳腺的直接分析。然而，其他方法已经揭示了功能性ErbB受体在该器官中的重要性。ErbB1在乳腺发育的各个阶段都有表达(瓦-2） ErbB1激酶结构域发生突变，乳腺发育稀疏，表明导管发育不良(Fowler等人，1995年). 乳腺中显性阴性（DN）ErbB1的表达进一步证实了ErbB1在导管生长中的主要作用(谢等人，1997年)以及ErbB1重组实验–/–新生儿乳腺(Wiesen等人，1999年). 相反，尽管ErbB2也在所有发育阶段表达，但在乳腺中表达DN-ErbB2的转基因显示出正常的导管生长。然而，这些小鼠确实出现了小叶肺泡缺陷和乳蛋白分泌减少(琼斯和斯特恩，1999年). 与ErbB2一样，在乳腺中表达DN ErbB4的转基因动物表现出正常的导管生长，但泌乳受损(F.E.Jones等人，1999年). 因此，也有人建议ErbB4在泌乳中发挥作用，这与它在妊娠和泌乳期间的高表达有关。ErbB3也在整个开发过程中表达；然而，尚未对其功能进行详细分析。总之，这些数据清楚地表明，ErbB1在乳腺发育中的主要功能是促进导管生长，而ErbB2和ErbB4似乎在小叶肺泡分化和泌乳中发挥着关键作用。

ErbB配体

ErbB受体被许多配体激活，这些配体被称为EGF-相关肽生长因子（在贝利斯和雅顿，1993年;里瑟和斯特恩，1998年). 这些物质作为跨膜前体产生，并通过蛋白质水解进行加工和释放(马萨格和潘迪埃拉，1993年). 有许多ErbB-特异性配体，如图所示1，每个都有一个EGF-like结构域，足以赋予结合特异性。其中包括EGF、双调节蛋白（AR）和转化生长因子-α（TGFα），它们与ErbB1特异性结合，以及betacellulin（BTC）、肝素结合EGF（HB-EGF）和表调节蛋白（EPR），它们具有双重特异性，因为它们结合ErbB1和ErbB4。神经调节蛋白（NRG）包含第三配体家族。NRG-1和NRG-2(瑞斯（Riese）等., 1995;布斯菲尔德等., 1997;卡拉韦等., 1997;张等., 1997)两者都结合ErbB3和ErbB4，而NRG家族的最新成员NRG-3(张等., 1997)和NRG-4(哈拉里等., 1999)，绑定ErbB4，但不绑定ErbB3。应该指出，NRG-1也称为neu分化因子、heregulin、乙酰胆碱受体诱导活性和胶质细胞生长因子，反映了该配体首次被描述的不同生物系统（参见贝利斯和雅顿，1993年). 尽管迄今为止已确定了ErbB1、3和4的大量配体，并进行了大量努力，但尚未发现ErbB2的直接配体。然而，越来越多的证据表明，ErbB2的主要功能是作为一种辅助受体。事实上，ErbB2是所有其他ErbB家族成员首选的异二聚体伴侣（图2) (特扎哈尔等., 1996;格雷斯·波尔塔等., 1997)并在增强ErbB受体信号传导中发挥作用(贝利等., 1995;格雷斯·波尔塔等., 1995).

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图1。EGF相关肽生长因子的结合特异性。有四类配体与ErbB家族受体结合。EGF、AR和TGFα结合ErbB1；BTC、HB-EGF和EPR结合ErbB1和ErbB4；NRG-1和NRG-2结合ErbB3和ErbB4；NRG-3和NRG-4结合ErbB4。有关更多详细信息，请参阅文本。

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图2。ErbB2是其他ErbB受体的首选二聚体伴侣。与ErbB1（EGF）、ErbB3（NRG-1）或ErbB4（NRG-1，BTC）结合的配体诱导受体同源二聚体和含有ErbB2的异二聚体的形成。ErbB3同型二聚体不发出信号（用X表示），因为受体的激酶活性受损。为了简单起见，图中只显示了一些可能的配体-受体诱导组合。

受控表达决定ErbB配体的可用性

ErbB家族产生的信号多样性由ErbB配体的储备和诱导受体二聚体的组合特性产生。除了在许多体液中发现的EGF外，ErbB配体通常在短距离内作为自分泌或旁分泌生长因子发挥作用。因此，特定配体的可用性是控制其信号传递能力的一种方法。在这方面，ErbB配体表现出器官和发育阶段特异性的不同表达模式。一些配体，如NRG-1，广泛表达(Meyer和Birchmeier，1995年)而其他人则表现出更为受限的表达模式。例如，胰腺中含有大量NRG-4(哈拉里等., 1999)，NRG-3的表达仅限于发育中和成年神经系统(张等., 1997)巨噬细胞和胎盘中EPR较高(丰田章男等., 1997). HB-EGF是一个在组织和时间上高度受控表达的极端例子，它仅在子宫着床前6-7小时胚泡并置的部位在子宫腔上皮中诱导表达(帕里亚等., 1999).

就乳腺而言，ErbB1配体和NRG-1在不同的发育阶段共同表达(杨等., 1995;施罗德和李，1998年). 为了研究它们在乳腺发育过程中的功能作用，已经产生了EGF、AR和TGFα个别靶向破坏的小鼠，以及三重缺失小鼠(卢埃特克等., 1999). 对这些小鼠的分析表明，虽然这些ErbB配体的作用存在功能冗余，但一些配体对乳腺发育有特殊贡献。例如，在三种配体中，AR在发育中的导管中表达最高，只有AR缺乏与导管生长受损有关。这表明AR在这一过程中发挥着重要的、非冗余的作用。然而，相比之下，AR阴性小鼠泌乳腺的小叶泡发育似乎正常，而在三重阴性小鼠中，泌乳发生被取消(卢埃特克等., 1999). 综上所述，这些数据表明乳腺的功能分化需要多种ErbB配体的配合。

配体的独特生化特性导致信号多样性

信号多样性不仅取决于特定ErbB受体及其配体的存在，还取决于单个ErbB配体的生化特性。首先，ErbB配体是二价的，这一性质决定了形成哪些受体二聚体，从而影响激活的信号通路(Beerli和Hynes，1996年;瑞斯（Riese）等., 1996). 因此，这种生物化学特征赋予配体多样化信号传递可能性的能力。配体二价性已从生物物理中暗示(莱蒙等., 1997)，结构-功能(格罗恩等., 1994)和免疫学方法(Katsuura和Tanaka，1989年). 对于NRG-1，使用重组嵌合配体(巴尔巴奇等., 1995;扎哈尔等., 1997)已经证明，与主要ErbB受体（ErbB3或ErbB4）高亲和力结合所需的主要决定因素包含在N末端，而C末端招募第二个ErbB伙伴。第二个合作伙伴优先为ErbB2(扎哈尔等., 1997)也被证明增加配体与所有ErbB受体异二聚体结合的亲和力(J.Y.琼斯等., 1999). ErbB肽的第二个生化特性是其差异结合亲和力，这一特性会影响信号强度和持续时间。在这方面，已证明病毒编码的低亲和力ErbB-结合肽能够阻碍正常受体的下调和降解(扎哈尔等., 1998). 这意味着低亲和力配体可能比其高亲和力对应物更有效的信号诱导剂，这一可能性应该得到更彻底的研究。ErbB配体结合的第三个特性是配体-受体相互作用的pH稳定性，这会影响受体贩运。例如，诸如EGF之类的配体，其受体相互作用相对抗pH，将ErbB1靶向溶酶体，而TGFα和NRG-1在胞内pH时容易与其各自的受体分离，导致受体再循环(法语等., 1995;沃特曼等., 1998). 因此，受体随后重路由到质膜可能在信号增强中起主要作用。这些配体特异性特征提供了额外的控制水平，有助于细胞对ErbB受体激活反应的多样性和微调。这种精细的机制反映了该受体家族在增殖和分化中的重要性。

ErbB受体激活的主要信号通路

重叠和特定ErbB基板

配体结合驱动受体二聚化，导致固有酪氨酸激酶的激活和特定C末端酪氨酸残基的自磷酸化（在赫尔丁，1995年;Weiss和Schlessinger，1998年)为含有Src同源2（SH2）或磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域的蛋白质提供对接位点（在肖尔森，1997年;Sudol，1998年). 这些包括衔接蛋白，如Shc、Crk、Grb2、Grb7和Gab1；激酶，如Src、Chk和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K；通过p85调节亚单位）；以及蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2。每个ErbB受体都显示一种不同的C-末端自磷酸化位点模式。利用BioCore或磷酸肽竞争分析，结合利用受体自身磷酸化位点突变体和联合免疫沉淀方法的研究，检查各种不同SH2和PTB结构域的结合偏好，能够识别与特定ErbB磷酸酪氨酸残基偶联的效应蛋白（图三). 从这些分析中可以明显看出，四种ErbB受体激活的信号通路存在大量重叠。事实上，所有ErbB家族成员，包括果蝇属和线虫同源物DER和Let23通过Shc和/或Grb2与丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径偶联。然而，也有一些特定途径的优先调节的例子。例如，由于p85存在多个结合位点，ErbB3是PI3K最有效的激活剂(Prigent和Gullick，1994年). 类似地，Eps15和Cbl是ErbB1特异性底物的示例(Fazioli等人，1993年;Levkowitz等人，1996年)两者都参与受体下调。Eps15结合网格蛋白适配器蛋白复合物AP-2并参与包被物介导的内化(Torrisi等人，1999年). 有趣的是，与其他ErbB受体相比，激活的ErbB1通过网格蛋白介导的内吞作用迅速内化(Baulida等人，1996年)，这一现象可能与其对Eps15的特异性有关。此外，果蝇属和线虫已知Cbl正交基因对RTK信号负调控(Yoon等人，1995年;Meisner等人，1997年); 然而，这种蛋白质的作用机制直到最近才得到解决。Cbl被鉴定为一种环指结构域E3泛素蛋白连接酶(Joazeiro等人，1999年;Yokouchi等人，1999年)ErbB1泛素化和将受体靶向溶酶体室所需(Levkowitz等人，1999年). 这些结果有助于解释配体激活导致ErbB1水平显著降低的原因，这是其他ErbB受体没有观察到的。综上所述，很明显ErbB受体以不同的效率耦合到特定的下游细胞内途径，从而提供更大的信号可能性。

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图3。特异性磷酸酪氨酸残基和信号分子与ErbB RTK的结合。ErbB1：被鉴定为自磷酸化位点的酪氨酸残基(Downward等人，1984年;Hsuan等人，1989年;Margolis等人，1989年;Walton等人，1990年)（黄色）和Src激酶的位点(Stover等人，1995年)（黑色），包括激酶结构域T环中的Y845（用星号表示）(佐藤等人，1995年;Biscardi等人，1999年a)，显示。一些已被证明与ErbB1的特定酪氨酸残基相互作用的蛋白质被指出：Shc通过其PTB结构域与Y1173和Y1148结合，并通过其SH2结构域与X1173结合(Batzer等人，1994年;Okabayashi等人，1994年;Sakaguchi等人，1998年); PLCγ与Y1173结合(Chattopadhyay等人，1999年)和Y992(Rotin等人，1992年); Grb2的主要和次要结合位点分别为Y1068和Y1086(Batzer等人，1994年;Okutani等人，1994年); Cbl绑定Y1045(Levkowitz等人，1999年); SHP1与Y1173结合(Keilhack等人，1998年). ErbB2：酪氨酸残基已被鉴定为自磷酸化位点(Hazan等人，1990年;Segatto等人，1990年). 已显示与特定酪氨酸残基相互作用的蛋白质表明：Shc通过其PTB结构域与Y1196和Y1248结合，通过其SH2结构域与X1248和Y1221/2结合(Ricci等人，1995年); 后一个地点也已在诺伊发现(Dankort等人，1997年); Grb2绑定Y1139(Ricci等人，1995年)和Neu的等效残留物(Dankort等人，1997年); Chk绑定Y1248(Zrihan-Licht等人，1998年). ErbB3：磷酸肽分析体内标记为ErbB3的版本尚未发布。通过磷酸肽竞争对PI3K的p85亚基和Shc结合位点进行了定位(Prigent和Gullick，1994年). 包含Y1035和Y1270的多肽竞争激烈，包含Y1178、Y1203/05、Y1241和Y1257的多肽对p85结合的竞争较弱；包含Y1309的肽竞争Shc结合。Grb7结合的主要位点和次要位点分别为Y1180和Y1243(Fiddes等人，1998年). ErbB4：磷酸肽分析体内标签为ErbB4的版本尚未发布。磷酸肽竞争分析表明，Shc结合Y1242和Y1188(Cohen等人，1996b); PI3K的p85亚单位与Y1056结合(Elenius等人，1999年). （仅显示了四个ErbB RTKS的细胞质域；为了便于绘图，受体尚未对齐。）

ErbB诱导的生物反应

为了评估自磷酸化位点在特定反应中的作用，个别酪氨酸残基被恢复为缺乏主要自磷酸化位置的ErbB突变体。这些被称为“add-back”突变体。这种方法主要用于检测Neu受体（大鼠ErbB2等效物）的信号传导。NeuT是Neu的致癌变体，最初在大鼠神经外胚层肿瘤中发现。这种突变受体具有一个改变跨膜结构域的突变(巴格曼等., 1986)导致构成性受体二聚体(韦纳等., 1989). NeuT自身磷酸化位点的突变导致其转化能力显著降低。令人惊讶的是，四个酪氨酸残基单独“加回”后完全恢复了NeuT的致瘤性。这表明，就转化潜能而言，这些酪氨酸在功能上是多余的(丹科特等., 1997). 相反，对表达Let23附加突变的转基因线虫的分析表明，单个酪氨酸具有不同的生物学功能。三个酪氨酸残基中的每一个都以Ras依赖的方式诱导了存活率和外阴分化，而一个酪氨酸足以产生生育能力(Lesa和Sternberg，1997年). 对这两种分析结果的比较表明，一旦可以调查多种生物反应，就会发现单个酪氨酸残基的更多作用及其偶联途径。

ErbB受体异二聚体的作用

ErbB异二聚体提供信号多样化

ErbB配体诱导受体同型二聚体和异型二聚物的能力扩大了ErbB信号传导潜力。异二聚化遵循严格的层次原则，ErbB2代表所有其他ErbB受体的首选二聚化伙伴（图2) (扎哈尔等., 1996;格拉斯·波塔等., 1997). 如上所述，这种现象可以通过二价配体的结合偏好来解释。因此，形成的ErbB二聚体由配体的性质和ErbB受体的细胞补体决定。含ErbB2的异二聚体因失配率降低而表现出更强的配体亲和力(卡鲁纳加兰等., 1996)这可能与下游信号通路的长时间激活有关(贝利等., 1995;格雷斯·波尔塔等., 1995). 此外，增殖等生物反应(贝利等., 1995;格雷斯·波尔塔等., 1995)，形态分化(贝利等., 1995)和迁移/入侵(斯宾塞等., 2000)在表达ErbB2的细胞中增强。

ErbB异二聚体不仅是信号放大的手段，也是信号多样化的手段。激活受体的SH2-和PTB-结合信号分子亚群由受体C末端磷酸化酪氨酸残基的模式定义（图三). 根据我们的发现，Cbl蛋白仅与EGF偶联，而与NRG-激活的ErbB1不偶联(格雷斯·波尔塔等., 1997)，我们推测信号多样化是通过不同ErbB二聚体中特定受体的差异转磷酸化在一个水平上产生的。通过对表达ErbB受体的单个和成对组合的NIH 3T3细胞中活化的ErbB1和ErbB2的磷酸肽定位，我们能够证明受体磷酸化确实受到二聚化伴侣的调节(Olayioye公司等., 1998). 这为观察到EGF激活的ErbB1（而不是与ErbB4异二聚的ErbB1）能够募集Grb2提供了生物化学解释(Olayioye公司等., 1998). 此外，尽管总磷酸酪氨酸水平相似，但由于跨膜结构域突变而组成性二聚化的ErbB2在结合Shc方面比EGF反式激活的ErbB2更有效(Olayioye公司等., 1998). 因此，受体异二聚体引发的信号不仅仅是单个二聚体伴侣信号特性的总和，而是由于异二聚物获得的独特特性。例如，联合表达ErbB1和ErbB4的IL-3依赖性Ba/F3细胞在NDF或EGF存在下表现出IL-3非依赖性增殖。然而，这两种配体都不能促进单独表达ErbB1或ErbB4的细胞的IL-3非依赖性增殖(瑞斯（Riese）等., 1996). 类似地，NRG诱导的ErbB2–ErbB4异二聚体激活转录因子Stat5，而任一受体的同型二聚体都无法激活(Olayioye公司等., 1999).

在这种情况下，应该注意到ErbB3是一种受损的激酶，因为其激酶结构域中的关键残基发生了替换(盖伊等人，1994年). 因此，尽管ErbB3具有多个配体，但它仅在与另一个ErbB受体复合时起信号实体的作用。因此，ErbB异二聚体化过程使无配体ErbB2和激酶缺陷ErbB3整合到信号转导过程中。事实上，一种共识正在形成，即ErbB2–ErbB3异二聚体在以下方面是最有效的ErbB信号复合物在体外成长与转型(Alimandi等人，1995年;Pinkas Kramarski等人，1996年).

ErbB异二聚体的生物学效应

ErbB受体敲除小鼠的表型是受体异二聚体作用的最显著证据。ErbB2、ErbB4或NRG-1均为阴性的小鼠心脏均缺乏小梁形成(Gassmann等人，1995年;Lee等人，1995年;Meyer和Birchmeier，1995年;Kramer等人，1996年)表明心肌中的一个重要信号部分是NRG-1旁分泌方式刺激的ErbB2–ErbB4异二聚体。在ErbB2缺失小鼠中可以清楚地观察到这种受体协作对心脏发育的重要贡献，其中NRG-1诱导的ErbB4二聚体不能取代ErbB2-ErbB4异二聚体的功能。配体诱导的ErbB2–ErbB3异二聚体也在神经系统发育中发挥重要作用。事实上，ErbB2、ErbB3或NRG-1的个别突变小鼠表现出神经嵴细胞迁移失败，导致交感神经系统形成受损(Britsch等人，1998年). 另一个例子体内ErbB合作是由下丘脑中这些受体的特定功能提供的。这里，在青春期开始之前，NRG介导的ErbB2和ErbB4激活是释放前列腺素E2所必需的，然后前列腺素E_2控制特定神经内分泌部位黄体生成激素释放激素（LHRH）的分泌。LHRH对性发育和成人生殖功能至关重要。在这方面，尽管ErbB4和NRG持续存在，但ErbB2功能的丧失通过阻止LHRH分泌而延迟青春期的开始(Ojeda和Ma，1999年). 因此，ErbB受体异二聚体在许多同型二聚体无法完成的发育过程中发挥重要作用。这表明需要在发育过程中精确控制受体信号传导，并再次反映了后生动物中这一受体家族的进化多样性。

ErbB受体作为信号积分器

在过去的几年里，很明显ErbB受体系统也有额外的复杂性。例如，ErbB RTK整合来自其他受体类别的信号事件，如G蛋白偶联受体和细胞因子受体。此外，即使在缺乏ErbB激酶活性的情况下，非受体激酶如Jak和Src对受体细胞质尾部特定残基的磷酸化也可以为细胞质信号分子提供对接位点。因此，在这些情况下，受体只是用作支架蛋白，向下游信号通路传递信息。对这些相互作用的详细描述超出了本文的范围，读者可以参考最近关于ErbB受体激活不同模式的综述(比斯卡迪等.，1999年b;卡彭特，1999;哈克尔等., 1999;卢特雷尔等., 1999).

迄今为止，信号转导领域的大多数工作都集中于膜近端事件。因此，对基因表达的下游影响，导致特定生物/发育程序的调节，仍缺乏描述。核苷酸阵列和蛋白质组学等新技术将通过提供有关ErbB受体信号如何影响多个基因和蛋白质表达的更多信息，帮助阐明这一问题。最终目标是了解ErbB RTK及其配体在器官中存在的整个信号网络背景下的相互作用。

癌症中的ErbB受体：ErbB合作的特别关注点

大量临床数据表明ErbB受体，尤其是ErbB1和ErbB2在人类癌症的发展和恶性肿瘤中的重要性。然而，考虑到本综述的简短性和主题，将仅讨论ErbB受体协同作用的示例。感兴趣的读者可以参考这些评论(海恩斯和斯特恩，1994年;Salomon等人，1995年;Tang和Lippman，1998年)了解更多详细信息。ErbB受体在致癌转化中相互合作在体外在培养细胞和原发性人类肿瘤中。在NIH 3T3成纤维细胞中ErbB2和ErbB1的共同表达增强了EGF对转化表型的影响(Kokai等人，1989年)关于ErbB受体在转化中的协同作用，已有许多研究。例如，ErbB3的表达增加了ErbB2介导的转化和NIH 3T3细胞的致瘤性生长。此外，NRG-1通过ErbB4诱导成纤维细胞的转化需要ErbB1或ErbB2的共同表达(Alimandi等人，1995年;Wallasch等人，1995年;Cohen等人，1996年a,b条;Zhang等人，1996年). 表达多个ErbB受体的细胞的转化特性增强，可能是由于ErbB接收器组合产生的多样性和信号效力。这种协同作用在解除与肿瘤进展相关的细胞增殖调控方面具有明显的潜力。

在很大比例的乳腺癌和卵巢癌中观察到ErbB2的过度表达，这与预后不良有关(Slamon等人，1989年). ErbB2过表达触发激酶结构域的配体依赖性激活，显然是自发二聚体形成的结果。尽管单独的ErbB2同源二聚体可能导致恶性肿瘤，但许多观察结果表明，ErbB2确实在肿瘤发展过程中与其他ErbB受体协同作用。许多含有ErbB2的人类肿瘤也通过其众多配体之一的表达表现出ErbB1的自分泌刺激(Salomon等人，1995年). 此外，来自转基因小鼠的乳腺肿瘤被设计成过度表达neu（新）也表现出内源性ErbB1的共表达(DiGiovanna等人，1998年). 如上所述，ErbB2增强ErbB1信号的能力将为肿瘤细胞提供更有力的生长刺激，并可能导致其他细胞内途径的激活。因此，这种合作将有助于维持与肿瘤发展相关的增加的增殖率。考虑到这一点，我们自己实验室的研究表明，ErbB2功能的丧失会抑制肿瘤细胞的增殖，从而显示ErbB1自分泌激活(Jannot等人，1996年).

就其他受体组合而言，ErbB2和ErbB4也在50%以上的儿童髓母细胞瘤中共同表达，在这些相同的肿瘤中有很大一部分发现了ErbB4-配体NRG-1。这三种蛋白的同时表达似乎对恶性肿瘤具有生物学意义(吉尔伯森等., 1997)表明ErbB2和ErbB4的共同表达可以增强自分泌或旁分泌NRG-1信号的作用。

癌症中的ErbB2–ErbB3信号部分

另一个与ErbB异二聚体在肿瘤发展过程中的协同作用有关的重要观察结果是，ErbB3在许多与ErbB2过度表达相同的肿瘤类型中都有表达，包括乳腺、膀胱和黑色素瘤(柠檬味等., 1992;拉吉库马尔等., 1996;博迪等., 1997;西格尔等., 1999). 此外，许多ErbB2过度表达的乳腺肿瘤显示ErbB3上磷酸酪氨酸水平升高(阿利曼迪等., 1995)，可能是ErbB2自发二聚化的结果。此外，表达转化Neu突变体的转基因小鼠的乳腺肿瘤表现出ErbB3表达和活性的选择性上调(西格尔等., 1999)这表明可能存在选择性优势/压力，导致两种受体共同表达。事实上，我们自己的实验支持这一观点。通过使用单链抗体（scFv）技术，实现了ErbB2过表达乳腺癌细胞膜ErbB2-水平的下调(贝利等., 1994;内维尔等., 2000). 这些实验表明ErbB2和ErbB3共同作用，刺激有丝分裂信号网络。这反过来又通过一种涉及G的放松调节的机制促进了肿瘤细胞不受控制的增殖1–通过调节基本G的激活状态实现S转换1–S调节因子细胞周期蛋白E依赖激酶2（cyclin E–Cdk2；内维尔等., 2000). 这种放松调控的基础被证明是肿瘤细胞对ErbB2–ErbB3受体信号升高的依赖性，以维持与Cdk2抑制剂p27的隔离有关的蛋白质基普1（请参见谢尔和罗伯茨，1999年有关此字段的概述）。因此，ErbB2–ErbB3活性的丧失导致p27的重定向基普1抑制其活性。p27的类似重定向基普1如果使用抗ErbB2生长抑制抗体阻碍ErbB2-受体信号传导，也可以观察到(车道等., 2000)，证实了ErbB2受体信号在通过放松G调节增强乳腺癌细胞增殖中的作用1–S转换。

临床中的ErbB2定向治疗

过表达ErbB2的配体非依赖性激活，再加上其作为其他ErbB受体伴侣的优选作用，为ErbB2的致癌潜力及其在许多人类肿瘤中的参与提供了解释。考虑到ErbB异二聚体和特别是ErbB2的普遍重要性，后者已作为癌症治疗的靶点进行了深入研究。在这方面，靶向ErbB2细胞外结构域的单克隆抗体（称为4D5）特异性抑制在体外ErbB2过表达肿瘤细胞的生长(Hudziak等人，1989年;Lewis等人，1993年,1996). 令人兴奋的是，该抗体的人源化版本（Herceptin™）已在临床上验证为ErbB2导向治疗方法(Baselga等人，1996年;Pegram等人，1998年;Cobleigh等人，1999年). 此外，这种抗体现在被用于治疗肿瘤过度表达ErbB2的转移性乳腺癌患者。我们最近发现，用4D5治疗ErbB2过度表达的乳腺癌细胞会导致ErbB2-磷酸化的快速降低，这表明Erb2受体信号传导受到抑制(Lane等人，2000年). 然而，通过比较生长抑制细胞系和未受4D5处理影响的细胞系，发现两种情况下都发生了受体去磷酸化，而下游效应仅在4D5敏感细胞的情况下观察到。因此，我们假设抗体诱导抑制过表达肿瘤细胞中ErbB2受体活性并不一定预测细胞对抗体治疗的反应(Lane等人，2000年). 这一现象与以下事实相关：尽管所有接受Herceptin™治疗的患者的肿瘤都表现出ErbB2过度表达，但并非所有患者都对治疗有反应(Baselga等人，1996年;Pegram等人，1998年;Cobleigh等人，1999年). 从这些数据可以清楚地看出，在未来评估ErbB2作为肿瘤治疗靶点时，应该考虑其他ErbB受体的贡献。因此，通过对ErbB相互作用的更清楚了解，可以想象未来的ErbB导向方法可能会证明对癌症治疗更加有益。

致谢

感谢Ali Badache博士对审查的有益评论，并感谢实验室的其他成员进行了许多激动人心的讨论。Richard Neve博士的部分资助来自巴塞尔的Krebsliga。海蒂·莱恩博士的部分资助来自Sshweizerische Krebsliga。

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文章来自欧洲分子生物学组织由以下人员提供自然出版集团