内质网应激诱导细胞凋亡机制的整合

摘要

细胞对内质网功能扰动或“内质网应激”的反应能力对细胞生存至关重要，但长期或未解决的内质网胁迫可能导致细胞凋亡。干扰内质网功能并导致内质网应激发展的因素包括蛋白质合成增加或蛋白质错误折叠率超过蛋白质伴侣的容量（“客户负荷”）、内质网腔中钙储存的改变、氧化应激和内质网腔内氧化还原平衡的干扰¹在多细胞真核生物中，内质网应激由三种上游信号蛋白感应，当其被激活时，会启动一系列纠正措施¹这三条通路的活性共同构成了ER特异性未折叠蛋白反应（UPR）。

UPR进化上最古老的分支是由一种名为IRE1（肌醇需要蛋白-1）的核酸酶和激酶的结合激活触发的，IRE1在哺乳动物中以两种亚型存在：IRE1α，在所有细胞中表达，IRE1-β，局限于胃肠道和呼吸道。当未折叠蛋白和伴侣蛋白失衡时，所有的ER压力传感器，包括IRE1，都会被激活。激活可能是由ER-压力驱动异源蛋白质相互作用的变化引起的，例如蛋白质伴侣BiP（免疫球蛋白结合蛋白；Grp78）的离解，以及与未折叠蛋白质的直接结合¹这些管腔事件控制着转自磷酸化、核苷酸结合和寡聚化的相关过程²它们共同促进IRE1的细胞溶质效应器功能：高度序列特异性的内核糖核裂解裂解和编码关键转录因子XBP-1的mRNA的后续剪接。XBP-1的剪接形式诱导了参与UPR几乎所有方面的大量基因的表达（除了抑制翻译起始），而非剪接形式抑制了此类基因的表达¹在某些条件下，IRE1核酸酶也可以降解，从而阻断多种mRNA物种的翻译，尽管这种作用的可能生理和病理功能仍在研究中^三.

UPR的第二个分支由激酶PERK（蛋白激酶RNA（PKR）样ER激酶）激活启动，类似于IRE1，通过自磷酸化和同源多聚酶反应ER应激¹.PERK磷酸化翻译起始因子eIF2（真核翻译起始因子-2）的α亚基，导致全局翻译起始减弱。然而，编码转录因子ATF4（激活转录因子-4）的基因的翻译受到限制活性eIF2数量的支持，因此ATF4及其关键下游靶点CHOP（C/EBP-同源蛋白；也称为GADD153；基因名称数据3)，当eIF2α被PERK磷酸化时增加¹CHOP通常通过与其他转录调控因子的相互作用，通过诱导或抑制一些基因参与ER压力纠正作用。CHOP和ATF4的一个特别重要的转录靶点是GADD34（生长停滞和DNA损伤诱导蛋白-34），这是一种全磷酸酶复合物的底物特异性调节亚单位，可对磷酸化的eIF2α进行去磷酸化，从而恢复全局蛋白翻译并抑制ATF4翻译到基础水平^1,4.

UPR的第三个分支涉及蛋白酶介导的转录因子ATF6的激活（激活转录因子-6；参考。1). ATF6在伴侣诱导中起主要作用，也可以转录诱导CHOP。有趣的是，ATF6还能够结合和隔离转录因子CREB，而CREB具有抑制肝脏糖异生的净作用⁵.

尽管所有三个分支通常都被任何给定的内质网应激事件激活，但激活的时间可能不同⁶尤其是，延长内质网应激导致IRE1α、ATF6和PERK途径依次激活然后失活⁷这个时间序列可能与ER压力诱导的细胞凋亡有关。还应注意的是，除了CHOP诱导的GADD34对磷酸化eIF2α的抑制作用外，UPR的一个或多个分支可以被特定于特定环境的其他机制下调^8–12这些机制可能有助于细胞适应生理性但延长内质网应激。

内质网应激诱导的细胞凋亡综述

在某些生理和病理生理条件下，IRE1和CHOP的长期激活可以触发细胞凋亡¹³在正常生理学中，UPR诱导的凋亡可能是一种消除ER应激环境中少数细胞的方法，尽管UPR有作用，但这些细胞仍未得到纠正。受损但非凋亡的细胞可引发炎症，而凋亡通常伴随着有效的吞噬清除，既可防止细胞凋亡后坏死，又可诱导抗炎反应¹⁴生理性雌激素受体压力诱导凋亡的另一个可能作用可能是作为宿主防御细胞内生物的机制结核分枝杆菌¹⁵.

与这些有限和选择性凋亡的情况相反，慢性内质网应激可诱导广泛的病理性凋亡¹⁶非溶解性内质网应激诱导的细胞凋亡越来越被认为是一些广泛存在的毁灭性疾病的重要致病因素，包括神经退行性疾病、糖尿病、动脉粥样硬化和肾脏疾病¹⁶.

在下面的章节中，我们将讨论雌激素受体压力诱导凋亡的分子机制，这意味着细胞死亡直接由对雌激素受体压力作出反应的信号通路介导。

IRE1α信号触发细胞凋亡的分子机制

在酵母和蠕虫等生物中，UPR的IRE1分支在保护细胞和组织免受内质网应激的致命后果方面起着重要作用^17,18因此，当IRE1分支在这些生物体中沉默时，它们对干扰内质网蛋白质折叠的因子变得更为敏感。相比之下，缺乏广泛表达的IRE1α及其主要下游效应器XBP-1的哺乳动物细胞对影响内质网蛋白折叠的内质网应激源并不敏感。相反，这些细胞似乎以一种方式改变了它们的发育，从而降低了内质网应激的风险，即不能合成和折叠大量分泌蛋白^19–21.

因此，IRE1缺失的哺乳动物细胞不仅能存活，而且在长时间内质网应激下，它们实际上可能比野生型细胞存活得更好。体外，IRE1的RNase活性具有高度的序列特异性^22,23IRE1的内核糖核酸酶在生理上信号水平较低时具有精细的序列特异性体内也²⁴然而，在较高水平的应激信号下，有证据表明，在培养细胞中，IRE1可能通过一种称为调节IRE1依赖性衰变或RIDD的过程，促进膜相关mRNA的杂乱降解^三,25虽然RIDD可能通过降解内质网相关的mRNA从而限制新蛋白的翻译来帮助细胞抵抗内质网应激，但它也可能是严重内质网胁迫下细胞凋亡的机制。在胰岛素分泌型胰岛β细胞系（INS-1）中，IRE1活性被操纵为RIDD的实验中，ER压力诱导的凋亡被增强²⁶(图1). 此外，在诱导IRE1α过度表达方面也观察到类似的结果，这是一种在无内质网应激的情况下通过转磷酸化激活IRE1 RNase活性的方法。然而，当IRE1通过假激酶机制变构激活时，尽管完整，但未观察到普遍的mRNA降解和凋亡XBP1型拼接²⁶这些发现是否适用于糖尿病背景下的胰岛β细胞死亡或其他病理性ER压力诱导的细胞死亡仍有待探讨体内.

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图1

IRE1的长时间激活可能促进细胞凋亡。对培养细胞的研究已经确定了一种前凋亡IRE1–TRAF2–JNK通路，该通路可以被延长的内质网应激激活。在某些情况下，IRE1–TRAF2和JNK磷酸化之间的信号转导可能由MAP激酶激酶（MAPKKK）ASK1及其激活物AIP1介导。JNK诱导的细胞凋亡可能涉及促凋亡的Bcl-2家族成员Bax和Bak，而Bak又能放大IRE1信号。IRE1介导的RIDD通路的长时间激活可能通过降解编码基本细胞生存蛋白的mRNA促进凋亡，包括XPB1型自身。

IRE1和ER压力诱导的凋亡之间的其他可能联系可能涉及IRE1与参与凋亡信号传递的蛋白质的相互作用。例如，联合免疫沉淀实验表明哺乳动物IRE1α结合Bak和Bax，这两种蛋白质参与线粒体凋亡途径(图1). 这种相互作用似乎对IRE1α的激活很重要²⁷.

磷酸化、活化的哺乳动物IRE1还与衔接蛋白TRAF2（肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子-2）相互作用，并促进磷酸化级联反应，最终激活Jun氨基末端激酶（JNK，参考。28;图1). 鉴于JNK持续活性与细胞死亡之间的联系^29,30，在某些情况下，JNK活性可能将IRE1介导的内质网应激信号与细胞死亡联系起来³¹。由于IRE1或TRAF2中没有已知的突变，选择性破坏该信号传导节点，因此没有可用的遗传工具来解决该假设链接的生理意义。然而，一项有趣的研究表明，ER-localized Bim和Puma选择性地激活IRE1信号的TRAF2–JNK臂，使响应偏离XBP-1激活而偏向JNK³²所描述的实验系统依赖于这些仅BH3的凋亡效应物的修饰版本的过表达，而没有管腔蛋白错误折叠应激的贡献，因此尚不清楚这些事件如何与ER应激介导的细胞死亡联系在一起。

未来研究IRE1在细胞凋亡中的作用的一个关键目标是确定机制并显示相关性体内IRE1突变可能会在潜在的细胞死亡途径（即RIDD和凋亡蛋白相互作用）和细胞生存途径（即XBP-1剪接）之间形成楔子，这一目标可能通过IRE1的突变实现，但此类突变尚未报道。然而，化学工具的使用可能有助于实现这一目标。体外对酵母IRE1酶的研究表明，某些黄酮醇可以稳定IRE1二聚体，在没有IRE1磷酸化的情况下促进XBP-1剪接³³.尽管黄酮醇的多效性太强，无法使用体内，有趣的是，作用于哺乳动物酶的更具选择性的化合物可能有利于XBP-1剪接，XBP-1的剪接增强了细胞应对内质网应激的能力，而JNK的激活可能与细胞死亡有关。鉴于XBP-1和IRE1之间存在强大的负面反馈（参考。1)甚至IRE1输出的部分偏差也会对生理产生重大影响。

CHOP诱导细胞凋亡的分子机制

研究使用印章-在包括肾功能不全在内的多种疾病模型中，空白小鼠已确定CHOP在ER压力诱导的细胞凋亡中的作用³⁴、糖尿病^35–37，乙醇诱导肝细胞损伤³⁸、帕金森氏病³⁹，实验性结肠炎⁴⁰、晚期动脉粥样硬化^41,42和心脏压力过载⁴³然而，分子机制仍不完全清楚。

CHOP诱导凋亡的一个被广泛引用的机制是抑制促生存蛋白Bcl-2(图2)该研究最初基于一项研究，该研究显示CHOP转染大鼠成纤维细胞系中CHOP表达、氧化应激、凋亡和Bcl-2下调之间的相关性⁴⁴最重要的是，Bcl-2的基因修复使CHOP转染细胞免于氧化应激和凋亡。其机制可能涉及CHOP与一个或多个转录抑制因子相互作用以减少Bcl2公司转录⁴⁴在thapsigargin治疗的MEF中，CHOP核移位，Bcl2公司转录抑制和凋亡需要CHOP与C/EBPβ亚型的肝抑制蛋白（LIP）相互作用⁴⁵.

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图2

CHOP长时间激活可能促进细胞凋亡的途径。对培养细胞和基因靶向小鼠模型的研究已经确定了CHOP表达延长的一些可能促凋亡作用，如本文所述和详细解释。注意，两种主要的细胞死亡途径-ERO1α–IP3R–Ca²⁺–CaMKII途径和Bcl-2家族成员途径-可能导致外线粒体膜（OMM）通透性的共同促凋亡终点（虚线箭头；详见正文）。

CHOP介导的细胞凋亡与Bcl-2下调的关系体内在心肌细胞凋亡的小鼠模型中显示，ER阳性野生型小鼠的心肌细胞Bcl-2略有下降，但在统计学上有显著性差异印章^−/−老鼠⁴³然而，CHOP和Bcl-2在这种情况下的直接分子联系仍有待探索，一般来说，还没有文献表明Bcl-2恢复体内将小鼠从CHOP诱导的细胞凋亡和组织功能障碍中拯救出来。

Bcl-2通过隔离BH3-only蛋白质（如Bad、Bim、Noxa和Puma）介导细胞存活，这些蛋白质是Bax–Bak介导的线粒体通透性和凋亡所必需的⁴⁶关于仅含BH3的蛋白质，一项使用多种内质网应激源的研究证明了Bim在内质网应激诱导的细胞凋亡中的重要性⁴⁷(图2). 此外，比姆^−/−保护小鼠免受衣霉素诱导的肾上皮细胞凋亡的影响。内质网应激通过降低蛋白酶体降解和CHOP–C/EBPα介导的基因诱导增加了Bim水平。在另一项研究中，棕榈酸诱导的内质网应激与CHOP–AP-1依赖性Puma、Bax活化和凋亡的上调有关⁴⁸Bax在CHOP诱导的细胞凋亡中的作用最初是通过对培养巨噬细胞的研究提出的^42,49,50随后在上述内质网应激诱导心肌细胞凋亡模型中显示，其中Bax水平随着内质网胁迫以CHOP依赖的方式增加⁴³(图2).

CHOP诱导细胞凋亡的另一个机制是氧化应激。长时间内质网应激可使内质网管腔过度氧化，从而导致H₂O（运行）₂渗入细胞质，并直接诱导细胞质中的细胞毒性活性氧（ROS）。CHOP转录目标ER氧化酶1α（ERO1α）诱导内质网腔氧化⁵¹在正常生理学中，这促进了新翻译蛋白质中二硫键的形成，但部分沉默了ero-1型在里面秀丽隐杆线虫保护生物体免受衣霉素引起的死亡⁵¹由此推测，随着内质网应激时间的延长，ERO1可能会促进过度氧化环境，导致细胞死亡。在糖尿病患者中，CHOP缺乏抑制胰腺β细胞凋亡，这种保护作用与ERO1α降低、氧化应激标记物抑制和抗氧化基因诱导有关³⁶.

最近的研究表明，ERO1α可能与CHOP诱导的细胞凋亡有关(图2). 最近在体外和体内数据表明，CHOP诱导的细胞凋亡涉及促凋亡细胞质钙信号通路的激活^52–54特别是，UPR-CHOP诱导的凋亡可以通过缓冲细胞质钙而被阻断⁵²细胞质钙通过激活钙感应激酶CaMKII触发凋亡，而钙感应激酶又反过来触发许多下游凋亡途径^53,54在暴露于各种内质网应激源的许多不同类型细胞和经衣霉素治疗的小鼠中，观察到CaMKII在内质网压力诱导的凋亡中的致病作用^53,55观察到CHOP诱导的ERO1α激活内质网钙释放通道IP3R1，这对细胞质钙触发的信号传导事件至关重要，从而表明ERO1β的作用⁵⁵ERO1α诱导的IP3R1活化可能涉及IP3R1.管腔环中二硫键的形成（参考文献^51,56).

除了直接促进内质网内腔的过氧化状态外，CHOP–ERO1α途径还可以诱导细胞质中的促凋亡氧化应激。事实上，CHOP–ERO1α–IP3R1–CaMKII途径的结果之一是NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶亚基Nox2的诱导和ROS的生成，ROS不仅对细胞凋亡至关重要，而且可能作为正反馈环的一部分放大CaMKIII的激活^54,57,58有趣的是，NADPH氧化酶诱导的ROS也是激活PKR从而放大CHOP表达的正反馈循环的一部分，ER-压力诱导的凋亡被抑制否2或巴基斯坦卢比培养细胞和体内⁵⁴NADPH氧化酶诱导的活性氧也可由蛋白质错误折叠引起的慢性内质网应激触发，这种情况下的氧化应激可能因线粒体电子传递水平高和谷胱甘肽的摄入而加剧⁴⁸例如，在蛋白质错误折叠的小鼠模型中，CHOP诱导的肝细胞死亡与氧化应激增加有关，并可通过抗氧化剂丁基羟基茴香醚（BHA）缓解⁵⁹.

细胞通过eIF2α磷酸化减缓蛋白质翻译的能力是在某些生理性延长内质网应激环境中防止氧化应激和凋亡的关键机制⁶⁰在这些设置中，CHOP转录目标GADD34(图2)促进磷酸化eIF2α的去磷酸化，从而恢复蛋白质翻译，是CHOP表达延长的另一种促凋亡机制。体内这一概念的支持来自一项研究，该研究表明，衣霉素治疗的小鼠纯合子致残加德34突变可防止肾上皮细胞凋亡⁵¹此外，GADD34水平升高可能通过其他机制介导CHOP诱导的细胞凋亡^61,62然而，磷酸化eIF2α在细胞存活中的作用可能更为复杂，一项研究表明，在ER应激培养的胰岛素瘤细胞中磷酸化eEF2α的翻译抑制阻断了细胞生存蛋白Mcl-1的表达并促进了细胞死亡⁶³.

其他与细胞凋亡相关的CHOP诱导分子包括死亡受体-5（DR5；TRAIL-R2）和Tribbles相关蛋白3（TRB3；图2). 在许多培养的癌细胞系中，DR5已被证明是内质网应激诱导的死亡的介质⁶⁴，并且TRB3对于暴露于膜霉素的培养的293和HeLa细胞的完全凋亡反应是必需的⁶⁵DR5和TRB3在CHOP诱导的细胞凋亡和组织功能障碍中重要性的评估数据体内缺乏。然而，最近的一项研究表明，过度表达超稳定形式TRB3的小鼠胰腺β细胞凋亡增加，这与人类β细胞功能下降有关⁶⁶.

当长时间内质网应激是对增加的受试者负荷的适当适应反应时，例如巨噬细胞和其他暴露于LPS（脂多糖）的细胞类型以及B细胞成熟时，如何避免病理性CHOP诱导的细胞死亡是一个有趣的问题^11,67在这两个例子中，通过XBP-1和ATF6伴侣分支延长内质网应激反应是必要的，但CHOP诱导的凋亡是可以避免的^11,68–70的确，CHOP在体内脓毒症模型导致不适当的细胞死亡和组织功能障碍¹¹.使用LPS，在体外和体内数据支持一种机制，即Toll样受体信号导致对磷酸化eIF2α的翻译效应产生“抵抗”，从而选择性抑制ATF4–CHOP轴。因此，当UPR的保护臂保持激活时，CHOP诱导的细胞凋亡得以避免¹¹当适应需要持续的蛋白质合成时，尽管施加了生理性内质网应激，这种机制似乎起作用，并与上述情况形成显著对比^51,60在其他情况下，eIF2α激酶可由UPR诱导的抑制剂P58检测^IPK公司（参考文献^8,9). 然而，P58的相关性^IPK公司最近有证据表明eIF2α的活性存在于内质网管腔中，这就对eIF2的活性提出了质疑^71,72最后，CHOP和IRE1α诱导的凋亡可以通过一种称为预处理的现象来避免，即在暴露于强健的UPR激活物之前，受到低水平内质网应激的细胞中UPR的所有三个分支都被部分抑制¹⁰在这种情况下，由于mRNA稳定性的差异，促凋亡蛋白的下调幅度大于促生存蛋白，如伴侣蛋白¹⁰预调节可能与环境高度相关，在某些病理环境中，如果暴露于抑制ER应激细胞代偿性细胞生存途径的其他因素，即使是低水平ER应激的细胞也可能会发生CHOP诱导的凋亡⁷³.

UPR分支凋亡途径的整合

大多数关于内质网应激诱导凋亡的研究往往忽略了不同UPR分支凋亡途径之间的分子和/或功能联系。两个或多个UPR分支可能诱导单个线性凋亡途径的不同步骤（上位性）。在另一种情况下，不同的UPR分支可能分别诱导相同的促凋亡效应器或反应，从而放大该效应器或响应。最后，不同的、互补的UPR分支可能以增加细胞死亡反应强度或慢性的方式促进完全不同的凋亡途径⁷(图3a). 事实上，在大多数实验性沉默一个UPR分支或效应器的研究中，ER压力诱导的凋亡并没有被完全抑制。

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图3

UPR凋亡途径之间的整合示例。(一)在最简单的情况下，CHOP和IRE1下游的不同凋亡信号可能只导致部分细胞死亡反应，因此完全的凋亡反应可能需要激活这两条通路。(b条)这两种途径都可以促进Bcl-2家族蛋白表达或活性的变化，从而有利于细胞死亡。(c（c）)这两种途径都可以促进JNK的激活，当JNK激活时间延长时，会触发细胞死亡。请注意，激活的JNK导致凋亡的机制之一是通过Bax–Bak激活，可能导致进一步整合（紫色虚线箭头）。有关详细信息和其他可能的集成领域，请参阅文本。

CHOP不仅是ATF4的转录靶点，也是XBP-1和ATF6的转录靶（参考文献。1)在所有三个分支之间提供了明显的可能联系。这里需要注意的是，与PERK–CHOP分支相比，IRE1α–XBP-1和ATF6分支在延长内质网应激的凋亡后期可能处于相对较低的激活水平⁷的确，如上所述，IRE1的长期病理激活可能有利于RIDD而非XBP-1剪接。因此，需要在CHOP介导的细胞死亡的各种环境中沉默XBP-1和/或ATF6的实验来全面探讨这个问题。

Bcl-2家族蛋白表达和/或定位的改变代表了另一个可能的整合区域(图3b). IRE1α分支可以影响只有BH3的蛋白质，如Puma和Bid^74,75CHOP可以诱导这个家族的另一个成员Bim⁴⁷因此，这两个分支可能对Bax和Bak的激活具有相加作用，Bax和Bak是仅有BH3的蛋白质的功能靶标。此外，与CHOP诱导的细胞凋亡相关的其他过程——尤其是Bcl-2和Mcl-1的下调，这两种蛋白是BH3-only蛋白的去激活剂，以及Bax向线粒体的移位——为该途径的协同作用提供了额外的机会，特别是因为它们可能涉及与Bim诱导不同的机制⁴⁷前凋亡性内质网应激也与JNK持续激活有关（见上文）在体外这项研究将这些条件下的细胞凋亡与Bad的激活联系起来³¹Bax–Bak的主要促凋亡作用是通过线粒体通透性实现的，因此也可能在功能水平上整合⁴⁶这也是CHOP–ERO1α–IP3R–钙–CaMKII途径的关键促凋亡终末效应^42,49,53Bax和Bak究竟是钙途径的组成部分，还是单独互补的内质网应激（Bax–Bak–线粒体途径）的一部分，是未来的一个重要问题。

在某些细胞类型、种类和条件下，ER-压力介导的凋亡涉及caspase-12激活⁷⁶。迄今为止的研究表明，该机制涉及前caspase-12与IRE1–TRAF2复合物的相互作用⁷⁷，但这种相互作用的重要性仍有待确定。Caspase-12在ER压力诱导的细胞凋亡中也可被钙激活蛋白酶calpain激活⁷⁸; 因此，CHOP–ERO1α–IP3R–钙–钙蛋白酶途径也可能有助于caspase-12的激活。迄今为止，关于UPR各分支的沉默如何影响caspase-12激活和凋亡的信息很少。

JNK的持续激活与许多UPR凋亡途径有关¹³IRE1α通过TRAF2和ASK1与凋亡环境中的JNK激活有关（参考。79). 此外，CHOP–CaMKII途径的主要下游效应器之一是JNK激活，JNK活化通过至少两种机制对ER压力诱导的凋亡至关重要：Fas诱导、Nox2诱导和随后的氧化应激^53,54因此，在促凋亡IRE1α激活和CHOP表达均延长的环境中，JNK的加性或协同激活可能在凋亡中起关键作用(图3c). 更具体地说，这种串扰可能有利于延长JNK的激活，有利于其促凋亡效应器功能^30,31.

不同UPR分支凋亡途径之间串扰的功能重要性需要在同一个途径中进行评估在体外或体内模型。此外，在不同分支在同一途径中贡献不同成分的情况下，缺乏时间协调可能会排除功能重要性⁷.使用与疾病相关的药物进行仔细研究在体外和体内需要同时操作UPR的几个分支和子分支的模型来定义发生功能重要集成的情况。

治疗意义

ER-压力诱导的细胞凋亡在多种常见慢性病中发挥作用的证据使这一过程成为治疗干预的诱人目标。一个概念上简单的策略是通过使用所谓的蛋白质组调节物，包括“化学伴侣”，在全球范围内缓解内质网应激^80,81如4-苯基丁酸（PBA）和牛磺脱氧胆酸（TUDCA）；图4). 这两种药物均用于人类多种疾病，并在各种病理性内质网应激小鼠模型中发挥有益作用^82–84但缺乏确凿证据证明这些有益作用与抑制内质网应激和内质网压力诱导的凋亡有关。例如，PBA具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性。⁸⁵

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图4

在病理性、长时间内质网应激环境下预防细胞死亡的治疗策略示例。(一,b条)分别针对IRE1和CHOP介导的凋亡途径的策略。注意，有几种方法适用于这两种情况（蓝色字体）。常见的方法包括通过所谓的蛋白质平衡调节物缓解内质网应激本身和抑制JNK。有关详细信息，请参阅文本。

为了避免这些潜在的问题，研究人员将注意力转向了更集中的促凋亡UPR操作。如本综述所述，细胞培养研究提出了调控配体能够促进IRE1的促生存功能而非促凋亡功能的策略（参考文献^26,33;图4a). 在慢性内质网应激的小鼠模型中也尝试了几种针对PERK–CHOP凋亡途径的药物策略(图4b). Salubrinal是一种阻止eIF2α去磷酸化的化合物⁸⁶在某些细胞培养和小鼠疾病模型中，特定剂量可以促进与长期内质网应激相关的存活^87–89，尽管机制未知。关于CHOP氧化应激钙凋亡途径，抑制ERO1的化合物也被证明可以保护MEF免受培养中衣霉素诱导的凋亡⁹⁰以及基因或药理学CaMKII抑制剂在许多疾病模型中阻断ER压力诱导的凋亡^53,91,92.

本综述中提出的一个主要概念，即各种UPR分支凋亡途径之间的整合和互补，表明仅针对一个分支途径可能不如针对两个分支有效。联合使用两种或两种以上药物可能实现这一目标，但许多潜在靶点，包括促凋亡Bcl-2家族成员和JNK，对于促凋亡IRE1α和CHOP途径都是常见的，因此可能只需要一种药物。特别是，JNK抑制剂代表了一个备受关注的领域；它们在许多临床前模型中表现出了良好的前景，包括那些与长时间内质网应激相关的模型，目前正在炎症疾病的I期临床试验中进行研究⁹³(http://www.celgene.com/pdfs/product_pipeline.pdf). 临床前模型的持续进展和良好的人体安全性可能为在病理性ER压力诱导的细胞凋亡驱动的疾病患者中进行早期试验铺平道路。

结论和观点

越来越多的证据表明，内质网应激引发的细胞凋亡参与了许多广泛疾病的发病机制或恶化过程。该领域的研究为IRE1和PERK–CHOP分支如何导致细胞凋亡提供了丰富的机制性见解，并提出了潜在翻译应用的前景广阔和创新领域。然而，如本文所述，许多研究使用了一种或几种内质网应激源和细胞类型，因此快速进展到更具病理生理相关性在体外动物模型是必不可少的。这一差距在IRE1介导的凋亡途径的研究中尤为明显——鉴于XBP-1与JNK和RIDD对细胞生存能力的影响存在二分法，这是一个具有挑战性的领域。此外，该领域的大多数已发表研究都没有充分解决UPR各种途径之间分子串扰的可能性，也没有考虑到它们各自独立但互补的作用如何在凋亡中发挥关键作用。这些领域的进展对于更全面地了解这一主题和优化新治疗策略的设计至关重要。鉴于与雌激素受体压力诱导的细胞凋亡有关的疾病的普遍性和破坏性，以及其中许多疾病受到越来越普遍的长寿、体力活动减少和营养过剩趋势的青睐，实现这些目标的动力是显而易见的。

致谢

脚注

参与者信息

伊拉·塔巴斯，美国纽约哥伦比亚大学医学系、解剖与细胞生物学系、生理学系和细胞生物物理系，邮编10032。

大卫·罗恩，英国剑桥大学代谢科学研究所，剑桥，CB2 0QQ。

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