慢性肺移植排斥反应与气道微血管构筑：HIF-1是缺失的环节吗？

摘要

肺移植是许多终末期肺部疾病的最终治疗方法。然而，肺移植受者的长期生存受到慢性排斥反应的限制，这种排斥反应被称为闭塞性细支气管炎（OB，又名闭塞性细支气管综合征[BOS]）(1). 事实上，OB在肺移植后的五年生存率中占50%，这是所有实体器官移植中最差的(1). 导致OB的机制仍然是一个深入研究的领域，研究表明捐赠者的免疫反应（同种免疫）以及自身抗原的暴露可能参与排斥反应（参考文献。2). 这些有害活动的共同结果是形成纤维增生过程，导致小气道阻塞，这是OB的病理特征。

OB源于缺氧

术语中隐含慢性排斥反应认为免疫机制可能在OB中占主导地位。然而，即使在免疫激活之前，由于移植相关微血管中断导致的气道缺氧，肺也可能存在OB风险。肺有三个血管供应，即肺动脉、肺静脉和支气管动脉，是唯一一个在手术时不需要直接全身动脉重新连接同种异体移植的实体器官。移植肺中的肺动脉/静脉循环恢复。然而，支气管动脉是系统动脉压力下完全氧合血的唯一来源，由于该手术的技术复杂性，因此在移植后未进行再充气。

缺乏完整的支气管动脉循环会导致微循环受损，这表明长时间的气道缺氧会导致OB。事实上，Nicolls小组的先前研究已经证实，临床肺移植后会发生气道上皮缺氧(三)，其他研究人员报告称，小气道微血管的丧失先于OB(4,5). 缺氧是失去血管供应的主要不利影响，可能导致气道上皮发生深刻变化。其中一个作用可能是诱导上皮-间充质转化（EMT），这一过程牵涉到包括肺在内的许多器官的纤维化(6). 事实上，雅各布·斯兹纳杰尔实验室的研究表明，中度和重度缺氧均可诱导EMT(6). 这些发现与肺移植直接相关，因为最近的研究已经在OB病变中检测到EMT(7–9).

最近的研究强烈表明，缺氧可能会降低诱导适应性免疫反应的阈值，而适应性免疫反应在急性肺移植排斥反应中起着关键作用。由于存在支气管相关淋巴组织、间质和上皮间树突状细胞、大量淋巴细胞和巨噬细胞，因此在没有任何次级淋巴器官的情况下，肺能够独特地产生适应性免疫反应(10,11). 实际上，肺实质上是一个有肺泡的淋巴结(2). 移植肺的免疫与慢性缺氧和排斥反应的关系是什么？最近的研究表明，缺氧可能会增强免疫激活(12)同种免疫激活发生在移植的肺中(10). 例如，缺氧诱导树突细胞的激活，树突细胞刺激同种免疫，产生促炎细胞因子，并激活产生IL-17的Th17细胞(13,14). 此外，IL-17的产生与OB密切相关(15). 总的来说，这些研究表明缺氧可能会导致同种和自身免疫损伤的增强，从而进一步诱发纤维化。有充分证据表明，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）是移植后免疫抑制治疗的主要药物，也可能是纤维原性的。因此，全身或通过吸入途径递送这些药物可能不会阻止OB，但实际上可能会导致纤维生成，部分原因是由于缺乏完整和强健的气道微血管而导致的气道缺氧。事实上，CNI的广泛使用有助于解释为什么75%的肺移植受者会发生OB(1).

预防的新方向？

如果肺移植后微血管的丧失导致缺氧导致气道纤维化，那么通过微血管修复的常压氧应该可以防止纤维化。事实上，数据来源于Jiang等人在当前版本的JCI公司完全支持这个假设(16). 这项工作是同一组先前研究的延伸，之前在JCI公司(17). 利用小鼠原位气道同种异体移植模型，研究人员发现，通过局部HIF-1α过度表达恢复气道微血管不仅可以达到正常的毒性条件，还可以预防气道纤维化。此外，作者表明内源性HIF-1α表达仅限于供体而非受体内皮细胞(16). 虽然气道移植后出现结构性HIF-1α表达，但这不足以阻止纤维化反应。值得注意的是，血管床的发育是HIF-1α依赖性的，因为HIF-1基因缺陷的同种异体移植物的血运重建受到了极大的限制。此外，HIF-1α缺陷型和野生型移植物的慢性排斥反应速率显著加快，而过表达HIF-1α可预防纤维化并延迟OB的发作。这些数据与Belperio等人的一项研究一致，该研究报告称，在闭塞性气道疾病模型中，微血管丧失实际上促进了纤维化后发生了血管生成(18). 总之，这些研究表明，缺氧不仅是慢性排斥反应的主要纤维化危险因素，而且伴有缺氧的功能失调的血管床也会加剧纤维化反应。

为什么选择HIF-1？

有许多促血管生成的介质，因此人们必须质疑HIF-1特定关注点背后的原因。几乎所有已知的血管生成生长因子的诱导都依赖于HIF-1α，缺氧是HIF-1β的有效刺激物（参考文献。19). 目前的研究有许多临床意义。移植后的免疫调节一直并将继续是预防OB策略的主要重点；然而，目前尚无有效的免疫抑制治疗慢性排斥反应的方法。江等人的研究在这方面提供了希望。尽管存在已知介导排斥反应的同种异体反应性T细胞，HIF-1α诱导的血运重建减缓了慢性排斥反应的发生率。此外，当免疫系统通过共刺激阻断被抑制时，这种保护作用增强。这些数据还表明，血管供应失调引起的缺氧可能使气道易受同种异体免疫诱导的损伤(16). 因此，在适当免疫抑制的情况下恢复气道微血管的强健可能会防止慢性排斥反应。换句话说，有趣的是可以推测，目前使用的免疫抑制治疗方案无法治疗OB的部分原因可能是气道微血管异常导致的气道缺氧。

来自当前报告的数据强烈表明，在移植后以及微血管床受到免疫攻击的急性排斥反应期间，气道微血管的保存应该是一个理想的结果。不幸的是，移植时通过供体-受体支气管动脉吻合术保留气道微血管可能无法预防OB，因为移植后几乎随时都可能发生急性排斥反应引起的微血管丢失。根据Jiang等人提供的数据，很容易推测HIF-1α可能是临床肺移植中一种潜在的治疗方法，以保护微血管，从而防止组织缺氧/纤维化。确实存在可用于这方面的药物；去铁沙明和氯化钴₂已报道在缺血性损伤动物模型中诱导HIF-1表达(19). 然而，毒性和非特异性作用将阻碍此类药物在肺移植中的临床应用。与当前研究类似，HIF-1α基因治疗在其他临床前模型中恢复血管完整性方面是有效的(20)但腺病毒介导的基因治疗在临床应用中的潜在局限性已被充分证明。

未来的方向

确定移植肺中气道微血管保存和修复对临床OB的影响的未来是什么？我设想一个两步的过程。第一步是在肺移植时进行支气管动脉吻合的随机试验，然后评估OB。如果支气管吻合不能阻止OB的发展，移植后可能不可避免地会出现急性排斥反应诱导的微血管丢失。如果是这样，第二步将是制定策略，在增强免疫抑制的情况下，将HIF-1α传递到主动急性排斥反应部位，以确定是否可以预防OB。强大的动物模型将促进新疗法的发展。虽然最近开发了一种发展成OB的小鼠原位肺移植模型(21)，由于技术限制，无法使用该模型研究支气管动脉再吻合。然而，这样的模型可以成为研究HIF-1α向移植肺输送新方法的平台。最后，OB的研究几乎完全集中在免疫调节的各个方面。Jiang等人的最新报告确定了血管生物学在慢性排斥反应中的作用，并为理解这种致命疾病发病机制中的非免疫机制迈出了重要一步。因此，本报告也呼吁继续深入研究导致OB的非免疫途径，以确定治疗干预的新靶点。

致谢

脚注

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