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生理行为。作者手稿；PMC 2012年7月6日发布。
以最终编辑形式发布为：
生理行为。2011年7月6日；103(5): 501–507.
2011年4月9日在线发布。 数字对象标识：10.1016/j.physbeh.2011.04.001
预防性维修识别码：项目经理3107892
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院288366
PMID：21501628

在亨廷顿病R6/2 1J小鼠模型中，生酮饮食可延缓体重减轻，且不会损害工作记忆或运动功能

大卫·N·罗斯金,1中，2,† 杰西卡·罗斯,1 小川村正彦。,1中，* 蒂凡尼·L·鲁伊斯,1 乔纳森·盖革,三和苏珊·马西诺1中，2
作者信息 版权和许可证信息 PMC免责声明

摘要

生酮饮食脂肪含量高，碳水化合物含量低，长期以来被用作药物难治性癫痫和儿童癫痫的抗惊厥治疗。此外，生酮饮食已被证明对急性和慢性脑损伤具有神经保护作用，包括对各种神经退化啮齿动物模型的有益作用。亨廷顿病是一种渐进性神经退行性疾病，以神经、行为和代谢功能障碍为特征，生酮饮食已被证明能增加能量分子和线粒体功能。我们在亨廷顿病转基因小鼠模型（R6/2 1J）中测试了生酮饮食的效果，重点是终身行为和生理影响。将配对的雄性和雌性野生型和转基因小鼠维持在对照饮食中，或改用生酮饮食喂养随意从六周大开始。我们发现生酮饮食对任何测试的行为参数（运动活动和协调、工作记忆）都没有负面影响，寿命也没有显著变化。渐进性体重减轻是亨廷顿氏病的一个特征，但我们发现生酮饮食（通常会导致正常动物体重减轻）延缓了转基因小鼠的体重减轻。这些结果表明，代谢疗法可以为亨廷顿病提供重要益处，而不会对行为或生理产生负面影响。

关键词：体重、酮类、寿命、运动协调、自发交替、性别差异、工作记忆

1.简介

亨廷顿病（HD）是一种可遗传的致命疾病，由亨廷顿蛋白中谷氨酰胺（CAG）重复区的扩张引起[1]. 进行性运动功能障碍和认知/情感退化在125年前就有描述[2]在中枢神经系统中，突变的亨廷顿蛋白会导致尾状体、壳核和大脑皮层的神经退行性变。然而，亨廷顿蛋白在体内广泛表达，HD的外围效应包括骨骼肌和脂肪组织的消耗导致体重减轻[三]. 尽管食欲和热量摄入增加，体重仍会下降。HD的中枢和外周症状都是进行性的。

虽然不是线粒体疾病本身与其他神经退行性疾病一样，HD与线粒体和能量代谢缺陷有关。许多HD的临床研究发现大脑和骨骼肌的能量代谢受损[4]骨骼肌ATP合成缺陷[5]，大脑中线粒体电子传输链成分的活性和/或水平降低（尤其是尾状核和壳核）[6]，氧化应激增加[7]线粒体钙敏感性和膜电位异常[8]. 因此，针对线粒体功能障碍或增强线粒体功能的治疗可能有助于HD。

生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方案，它将身体的主要能量来源从葡萄糖转移到酮体，从而模拟了禁食期间的代谢变化。生酮策略被用于治疗药物难治性癫痫和儿童癫痫，并且已经在临床上连续使用了90多年；然而，机械信息仍然不被理解[9]. 酮类是三羧酸循环中乙酰辅酶A的替代来源，从酮类中生成ATP的效率高于从丙酮酸（糖酵解的最后一步和乙酰辅酶B的正常主要来源）[10]. 越来越多的证据表明，生酮饮食对各种侮辱（包括创伤性脑损伤）引起的神经退化有效[11,12]、脑缺血和低血糖[13–15]与肌萎缩侧索硬化症相关的突变超氧化物歧化酶[16]儿茶酚胺能神经毒素[17,18]和兴奋毒素[19]. 在一些研究中，酮类（β-羟基丁酸盐、乙酰乙酸盐、丙酮）本身的治疗可以防止这些损伤引起的退化（例如[20,21].

生酮饮食增加细胞能量水平并增强线粒体功能。KD-fed啮齿动物的脑和肌肉细胞增加了线粒体的数量，这是由组织学或线粒体数量的替代物（如线粒体DNA含量）决定的[22–24]以及高能分子水平的增加[22,25–27]. 线粒体呼吸增加[28]许多线粒体蛋白质/基因的表达[22,28,29]. KD逆转线粒体数量和功能的年龄相关性下降[30–32]，用于治疗临床和实验性线粒体病[23,33–36]. 在线粒体中，KD还可以减轻氧化应激[28,32,37–39]. 因此，KD提供的神经保护的某些方面可能与促进线粒体功能和增强高能分子有关。

鉴于KD具有神经保护作用，我们假设它可能会减轻或延缓HD的一些进行性中枢和外周症状。任何有希望的HD治疗都需要证明它不会恶化运动或认知功能，也不会缩短寿命。使用野生型（WT）或HD转基因小鼠（R6/2 1J）的雄性和雌性同窝小鼠，我们测量了慢性随意在整个生命周期的多个时间点以及生命周期本身，控制饮食喂养与KD喂养对运动活动和协调、工作记忆和体重的影响。

2.方法

2.0受试者和饮食方案

这些研究使用雄性和雌性WT和R6/2 1J小鼠。R6/2 1J小鼠系是通过插入人类亨廷顿蛋白突变外显子而获得的HD转基因模型[40]. 小鼠在三一学院从Jackson Laboratories（库存#002810；美国缅因州Bar Harbor）购买的繁殖对中繁殖。断奶时（约21天大），所有幼崽均采用标准技术进行尾活检以进行内部基因分型，转基因小鼠的CAG重复长度分析由Laragen（美国加利福尼亚州洛杉矶）进行；本研究中转基因小鼠有172±7个重复（平均值±标准差）。断奶幼崽被安置在同性同胞队列中（通常包括野生型（WT）和转基因动物），并给予标准的啮齿动物颗粒饲料（Purina 5001）和水随意直到6周大。水瓶配备了长的、有角度的喷嘴，以容纳运动受损的转基因小鼠。笼子配有木屑垫料、棉花套料、塑料管和圆顶，用于浓缩。从4周龄到实验结束，定期给小鼠称重。记录R6/2 1J小鼠的死亡日期；除了献祭，没有WT小鼠死亡。一部分小鼠没有被纳入行为测试，但却是本研究寿命分析部分的一部分。虽然雌性小鼠在4周龄时可能会出现阴道通畅，但这一年龄段的小鼠性欲尚未完全成熟，并且以不规则骑行著称。因此，我们没有监测雌性的发情周期。此外，假设测试时间与许多雌性小队的周期阶段相关，随机发生，因此饮食和转基因的任何实验效果都不太可能受到周期阶段的影响。

在6周龄时，大约一半的小鼠被转化为KD（8%蛋白质，#F3666；Bio-Serv，Frenchtown，New Jersey，USA）。两种饮食都提供了随意在金属笼盖上以及笼地板上的盘子中。同样从6周龄开始，继续使用对照饮食（CD）的小鼠被提供捣碎物（水软化颗粒饮食；除了铁丝笼盖上的正常颗粒外，还提供在一个盘子中），以容纳受运动影响的R6/2 1J小鼠。KD是一种软配方，每天都会在金属笼盖上和笼地板上的盘子中更换。

2.1行为测试

在4周龄、6周龄、8周龄、12周龄和16周龄时，在加速的Rotarod（IITC Life Science，美国加利福尼亚州伍德兰山）上进行了运动协调测试。6周测试发生在任何饮食改变之前。动物在试验室中习惯化30分钟，然后以4 rpm的速度进行300 s的热身试验。30分钟后，动物进行了3次试验，试验间隔30分钟，直线加速度从4到40 rpm，持续300 s。坠落延迟是通过电子方式记录的。测试连续两天进行。对所有六项试验的结果取平均值。

在Rotarod测试后一天，使用定制的Y迷宫测试了自发交替和运动活动。Y形迷宫由三条等距45-x-10厘米的手臂组成，三角形中心周围有21厘米高的墙壁。动物在试验室中习惯化30分钟。将动物放在起始臂上后，试验开始，并持续5分钟；记录arm条目的顺序。总参赛人数被用来衡量运动活动。空间工作记忆是通过可能的自发交替（顺序进入所有三个手臂）的百分比来测量的。由于一个序列中三个组的最大数目是n-2，因此自发交替的百分比计算为（自发交替的数目/（臂项目总数-2））*100。来自有两个或更少手臂条目的小鼠的数据没有用于工作记忆分析。

2.3生理措施

如上所述，记录寿命并定期测量体重。在12周龄时处死所有组的小鼠子集，以进行血酮（β-羟丁酸）测量，其中行为测试和体重未包括在总体分析中。此外，16周龄时处死所有WT小鼠进行酮类测定。将干血收集到含乙二胺四乙酸的试管中，离心分离血浆。使用精密Xtra监测仪和酮类测试条（美国伊利诺伊州雅培公园雅培实验室）测量血浆β-羟丁酸。

体重和行为数据通过Newman-Keuls的饮食和时间、和/或基因型和时间因素的双向方差分析进行评估事后的，事后的比较。由于外周和中枢症状的进行性，时间因素的影响在分析中很常见，但为了简洁明了，结果中省略了时间因素。血浆酮水平通过单向方差分析或t吨-测试。使用Kaplan-Meier对数秩分析和Holm-Sidak评估寿命事后的，事后的比较。数据以平均值±标准误差表示。

3.结果

3.1生理学

在饮食方案开始后的最初几周（6周），喂食CD或KD的转基因R6/2 1J雄性和雌性小鼠的体重与喂食WT小鼠的体重一样增加，然后减缓其增加速度，并开始下降，直到几周后死亡。然而，KD通过延缓转基因小鼠体重减轻的开始，显著改变了这种模式(图1,​,2).2). 在女性中，从8.5周龄开始，CD-fed转基因体重显著低于CD-fed WT体重(图1). KD-fed雌性大鼠在11周龄时才出现相应的影响。同样，男性KD喂养延迟了9至11周龄体重减轻的开始(图2). 因此，KD使雌性和雄性R6/2 1J小鼠的体重分别保持了2.5周和2.0周。

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KD和R6/2-1J转基因对雌性小鼠体重的影响。在两个面板中，垂直箭头/线表示转基因小鼠与WT小鼠显著不同的第一个时间点；随后的时间点也很重要(*第页<.05). KD喂养使体重减轻延迟2.5周（黑条）。对14.5周以上的WT数据进行了说明，但未进行分析。在第4周，每组n=14-21。在最后一个图示的时间点，由于死亡，转基因小鼠的数量=6-9只。CD基因型效应F类=533.4,第页<.001; 基因型x时间效应F类=19.7,第页<.001. KD基因型效应F类=136.1,第页<.001; 基因型x时间效应F类=17.3,第页<.001.

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KD和R6/2-1J转基因对雄性体重的影响。在两个面板中，垂直箭头/线表示转基因小鼠与WT小鼠显著不同的第一个时间点；随后的时间点也很重要(*第页<.05). KD喂养将体重减轻延迟了2.0周（黑条）。对超过14周的WT数据进行了说明，但未进行分析。第4周，n个=每组15-17人。最后一个图示时间点的转基因小鼠数量=4–10只，导致死亡。CD基因型效应F类=669.6,第页<.001; 基因型x时间效应F类=39.5,第页<.001. KD基因型效应F类=57.0,第页<.001; 基因型x时间效应F类=7.8,第页<.001.

预计所有CD-fed小鼠的血浆β-羟丁酸水平均较低，但在两种基因型的KD-fed小鼠中均显著升高，转基因小鼠中更明显(表1). 这些数据表明，KD诱导的酮症在整个实验期间都保持不变。16周龄WT组的大样本量允许分析性别效应，KD-fed雌性WT小鼠的β-羟基丁酸水平显著高于雄性WT小鼠（1.63±0.10 mM）与1.13±0.11毫摩尔，第页<.01; 数据未显示）。

表1

血浆β-羟丁酸水平（mM）。

野生型，控制饮食野生型，生酮饮食R6/2 1J，控制饮食R6/2 1J，生酮饮食
12周龄（6周饮食）0.14 ± 0.041.31 ± 0.06§0.22 ± 0.052.90 ± 0.48* §
16周龄（10周饮食）0.15 ± 0.021.41 ± 0.08§NP公司NP公司

在12周和16周时，测量了可用组的血浆β-羟基丁酸水平。与CD相比，喂食KD的小鼠显示出β-羟基丁酸的显著增加，并且R6/2 1J小鼠显示出比喂食KD的WT小鼠显著更高的β-羟基丁酸水平。NP：未执行（几乎所有转基因小鼠在16周前死亡）。

§第页与相应的对照饮食组相比<0.001；
*第页与相应WT组相比<.001。受试者人数为8-15（12周）和30-38（16周）。

与以前的报告一致[40–42]大多数转基因小鼠在12至16周龄期间死亡。生存曲线分析表明，治疗组的总体效果显著，尽管效果不明显事后（post-hoc）比较没有达到显著性(图3). 男性早期死亡率呈上升趋势（如之前的一些报告所示：[41,43])不考虑饮食治疗。KD有降低女性寿命的趋势，但男性没有(图3).

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所有R6/2 1J转基因小鼠组的存活曲线。尽管KD上的女性和男性有比CD上的男性更早死亡的趋势，而且男性死亡的总趋势是比女性更早，但这些影响都不显著。阴性CDn个= 20; 女KDn个= 17; 外螺纹CDn个= 25; 男性KDn个= 17. 总体日志等级Z轴= 17.3,第页<.001.临时插入表中给出了p值和多重比较调整的临界水平；p值必须低于Holm-Sidak试验中被视为显著的相应临界p水平。

3.2行为

4周龄时，WT和R6/2 1J在加速旋转棒上的运动协调无差异。转基因动物在6周龄时其蛋白质显著受损，此后逐渐降解(图4). KD治疗既没有显著减轻也没有恶化这种渐进性损伤。然而，在WT雄性中，KD治疗在某些时间点增强了运动协调。这种效应在WT雌性中未观察到(图4).

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KD和R6/2 1J转基因对Rotarod性能的影响。无论饮食或性别如何，转基因小鼠都会逐渐失去运动协调性。KD在某些时间点（8周和16周）提高了雄性（而非雌性）WT小鼠的表现。男性：CD组的基因型效应：基因型F类=103.7,第页=.001; 基因型x时间F类=7.2,第页<.001. KD组的基因型效应：基因型F类=148.7,第页<.001; 基因型-x-timeF类=12.4,第页<.001. WT组的饮食效果：饮食F类=3.6纳秒；节食-x-timeF类=4.5,第页=.002. 转基因组的饮食效应：饮食F类=0.1，纳秒；节食-x-timeF类=0.2，ns。第4周n个= 15–17.雌性：CD组的基因型效应：基因型F类=48.8,第页<.001; 基因型-x-timeF类=3.0,第页=.035. KD组的基因型效应：基因型F类=125.0,第页<.001; 基因型-x-timeF类=14.2,第页<.001. WT组的饮食影响：饮食F类=2.2纳秒；二次x时间F类=0.4纳秒。转基因组的饮食效应：饮食F类=0.4纳秒；节食-x-timeF类=1.3，ns。第4周n个= 14–21. ***第页<.001与相应WT组。§第页<.05，§§§p<.001与相应CD组。

在Y迷宫测试中，雄性和雌性转基因小鼠在探索过程中通常移动较少。这在4周龄的女性中很明显，并且在12周龄时，两性的运动活动减弱变得强烈(图5). KD治疗既没有减轻也没有加重R6/2 1J小鼠的这种损伤。然而，在WT雄性中，KD治疗促进了8周龄和12周龄的运动；这种影响在16周龄时消失，在WT雌性中未发现(图5).

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KD和R6/2-1J转基因对运动的影响。无论是雄性还是雌性转基因小鼠，无论饮食如何，在Y迷宫中的运动都会逐渐减少。在饮食转换后的早期，KD增加了雄性（而非雌性）WT小鼠的运动。雄性：CD组的基因型效应：基因型F类=103.7,第页<.001; 基因型-x-timeF类=7.2，第页<.001. KD组的基因型效应：基因型F类=106.2,第页<.001; 基因型-x-timeF类=8.0，p<0.001。WT组的饮食影响：饮食F类=12.1,第页<.001; 节食-x-timeF类=2.1纳秒。转基因组的饮食效应：饮食F类=0.3纳秒；节食-x-timeF类=1.0纳秒。雌性：CD组的基因型效应：基因型F类=48.8,第页<.001; 基因型-x-timeF类=3.0,第页=.035。KD组的基因型效应：基因型F类=125.0,第页<.001; 基因型-x-timeF类=14.2,第页<.001. WT组的饮食影响：饮食F类=0.4纳秒；节食-x-timeF类=0.6纳秒。转基因组的饮食效应：饮食F类=0.6纳秒；节食-x-timeF类=1.0纳秒。中的受试者人数图4. *第页<.05, **第页＜0.01***第页<.001与相应WT组。§§第页<.01, §§§第页<.001与相应CD组。

我们发现R6/2 1J小鼠的空间工作记忆存在性别差异，这是通过Y迷宫中的自发交替来测量的，KD对工作记忆的影响在雄性和雌性之间也存在差异。雄性R6/2 1J小鼠在Y迷宫测试中工作记忆较差，这在第一个测试时间点（4周）开始就很明显。直到12周，雌性转基因小鼠的工作记忆才出现明显受损(图6). 喂食KD并没有改变R6/2 1J雄性大鼠的工作记忆，但完全逆转了R6/2 2J雌性大鼠在12周时的损伤。KD治疗对任何性别的WT小鼠的工作记忆都没有影响(图6).

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KD和R6/2-1J转基因对自发交替的影响。无论饮食如何，从6周龄开始，雄性转基因小鼠都会持续损害自发交替。转基因雌性小鼠的自发改变仅在12周时受损，而在KD-fed雌性小鼠中未发现这种受损。饮食对WT小鼠的性能没有影响。男性：CD组的基因型效应：基因型F类=25.8，第页<.001; 基因型-x-timeF类=0.2纳秒。KD组的基因型效应：基因型F类=32.5，第页<.001; 基因型-x-timeF类=1.2纳秒。WT组的饮食影响：饮食F类=0.1，纳秒；节食-x-timeF类=0.8纳秒。转基因组的饮食效应：饮食F类=0.8纳秒；饮食-x相互作用F类=0.5纳秒。雌性：CD组的基因型效应：基因型F类=0.7纳秒；基因型-x-timeF类=3.0,第页=.035. KD组的基因型效应：基因型F类=0.5纳秒；基因型-x-timeF类=0.2纳秒。WT组的饮食影响：饮食F类=1.0纳秒；节食-x-timeF类=1.8纳秒。转基因组的饮食效应：饮食F类=2.3纳秒；饮食-x相互作用F类=1.2纳秒*第页<.05, **第页<.01, ***第页<.001与相应WT组。

4.讨论

在这里，我们报告了KD对R6/2 1J小鼠HD模型体重、寿命、运动行为和工作记忆的影响。总的来说，KD没有任何不良反应，也有一些积极作用。与对照组相比，喂食KD的转基因小鼠的寿命没有显著变化，工作记忆没有下降，运动活动或协调能力也没有丧失。相反，在雄性和雌性R6/2 1J小鼠中持续发现显著体重减轻的延迟开始，这是一个临床相关的终点，并逆转了雌性小鼠的工作记忆缺陷。此外，我们描述了R6/2 1J小鼠工作记忆中的一种新的性别差异，以及KD对雄性野生型（WT）小鼠运动功能的促进作用。

除了运动问题外，渐进性体重减轻也是HD的显著症状。HD患者的卡路里摄入量较高，但体重、肌肉和脂肪量较低[44,45]甚至在疾病发展的早期[46]. HD进展缓慢与体重增加有关[47]因此保持体重很重要；一些病人死于营养不足[48]. 在这项研究中，进展性体重减轻的延迟开始（延迟2-2.5周）尤其引人注目：KD治疗开始于6周，本研究中的R6/2 1J动物平均在14周龄时死亡。因此，在这种HD小鼠模型中，额外保持2至2.5周的体重是疾病进展时间的重要组成部分。在这里，虽然KD减轻了体重减轻，但长期的体重维持并没有转化为延长寿命。

HD中的认知问题是导致疾病进展早期残疾的主要原因[49]，包括工作记忆缺陷[50,51]. 关于动物的工作记忆，R6/1小鼠的自发交替受损[52]在R6/2小鼠和转基因大鼠HD模型中发现奖赏交替的缺陷[42,53,54]. 因此，突变体亨廷顿蛋白会损害工作记忆。虽然先前的研究已经发现了对交替的影响，但很少单独研究男性和女性。我们的研究表明，R6/2 1J雄性大鼠出现了严重的损伤，这不受KD的影响，而R6/2雌性大鼠出现轻微的损伤，KD逆转了这种损伤。我们的发现是R6/2菌株中一种新的性别差异。目前的结果令人鼓舞，因为我们没有发现对认知功能的不利影响和一些积极影响。应鼓励对亨廷顿舞蹈症患者进行临床研究，对男性和女性分别进行工作记忆问题（和减肥）分析。

我们没有发现KD对R6/2 1J小鼠的运动活动有任何显著影响-运动和运动缺陷没有恶化。总的来说，这是一个积极的结果——运动问题严重影响了HD患者（以及HD小鼠模型）。任何新出现的HD治疗或治疗策略都无法容忍运动问题的恶化。

值得注意的是，本研究中使用的转基因小鼠和KD非常严格——严格的遗传模型和高度限制的饮食配方。转基因R6/2 1J小鼠CAG重复序列长度较高。与人类相比，CAG重复长度超过~39会产生HD（超过~55被认为是严重的，较高的CAG重复时间对应更早的发病[55,56]). R6/2 1J小鼠表现出显著的渐进性恶化，直至过早死亡，通常在16周龄之前[40]与我们的观察结果一致。再加上转基因小鼠模型的严重性，这里使用的KD配方比最常见的临床配方更严格，但经常用于研究。尽管KD是随意喂食的，但它的脂肪与（碳水化合物+蛋白质）的比例大于6:1。相比之下，KD的典型临床应用比例不高于4:1，但可能低至2:1。然而，使用这种严格的小鼠模型/严格的饮食组合，我们发现转基因诱导的渐进性认知和运动效应没有恶化，并发现对工作记忆和体重有积极影响。

除了R6/2 1J HD模型中KD的新发现外，我们还发现了KD在WT小鼠中的新的性别依赖性效应，其中一些效应在雄性和雌性之间是一致的，另一些仅在雌性中是一致的。在某些时间点，雄性WT小鼠的运动和Rotarod性能都有所增加。先前的研究表明，KD最初在雄性小鼠中产生运动障碍，经过4周的饮食治疗后会转变为多动[57,58]. 我们的研究表明，多动症在饮食治疗2周后出现，并且仅限于男性。在某些时间点，KD-fed WT雄性小鼠的运动协调也得到增强。女性缺乏KD相关的运动活动增加或运动协调增强，并不是因为酮症降低（事实上，KD-fed WT女性与WT男性相比，血酮水平较高）。此外，转基因雄性小鼠缺乏KD增强的运动活性或协调性并不是因为酮症较低（KD-fed R6/2 1J的血浆酮含量高于WT）。转基因小鼠中更强的酮症机制仍然是推测性的，但可能与在这些小鼠中产生显著恶病质的机制有关。

鉴于其在癫痫中的临床应用似乎正在增加和扩大，需要对KD对行为和认知的影响进行更多的研究。在动物模型中报告的KD认知效应从积极到积极[59,60]到负[61,62]大多数人报告说，与我们的WT小鼠（例如[63–65]). 其中一些差异可能是由于使用不同的任务、物种或饮食治疗时间造成的。然而，KD似乎并没有不加区分地损害认知功能。据报道，KD对非癫痫患者的影响也参差不齐：一项研究发现，在一周的饮食治疗中，三种认知任务中的一种出现了短暂的、中度的损害，但在以后的时间点没有[66]. 然而，另外两项针对慢性KD治疗的研究报告称，处理速度和工作记忆的改善持续了一年之久[67,68]. 一般来说，描述KD和认知之间的关系是至关重要的，尤其是因为其主要目标人群是儿科患者。

基于这项研究，我们无法确定KD是如何延迟HD小鼠模型的体重减轻或逆转轻度认知缺陷的。然而，线粒体功能和高能分子水平改善的各种证据，与HD中类似的能量相关缺陷相对应，使得这些机制可能成为候选机制。与KD相关的其他神经保护机制包括嘌呤（尤其是腺苷）增加和氧化应激降低[9,25,28]. 最终，KD激活的这些机制的组合可以延缓神经退行性疾病的进展。目前的结果特别有希望，因为即使使用严重的转基因模型（CAG重复长度高，疾病进展快）和非常严格的KD，我们也没有看到任何有害影响。此处观察到的积极影响（尤其是对体重的影响）可能更为显著，或在更多时间点发现，并且随着更具临床相关性的组合，可能会出现额外的积极影响，即不太严重的HD模型和更自由的KD配方。对HD代谢治疗益处的进一步研究应该与将这种新兴疗法的有效性扩展到多种疾病（如癫痫、癌症、疼痛和脑损伤）的研究平行。

致谢

由CHDI基金会、NSF（IOS0843585）、NIH（NCRR P20RR017699、R15NS065446、R15NS066392、R01NS065957）和三一学院提供支持。我们感谢Jenny Nord、David J.Patrick、Tracey Suter和Julia Svedova的协助。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

工具书类

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