SDH相关副神经节瘤和嗜铬细胞瘤遗传学研究进展

摘要

介绍

2000年之前，副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的遗传学知识仅限于VHL（甚高频）,房地产税和NF1型基因。琥珀酸脱氢酶D亚基基因突变的鉴定(SDHD公司)头颈部副神经节瘤患者[1]因此，这是一个重大突破。副神经节瘤与基因突变的关系SDHD公司以及后来其他SDH亚单位的突变，有助于阐明线粒体SDH复合体和中间代谢在肿瘤发生中的作用。嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤患者SDH突变的后续发现[2]导致人们认识到，副神经节瘤和嗜铬细胞瘤不仅具有相似的细胞起源，而且还具有可比较的遗传基础。

头颈部副神经节瘤通常是良性肿瘤，发生在与自主神经系统相关的副神经节组织中。副神经节瘤最常见于头颈部，如颈动脉分叉处的颈动脉体瘤（约80%）。头颈部区域内的其他常见位置是沿着颈静脉球或鼓室神经（17.5%），或沿着迷走神经的副神经节（4.5%）[三].

嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤是与交感神经系统相关的肿瘤，通常被描述为交感副神经节（sPGL），与头颈部副神经节肿瘤有密切的胚胎学和生理学关系。它们最常见于肾上腺髓质的嗜铬细胞（嗜铬细胞瘤），但约10–20%发生在腹部其他部位[4]但在任何交感副神经节中都可以从颈部到盆底。与嗜铬细胞瘤或头颈部副神经节瘤相比，肾上腺外交感神经节瘤的恶性程度更高[5].

在这里，我们讨论了头颈部副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的遗传学基础的最新研究进展，以及与这些肿瘤的遗传学诊断相关的进一步发展。

遗传学

目前，约32%的副神经节瘤-嗜铬细胞瘤中可发现致病基因突变[6]. 具有嗜铬细胞瘤的遗传性肿瘤综合征包括多发性内分泌肿瘤综合征，MEN2A和MEN2B，由房地产税（转染中重组）原癌基因，von Hippel-Lindau的亚型(VHL（甚高频）)由VHL抑癌基因突变和1型神经纤维瘤病引起的疾病(NF1型)由于NF1型抑癌基因[7]. 这些综合征约占17%的病例[6]但很少与头颈部或肾上腺外副神经节瘤相关。

最近，线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体相关基因的突变(SDHA公司,SDHB公司,SDHC公司,SDHD公司和SDHAF2型)已证明可导致头颈部副神经节瘤、肾上腺外副神经节肿瘤和嗜铬细胞瘤（表1) [1,2,8——11]. 这些基因占其余15%的病例[6]. 所有这些基因都是肿瘤抑制基因，表现为杂合性丢失（LOH），即肿瘤中正常等位基因的丢失，以及种系突变。这会导致蛋白质亚单位的丢失，从而破坏SDH复合物的稳定性并消除其酶活性[12].

琥珀酸脱氢酶是线粒体三羧酸循环的一种酶，作为电子传递链的复合物II组分也发挥着重要作用，有助于通过氧化磷酸化生成ATP。这些综合作用使SDH处于细胞两个基本能量生成过程的中心。SDHA是一种黄素蛋白，SDHB是一种铁硫蛋白，它们共同构成主要催化结构域，而SDHC和SDHD是SDH的膜锚定亚基，在电子传递链中起到传递电子的作用。尽管SDH蛋白都是同一蛋白复合体的组成部分，但突变导致临床表型的明显差异。目前尚不清楚这种临床差异的分子基础。

SDHD公司

荷兰的研究人员是第一个成功解决头颈部副神经节瘤遗传学问题的人[13——18]该国非同寻常的社会和人口历史大大帮助了他们。直到最近，荷兰的特点是通婚存在严重的宗教、社会和地理障碍，导致了许多基因孤立的人口的产生[19]. 这样的群体有助于创始人突变的扩散，其中一种是众所周知的荷兰人SDHD公司创始人突变，p.Asp92Tyr[20]. 这种和其他疾病的发病率增加SDHD公司创始人突变，相对于SDHB公司突变，促进了SDHD公司轨迹[13,14].

2000年该基因的后续鉴定[1]这是一项重大发现，因为这是首次证明线粒体蛋白是一种肿瘤抑制剂。它也是第一个在中间代谢中起作用的与肿瘤发生直接相关的蛋白质。中的突变SDHD公司最常见的结果是良性的头颈部副神经节瘤，与交感神经副神经节肿瘤和肾上腺嗜铬细胞瘤的相关性较小[21]. 比例SDHD公司虽然并非所有携带肿瘤的携带者都会出现额外的肿瘤相关症状，但会导致肿瘤的突变携带者（外显率）较高（87-100%）[22,23].

SDHB公司

基因突变的鉴定SDHD公司作为遗传性副神经节瘤综合征的病因之一，很快发现了其他SDH亚单位的作用。SDHB公司在遗传性副神经节瘤综合征中起主要作用[2]目前已知是肾上腺嗜铬细胞瘤的重要病因，但主要与肾上腺外副神经节瘤有关[6]. 自发现以来，SDHB公司已发现在世界许多地区是遗传性副神经节瘤综合征的显性基因，尽管其外显率相对较低SDHB公司25-40%的突变[24——26]. 由于外显率较低，SDHB公司突变常见于明显散发的患者[27].SDHB公司突变主要易导致sPGL，约20%SDHB公司突变携带者会发展为转移性疾病[5,6].

SDHC公司

SDHC公司第二个SDH亚基基因被确定为副神经节瘤的病因吗[11]. 由基因突变引起的副神经节瘤SDHC公司比SDHB公司-和SDHD公司-相关副神经节瘤，在最近的一项研究中占所有患者的不到1%[6].SDHC公司突变主要导致头颈部副神经节瘤，但也已在交感神经副神经节肿瘤患者中发现[28,29].

SDHAF2型

虽然SDHB公司,SDHC公司和SDHD公司副神经节瘤/嗜铬细胞瘤中的基因已被发现多年，最近才发现几个新的SDH相关基因。第一个是编码一种新蛋白的基因，该蛋白参与添加黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）修复基团以形成活性SDHA黄素蛋白[10]. 虽然这种副神经节瘤相关基因的大致位置已经知道十多年了，称为PGL2基因座[15,16]，一个呼吸缺陷突变体的酵母筛选促进了一个功能未知的保守线粒体蛋白的偶然发现，该蛋白与SDHA黄蛋白有物理联系。最初命名为SDH5，琥珀酸脱氢酶复合物组装因子2(SDHAF2型)证明对SDHA的正确黄变和SDH复合物的功能至关重要。的错义突变SDHAF2型c.232G>A（p.Gly78Arg）在一个大型荷兰头颈部副神经节瘤家族中发现，导致SDHA黄变和SDH复合体活性的丧失[10].

在一项后续研究中，联合目标是确定新的突变携带者并评估SDHAF2型在443例副神经节瘤和嗜铬细胞瘤患者中发生突变，很明显，该基因的突变对这些综合征的总体遗传负担贡献不大[8]. 没有的突变SDHAF2型在任何嗜铬细胞瘤患者中都发现了突变，目前所有受影响的突变携带者都只患有头颈部副神经节瘤。只有一个额外的SDHAF2型-相关家族已被确定，有趣的是，该家族携带了之前在荷兰发现的准确突变p.Gly78Arg，但没有证据表明该家族与荷兰家族有家族关系[8]. 虽然在酵母中明显是一种简单的功能丧失突变[10]这种突变的复发和其他突变的缺失[8,30]可能表明SDHAF2型具有特定p.Gly78Arg突变的蛋白质保留残余活性，允许该蛋白质参与其他目前未知的细胞活动，最有可能的是将FAD修复基团添加到其他黄素蛋白中。

一个引人注目的方面SDHAF2型突变，以及快速鉴定所有突变携带者的可能解释，是非常高的外显率。在被认为有风险的42名已确认的突变携带者中，已知37人患上了肿瘤。目前所有未受影响的突变携带者年龄均在45岁以下。这种外显率水平通常会导致家族性表现，这种家族性表现已经引起临床医生的注意。已知7名突变携带者通过母系遗传了该突变，不存在肿瘤发生的风险（参见“继承”）。

上述研究表明SDHAF2型突变筛查只应考虑那些仅患有头颈部副神经节瘤的患者，这些患者有家族病史、多发肿瘤或发病年龄很小，并且SDHB公司,SDHC公司和SDHD公司测序和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）表明，基因突变和缺失为阴性。

SDHA公司

SDHAF2被鉴定为与SDHA相互作用的副神经节瘤相关肿瘤抑制因子是意料之外的，因为SDHA公司自身是副神经节瘤病例中唯一未知突变的SDH亚基基因。SDHA公司是SDH复合体中最大的基因和蛋白质，是酶的主要催化亚单位。在发现SDHD公司，为什么没有SDHA公司可以在副神经节瘤患者中发现，随着对SDHAF2型作为副神经节瘤相关的肿瘤抑制基因。最近第一次SDHA公司在一例分泌儿茶酚胺的肾上腺外副神经节瘤患者中报告了突变（c.1765C>T，p.Arg589Trp-外显子13）[9]. 该患者无副神经节瘤家族史或任何相关内分泌综合征。

原因尚不清楚SDHA公司副神经节瘤的突变非常罕见，但上述患者可能表明SDHA公司突变显示外显率降低，大多数突变携带者逃避临床症状的发展。同样，如上所述SDHAF2型、稀缺性SDHA公司突变可能归因于SDHA的次级细胞功能，导致对错义和截断突变的不耐受，从而消除所有酶活性。

SDHA是可溶性时最稳定的SDH蛋白，据报道是线粒体ATP敏感性钾通道的组成部分[31]. 虽然SDHB似乎也参与了该复合物，但SDHA和线粒体ATP-结合盒蛋白1（mABC1）之间的主要蛋白质相互作用，该复合物可被SDHA的特异性抑制剂3-硝基丙酸盐（NPA）抑制[32]. 这种复合物的维持是否对细胞活力至关重要尚待确定。

或者，如果我们假设肿瘤发生需要LOH事件来删除剩余的正常等位基因，那么SDHA公司可能不能耐受，或者其他局部基因组因素可能正在阻止继发性LOH事件。在Burnichon等人描述的情况下，LOH事件的精确分子描述[9]在以后的任何情况下都可能提供有用的见解。

已知一些由纯合子隐性突变引起的先天性SDHA缺乏症的罕见病例[33——35]. 虽然由于线粒体缺陷，患者在生命早期往往会受到发育异常或心肌病的严重影响，但这些患者的杂合子父母从未有过发生副神经节瘤的报告，这可能表明LOH事件确实罕见，并伴随着SDHA公司。

在这些患者中发现的突变通常是错义的，患者中唯一已知的截断突变是与对侧等位基因上的错义突变一起发现的[36]表明SDHA功能完全丧失可能与生命不相容。

患者是否由Burnichon等人描述[9]将被证明是许多与之相关的副神经节瘤病例中的第一例SDHA公司突变目前尚不清楚。当前的重要性SDHA公司在副神经节瘤的临床治疗中，嗜铬细胞瘤的发病率很低，但如果未来的研究发现更多的突变携带者，这种情况可能会改变。

SDHAF1型

识别SDHAF2型作为副神经节瘤基因，这突显了一个奇怪的事实，即另一个最近发现的基因目前尚不清楚与副神经节肿瘤有关，但可能会进一步加深我们对SDH在副神经节癌形成中的作用的理解。琥珀酸脱氢酶复合物组装因子1（SDHAF1）[37]是一种新的LYR基序蛋白；在任何生物体中发现的第一个SDH组装因子，位于线粒体基质中。在土耳其和意大利血缘家族中发现SDHAF1型基因导致受累儿童的婴儿白质脑病，症状包括从出生后第一年开始的快速进行性精神运动退化，使人想起纯合子的临床症状SDHA公司突变携带者[38]. 患者表现出有缺陷的琥珀酸脱氢酶（复合物II），在肌肉和成纤维细胞中只有20-30%的残余活性，并且乳酸和琥珀酸在脑白质中积聚。酵母中同源基因的破坏或突变基因的表达导致SDH缺乏和氧化磷酸化依赖性生长的失败。由于在SDHAF1中发现的LYR三肽基序也存在于几种铁相关蛋白中，并且可能是参与Fe-S代谢的蛋白质的特征，因此该蛋白很可能与SDHB亚单位有关。

SDHB的丢失目前被认为是副神经节瘤肿瘤发生的核心[39]但没有父母在SDHAF1型据报道，杂合子突变携带者家族会发生副神经节瘤。这些突变携带者和杂合子缺乏肿瘤发生的解释SDHA公司突变携带者可能存在于SDH复合物II的生化活性中。SDHA公司纯合突变携带者通常表现出复合物II活性保留至少20%（范围20-61%）[33,35]同样，纯合子SDHAF1型突变携带者表现出20-30%的剩余活性。相反，SDH相关肿瘤，包括SDHD公司[12],SDHB公司[40],SDHA公司[9]和SDHAF2型[12]携带失活突变，再加上野生型等位基因（LOH）的丢失，导致活性几乎完全丧失。作为SDHAF公司1人及以上SDHA公司突变并不能消除所有的酶功能，即使在特定细胞中允许LOH，10-30%的残余活性显然足以防止副神经节瘤的发展。

生物化学概况的另一个有趣方面SDHAF1型和SDHA公司突变载体是琥珀酸的积累。在这两种情况下，琥珀酸都会累积[37,41]并可导致缺氧诱导因子1（HIF-1）的核移位[41]. HIF-1的核转位可能是触发副神经节瘤祖细胞肿瘤发生的重要机制[42,43]，但它出现在SDHAF1型和SDHA公司突变携带者可能表明，SDH活性的完全丧失需要达到琥珀酸积累水平，足以驱动HIF-1易位到启动肿瘤发生所需的程度。为了详细讨论这些以及在理解肿瘤发生的分子基础方面的其他最新进展，我们请读者参阅最近的一篇综述[43].

虽然没有杂合突变携带者SDHAF1型家族目前似乎易患副神经节瘤-嗜铬细胞瘤SDHA公司[9]强调在考虑这些肿瘤的遗传学时，不能完全排除SDH相关基因。

TMEM127型

除了最近报道的与琥珀酸脱氢酶相关的基因外，还描述了一种与肾上腺嗜铬细胞瘤临床表型相关的新抑癌基因[44]. 该基因编码一个假定的跨膜蛋白TMEM127，位于染色体2q11上。TMEM127是一种高度保守且广泛表达的蛋白，具有三个跨膜区域，但没有已知的功能域。转染实验表明，该蛋白存在于质膜和细胞质中，提示TMEM127可能参与质膜、高尔基体和溶酶体之间的蛋白质转运。

先前的基因表达研究表明，根据转录谱，嗜铬细胞瘤可分为两大类[45]，这可能转化为导致肿瘤发生的分子途径。SDH和VHL相关肿瘤表现出血管生成、缺氧、细胞外基质表达增强以及氧化反应和三羧酸循环成分表达降低的特征。肿瘤与NF1型或房地产税突变显示生物通路上调，包括介导翻译起始、蛋白质合成和激酶信号传导的基因，并且两者都与RAS/RAF/MAP激酶信号通路相关[45].

TMEM127型-相关嗜铬细胞瘤的转录谱类似于NF1型和房地产税相关肿瘤[44]. 然而，既没有发现RAS激活，也没有发现AKT磷酸化，这表明TMEM127的缺失与NF1或RET都不相同。作者将重点放在雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点上，该靶点在NF1缺失时被解除调控，并可能表明C1 mTOR复合物受到TMEM127-敲除的特异性影响，导致mTORC1靶点的磷酸化增加。敲除TMEM127也会导致更大的细胞具有更高的增殖率。嗜铬细胞瘤携带TMEM127型突变显示mTOR效应蛋白过度磷酸化，所有这些数据一起表明TMEM127是mTOR的负调控因子。

作者能够在12个家族中识别出4个家族的突变，而其他易感基因没有已知突变，在83名明显散发的患者中识别出3名家族的突变。在7种不同的种系突变中，有6种被截断，肿瘤DNA中野生型等位基因的缺失表明这是一种真正的肿瘤抑制基因。

识别TMEM127型强调有几种途径可以导致肾上腺、肾上腺外和头颈部副神经节瘤。目前尚不清楚NF1、RET和TMEM127的基本分子途径与VHL和SDH相关蛋白之间是否存在重要联系，但缺氧可以调节HIF-1和mTORC1[46]可能与BCL2/腺病毒E1B 19-KD蛋白相互作用蛋白3（BNIP3）的表达有关[47]. 由于这些基因中的每一个都与尚不清楚的生物和临床表现模式有关，很明显，我们对这些综合征的认识才刚刚起步。

继承

副神经节瘤综合征的遗传因涉及的基因而异。While期间SDHB公司-和SDHC公司-连锁副神经节瘤家族显示正常常染色体显性遗传，SDHD公司和SDHAF2型连锁家族显示肿瘤易感性的唯一父系传播[10,18]. 荷兰的社会和人口因素有助于初步绘制SDHD公司基因座，特别是SDHD公司突变，相对于SDHB公司突变。虽然基因突变SDHD公司和SDHAF2型可以通过母系和父系遗传，在母系传播突变后形成肿瘤的情况极为罕见[18,48].

母体传递的突变未能启动肿瘤发生，最初表明只有父系等位基因表达的印记基因可能是肿瘤的潜在原因[18]. 随后对SDHD的鉴定及其在细胞生物学中的核心作用使这一假设受到质疑。研究还证实，该基因不显示单等位基因表达，至少在迄今为止分析的组织中是如此[1,49]. 基因表达的概念SDHD公司仅来自父系等位基因的突变携带者的正常发育也与父系遗传突变相矛盾。

这种现象在副神经节瘤家族中的额外发生与SDHAF2型，（类似SDHD公司位于第11号染色体上），而在SDHB公司-和SDHC公司-相关肿瘤（这两个基因都位于1号染色体上），表明染色体位置可能是SDHD公司和SDHAF2型相关肿瘤。

众所周知，在许多副神经节瘤中，11号染色体的整个母体拷贝丢失了[49——51]. 尽管SDHD公司和SDHAF2型人类基因组中印迹基因的主要簇位于同一染色体上，位于11p15.5。这表明了一种模式[48,49]在这些综合征中，母体表达的父亲印记基因是肿瘤发展的重要启动子或修饰子。事实上，迄今为止唯一一份报告声称显示肿瘤的母体易感性传播与SDHD公司突变表明患者也获得了甲基化改变，因此可能是H19型，11p15上已知的父系印迹肿瘤抑制基因[48,52].此外，众所周知VHL（甚高频）-相关嗜铬细胞瘤[53,54]还显示染色体11p15.5区域的母体拷贝丢失，这表明该模型可能具有更广泛的重要性。

高原副神经节瘤

早在发现与副神经节瘤有关的基因之前，人们就认识到生活在高海拔地区会对颈动脉体增生和颈动脉体肿瘤的发展产生深远的影响[55——57]. 已知许多哺乳动物会发生明显的增生或肿瘤，在人类中发病率高达10%，在牛中发病率达40%[58,59]相比之下，估计低海拔地区的头颈部副神经节瘤发病率为1/500000或更少。

这种增加的发病率和颈动脉体在氧感应中的中心作用表明氧感应在副神经节瘤的肿瘤发生中起作用。琥珀酸脱氢酶的鉴定和随后的分子研究证实了这一联系。许多研究将细胞缺氧的中心介质HIF-1与琥珀酸脱氢酶缺陷联系起来[60]. 这些研究假设所谓的“假低氧”是由琥珀酸脱氢酶的抑制引起的，导致琥珀酸的积累，从而通过抑制脯氨酰羟化酶介导的降解激活HIF-1[42,61]. HIF-1转录因子复合物[62]启动一系列基因的转录，调节对还原氧的适应性反应。HIF-1蛋白的激活如何导致颈动脉体肿瘤发生，以及生理性缺氧与分子“假低氧”的确切关系有待进一步研究。尽管存在这种提示性联系，琥珀酸脱氢酶突变在高原副神经节瘤病例中的可能作用却很少受到关注，而且第一次基因分析也未能发现任何突变[63]. 最近，Cereser-Gil等人[64]确定了一个有两个孩子的家庭SDHB公司-海拔高达2200米的高原副神经节瘤相关病例。这是第一例将高原副神经节瘤与琥珀酸脱氢酶基因突变联系起来的病例。虽然这个家族中副神经节瘤的发生可能与他们的居住地完全巧合，但有两个因素表明，肿瘤的表达可能与海拔升高有关。其中一名患者表现出明显的侵袭性复发肿瘤，在切除后的2个月内其体积几乎与原肿瘤相当。这种行为与头颈部副神经节瘤常见的惰性生长模式形成鲜明对比，平均增长率为4.2年[65]. 此外，这两名患者都出现了头部和颈部肿瘤，而腹部肿瘤在SDHB公司突变携带者。识别SDHB公司高原副神经节瘤的突变可能有助于重新引起人们对副神经节肿瘤研究这一迷人但尚未得到重视的领域的兴趣，并使人们重新关注氧水平在这些肿瘤发生发展中的作用。

突变分析的新策略

SDH相关基因在副神经节瘤-嗜铬细胞瘤中的重要性导致了对患者进行广泛的基因筛查，即使缺乏明确的家族前因。在嗜铬细胞瘤患者中，除了SDH基因外房地产税和甚高频基因也应该被筛选。分析所有这些基因的成本可能相当大，并且随着每一个新基因的发现而增加。已努力利用临床数据推导算法，以指导合理的基因检测，目的是提高效率和降低成本[6,21,66]. 其中最全面的可能是Mannelli等人提出的[6]，但即使如此，现在也需要更新。这些算法现在被广泛使用，有助于快速识别突变携带者，但许多患者可能提供很少有用的临床参数，或者可能不符合这些算法的广泛标准。

突变分析通常使用DNA测序进行，但这种技术很少能检测到大的缺失。两个MLPA[67]和类似的多重PCR方法[68]已应用于SDH缺失分析，并认识到缺失可代表所有突变的10%[69].

虽然算法提高了遗传检测的效率，但最近利用SDHB免疫组织化学开发了一种补充方法。正如Douwes Dekker等人最初指出的那样[12]副神经节瘤显示SDH铁蛋白组分的染色缺失，由SDHB公司van Nederveen等人随后对这一发现进行了探索[39]世卫组织表示，在220例副神经节瘤和嗜铬细胞瘤中，102例已知SDH基因突变的肿瘤SDHB染色阴性，而房地产税,VHL（甚高频）和NF1型病例均为阳性。只有六个病例被发现是阴性的，并且不能用其中一个SDH基因的已知突变来解释。这意味着敏感性为95%（C.I.87-100%），特异性为84%（C.I.60–97%）。

Gill等人随后在一系列独立的肿瘤中证实了这种方法的实用性[70]并被证明有助于识别Carney三联体（CT）的胃肠道间质瘤（GIST）成分[71]. 与目前侧重于临床标准并要求副神经节瘤和肺软骨瘤同时发生的方法相比，表明GIST是该肿瘤综合征的合法组成部分，有可能实现早期诊断。这些作者还表明，一些明显散发的GISTs病例也表现出SDHB染色缺失，并提出这些代表GISTs的一个新亚型。

可靠的SDHB免疫组织化学程序的开发以及SDHB染色能够准确区分SDH相关病例与其他组的证明是一项重要进展，因为肿瘤材料是可用的。由于头颈部副神经节瘤在最初诊断后的相当长一段时间内通常不进行手术，而大多数嗜铬细胞瘤在诊断后将被切除，因此嗜铬细胞癌是应用该技术最有用的一类肿瘤。

结论

过去10年，头颈部副神经节瘤和嗜铬细胞瘤遗传学领域取得了巨大进展。六个新基因被添加到之前只包括在内的列表中VHL（甚高频）,房地产税和NF1型基因突变的患者数量翻了一番，目前约占30-35%。与突变分析相关的新技术，包括分析算法、MLPA和SDHB免疫组织化学，提高了遗传分析的效率和准确性。

基因突变的鉴定SDHAF2型已经揭示了琥珀酸脱氢酶的辅助蛋白也可能致癌，并且对SDHA公司在一例副神经节瘤患者中，当考虑这些肿瘤综合征的遗传学时，没有任何SDH相关基因可以完全排除在考虑范围之外。

最后，最近发现TMEM127型Dahia等人[44]已经表明，全新的基因可能与这些肿瘤综合征有关，并暗示其他基因可能有待发现。

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