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细胞生理学杂志。作者手稿；PMC 2011年5月20日提供。
以最终编辑形式发布为：
细胞生理学杂志。2010年11月；225(3): 631–637.
数字对象标识：10.1002/jcp.22322
预防性维修识别码：下午3098503
美国国立卫生研究院：美国国家卫生研究院288519
PMID：20635395

成纤维细胞的起源与心脏纤维化的机制

吉多·克伦宁,1 伊丽莎白·M·蔡斯伯格,1和拉胡·卡卢里1,2,三，*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

成纤维细胞是心脏功能的核心，是心脏纤维化的主要决定因素。然而，心脏成纤维细胞的分子特征仍然很差。有证据表明心脏成纤维细胞是高度异质性的细胞群体，这种异质性是由心脏成纤维组织的独特起源引起的。心脏成纤维细胞既可以来源于常驻成纤维细胞，也可以通过内皮-间质转换来源于内皮细胞，或来源于骨髓源性循环祖细胞、单核细胞和纤维细胞。在这里，我们回顾了成纤维细胞在心脏纤维化中的功能和起源。注意：。所提供的信息是正确的。

大多数心脏病都与心脏纤维化有关。一般来说，纤维化是一种瘢痕形成过程，其特征是成纤维细胞积聚和细胞外基质（ECM）蛋白过度沉积，导致器官结构和功能扭曲(韦伯，2000). 心脏纤维化的发展与肝、肺和肾等其他器官的纤维化相似(韦伯，1997年). 纤维生成对心脏功能受损的作用越来越被认识到(Espira和Czubryt，2009年). 纤维化ECM导致僵硬增加，并在心肌细胞内诱导病理信号，导致进行性心力衰竭。此外，过量的ECM会损害心肌细胞的机械电耦合，并增加心律失常的风险(de Bakker等人，1996年；Spach和Boineau，1997年). 成纤维细胞主要负责过度纤维化ECM的沉积，活化的成纤维细胞可能通过旁分泌机制直接导致心肌细胞肥大，从而进一步导致心脏功能受损(格雷等人，1998年；Jiang等人，2007年).

纤维化表现为两种形式，即反应性间质纤维化或替代性纤维化(安德森等人，1979年；韦伯，1989年). 在左心室压力超载的动物模型中，观察到反应性间质纤维化，其进展无心肌细胞丢失。这种最初的反应性间质纤维化是一种适应性反应，旨在保持心脏的压力生成能力，但会发展为替代性纤维化状态，其特征是心肌细胞肥大和坏死(Isoyama和Nitta-Komatsubara，2002年). 另一方面，在急性心肌梗死的动物模型中，最初的炎症反应只会导致心肌细胞死亡和替代性纤维化(哈森福斯，1998). 虽然这两种动物模型都代表了人类心脏病的某些阶段和机制，但它们也显示出不同且不重叠的成纤维细胞反应(哈森福斯，1998年). 因此，研究人员在推广使用单一动物模型获得的结果时应谨慎，并应在人体组织样本上验证他们的发现。如果我们要揭示心脏成纤维细胞（CF）对人类心脏病的确切贡献，就必须满足这些先决条件，目前这一点尚不明确。

成纤维细胞和相关的肌成纤维细胞是细胞外基质的主要产生者，对心脏纤维化有重要作用(Eghbali和Weber，1990年；卡弗等人，1993年). 然而，这些肌成纤维细胞的来源尚未完全解决，仍然是一个积极的研究领域(Hinz等人，2007年；韦恩，2008). 通常，肌成纤维细胞被认为是通过激活常驻CF获得的。然而，这一有限的观点受到了成纤维细胞表型异质性的证明的挑战(Chang等人，2002年)不仅在器官之间，在健康和疾病期间也在同一器官内(Fries等人，1994年；Jelaska等人，1999年).

那么，什么是成纤维细胞？成纤维细胞是间充质来源的细胞，可产生多种基质蛋白和生化介质，如生长因子和蛋白酶(Souders等人，2009年). 虽然ECM的合成和沉积是成纤维细胞的主要特征，但在成纤维细胞鉴定中并不常见。这意味着成纤维细胞的特征通常依赖于形态、增殖和表型特征。在形态学上，成纤维细胞是扁平纺锤形细胞，其多个突起起源于细胞体。在心脏组织中，成纤维细胞是唯一与基底膜无关的细胞类型。

尽管已经进行了许多研究来检测不同器官中的成纤维细胞表型，但还没有发现成纤维细胞专门表达的标记蛋白(表1). 然而，对于器官特异性成纤维细胞亚群存在一些鉴别标记。例如，在人和小鼠的心脏组织中，胶原活化受体酪氨酸激酶盘状结构域受体2（DDR2）和中间丝相关钙结合蛋白S100A4（或成纤维细胞特异性蛋白1（FSP-1））主要由心脏中的成纤维细胞表达(Camelliti等人，2005年；Banerjee等人，2007年).

表1

常用成纤维细胞标记物
蛋白质功能以其他细胞类型表达参考文献。
α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）中间纤维相关蛋白平滑肌细胞、周细胞、肌上皮细胞Akpolat等人（2005）；Azuma等人（2009年）
钙粘蛋白-9钙依赖性粘附分子神经元；肿瘤血管Thedieck等人（2007）；Hirano等人（2003）
CD40型TNFα受体家族成员各种抗原呈递细胞史密斯（2004）
CD248（TEM1）胶原蛋白受体周细胞、内皮细胞Bagley等人（2008）；MacFadyen等人（2005年）
第1a1列I型胶原蛋白生物合成成骨细胞、成软骨细胞Liska等人（1994年）
盘状体域受体2（DDR2）胶原结合酪氨酸激酶受体平滑肌细胞、肝星状细胞、内皮细胞Vogel等人（2006年）；Olaso等人（2001年）；Mohan等人（2001年）
成纤维细胞激活蛋白-1（FAP1）丝氨酸蛋白酶（明胶酶）激活的黑素细胞Rettig等人（1993年）；Ramirez-Montagut等人（2004年）
成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1/S100A4）中间纤维相关钙结合蛋白平滑肌细胞、浸润性癌细胞Strutz等人（1995年）；Sugimoto等人（2006年）
成纤维细胞表面抗原（FSA）纤维结合蛋白结合分子单核细胞/巨噬细胞Wartiovaara等人（1974年）
热休克蛋白-47（HSP47）胶原结合蛇蛋白伴侣单核细胞/巨噬细胞，各种胶原蛋白生成细胞Shioshita等人（2000年）；Sauk等人（2005）
血小板衍生生长因子受体-β（PDGFRb）受体酪氨酸激酶平滑肌细胞、周细胞Lindahl等人（1997年）；Kaur等人（2009年）
脯氨酸-4-羟化酶胶原蛋白生物合成内皮细胞、上皮细胞穆西尼等人（1967）；Langness和Udenfriend（1974）
胸腺细胞抗原-1（THY1/CD90）细胞粘附分子白细胞、内皮细胞、各种祖细胞Wetzel等人（2006年）；Dezso等人（2007）
波形蛋白中间纤维相关蛋白内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、肌上皮细胞Franke等人（1979年）；Mork等人（1990年）

钙、钙；肿瘤内皮标志物；TNF、肿瘤坏死因子。

成纤维细胞和肌成纤维细胞之间的区别通常仅基于收缩蛋白的表达，这可能是一个主要不可靠的决定因素。值得注意的是，成纤维细胞和肌成纤维细胞原则上都是含有肌动蛋白和肌球蛋白的运动细胞，尽管数量不同(Eyden，2001年). 成纤维细胞是多形性细胞，它们的收缩蛋白的表达和排列似乎更自然地取决于它们的微环境，例如细胞因子环境和机械参数，而不是它们分化为另一种独特的细胞类型。因此，在这篇综述中，成纤维细胞和肌成纤维细胞不会被视为单独的实体。

很明显，成纤维细胞不是静止的细胞群，而是表现出很大的异质性(Fries等人，1994年；Jelaska等人，1999年；Sugimoto等人，2006年). 这种异质性可能来源于不同来源的成纤维细胞亚型，可能有助于健康和疾病期间的心脏结构和功能。更好地了解这些成纤维细胞亚型以及调节其功能的因素，为心脏纤维化的发展提供了新的见解，并可能为其治疗确定新的治疗靶点。在这篇综述中，我们将讨论CF起源和功能在健康和疾病期间的异质性。此外，我们将强调新出现的假设，以供进一步研究。

胚胎发育过程中心脏成纤维细胞的起源

虽然一般认为非心肌细胞是哺乳动物心脏中最大的细胞群，但心脏组织中成纤维细胞的实际数量仍然未知。据报道，成年小鼠心脏含有约55%的心肌细胞，只有45%的非心肌细胞（～27%的成纤维细胞）。相反，成年大鼠心脏由30%的心肌细胞和70%的非心肌细胞（～67%的成纤维细胞）组成(Vliegen等人，1991年；Banerjee等人，2007年). 虽然没有可比较的人类研究，但这些数据表明心脏细胞组成在物种之间有很大差异，人们可以推测，细胞组成的这些差异是心脏产生压力能力、心脏胶原含量、心率或心脏电导差异的基础(Banerjee等人，2007年).

由于缺乏强大的CF特异性标记(表1)心脏大体形态发生后CF的胚胎晚期发育，以及当前谱系追踪工具之间的差异，仍然可以想象CF有多种时空来源。然而，心脏间质中的成纤维细胞和环纤维化被认为主要来源于胚胎前心外膜中的间充质细胞(Norris等人，2008年) (图1). 这些细胞在胚胎心脏表面迁移并形成心外膜，进而产生心外膜衍生细胞（EPDC）(Lie-Venema等人，2007年). 心壁EPDC经历上皮-间质转化（EMT）(Munoz-Chapuli等人，2001年)并逐渐分化为成纤维细胞表型(Gittenberger-de Groot等人，1998年；Zhou等人，2010年)在血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和转化生长因子（TGF）等生长因子的影响下(Olivey等人，2006年).

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心脏成纤维细胞的来源。在发育中的胚胎中，心脏成纤维细胞通过一个称为上皮-间充质转化（EMT）的过程，起源于心外膜前上皮细胞。瓣膜成纤维细胞通过心内膜的内皮-间质转换（EndMT）产生。心脏病期间成纤维细胞的发育涉及更多的细胞可塑性，原纤维细胞通过间充质转化（EMT和EndMT）从内皮细胞和上皮细胞衍生而来。此外，成纤维细胞可能来源于血管周围细胞、循环单核细胞、骨髓源性祖细胞和循环纤维细胞。

除了心脏间质成纤维细胞的发育外，瓣膜成纤维细胞还起源于心脏内皮(de Lange等人，2004年). 在TGF-β、PDGF和Wnt等多种细胞因子的影响下，形成心脏垫层区域的内皮细胞分层并进行内皮-间充质转化（EndMT）。此后，转化的细胞侵入心冻并成熟为成纤维细胞表型(阿姆斯特朗和比肖夫，2004年；de Lange等人，2004年).

总之，CF散布在胶原网络中，在成纤维细胞和相关肌成纤维细胞之间观察到的运动蛋白和收缩蛋白的差异表达代表了一个多形性连续体。然而，CF的起源仍有待更全面地阐明。

心脏成纤维细胞的多向性功能

虽然CF在心脏ECM的合成和降解中的作用最为人所知，但必须注意的是CF不仅仅是基质生成细胞。成纤维细胞感知其微环境的变化，并对这些变化作出反应以保护器官功能。因此，CF有助于心脏的结构、机械、生化和电特性。

ECM的平衡

CF维持ECM，其中包括间质胶原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白、细胞因子、生长因子和蛋白酶(Corda等人，2000年；Bowers等人，2010年). ECM有多种用途；（1） 它形成一个围绕细胞并相互连接的组织网络，为心脏细胞类型提供支架，（2）它在整个心脏组织中分布机械力，并将机械信号传递给单个细胞，（3）电隔离心房和心室以促进适当的心脏收缩。

CF处于ECM稳态的核心，因为它们能够分泌和分解形成ECM的蛋白质(图2). 在对几种生长因子（如TGFβ、PDGF）、细胞因子（如TNFα、IL1β、IL6）或机械刺激（如拉伸）的反应中，CF产生原纤维型胶原I和III型，它们共同构成心脏中所有胶原的约90%，以及含量较低的ECM分子IV、V、VI型胶原、弹性蛋白，和层粘连蛋白(博斯曼和斯塔门科维奇，2003年). 或者，CF通过调节基质金属蛋白酶（MMP）及其天然抑制剂（MMP组织抑制剂；TIMP）的表达来调节ECM分解的降解(Tsuruda等人，2004年).

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心脏成纤维细胞的多效性功能。心脏成纤维细胞是心脏发育和功能的核心。心脏成纤维细胞通过产生胶原蛋白、蛋白多糖、基质金属蛋白酶和TIMP参与心脏细胞外基质的产生和降解。此外，心脏成纤维细胞分泌各种生物活性介质（如VEGFa、FGFs、TGFβ、PDGF），影响心脏血管生成和心肌细胞增殖。此外，心脏成纤维细胞通过隔离心肌细胞束、传输电信号以及将机械刺激转换为电子信号来影响心脏电生理。

生物活性分子的生产

CF的第二个主要功能是产生和分泌生长因子、细胞因子和其他信号分子。这些生物活性分子随后可以对心脏细胞类型施加自分泌和旁分泌作用，从而引导细胞增殖、收缩和凋亡等。

心脏血管的平衡

值得注意的是，CF有助于心脏血管内稳态。血管生成（即从预先存在的血管形成毛细血管）依赖于调节内皮细胞行为的环境信号(里索，1997年). 血管形成过程中成纤维细胞和内皮细胞之间的相互作用早在几年前就有报道(维拉斯基和尼科西亚，1994年)，但仍有待完全解决。FGFs和血管内皮生长因子（VEGF）是CF产生和分泌的血管生成的有效诱导剂(Zhao和Eghbali-Webb，2001年；Chintalgattu等人，2003年). 相反，CF对结缔组织生长因子（CTGF）和PDGF的表达和分泌具有抗血管生成作用(Inoki等人，2002年；Zhao和Eghbali-Webb，2001年). 这些数据表明CF具有诱导或抑制新血管形成的能力(图2). 然而，CF在心脏血管形成过程中的确切功能需要进一步研究。

此外，CF产生有丝分裂原，在心肌细胞的发育和成人表型的维持中起主要作用。因此，CF可能直接调控心肌细胞的增殖。虽然心肌细胞被认为是终末分化的，不能增殖，但最近的数据表明，成年心肌细胞实际上增殖缓慢，这可能是心脏稳态和更替的重要组成部分(Bergmann等人，2009年). CF产生因子，如FGF和骨膜蛋白，在体内外均能诱导成年心肌细胞增殖(Engel等人，2005年；Kuhn等人，2007年). 因此，很容易推测CF以旁分泌方式调节心肌细胞的周转(图2).

心脏电生理学

CF是不易兴奋的细胞，但CF对心脏电生理学有贡献(图2). 消极地说，CF可以通过产生ECM的绝缘层来阻挠电刺激的有序传播，该绝缘层在物理上分隔肌细胞群。这在环纤维化中可以清楚地观察到，环纤维化通过电将心房和心室分开，从而允许这些结构顺序收缩，这是正常心脏功能所必需的(Zhou等人，2010年).

CF对心脏电生理也有积极作用的可能性只是最近才出现。CF具有较高的细胞膜电阻，这使其成为电信号的良好导体(科尔，2003年). 此外，CF通过连接蛋白-43和连接蛋白-45与心肌细胞偶联(科尔，2003年；Chilton等人，2007年)最近的体外证据表明，心肌细胞和成纤维细胞的这种耦合允许电信号转导(Gaudesius等人，2003年；Miragoli等人，2006年). 这些数据表明，CF可以形成连接正常情况下由ECM绝缘层分隔的心肌细胞区域的桥梁。此外，心肌细胞和成纤维细胞之间的相互连接可能提供远距离心肌细胞自发活动的同步性(Rohr，2004年). 然而，活性CF对电信号的体内相关性需要进一步阐明。

CF对心脏电生理学的另一个积极贡献可能是其机械敏感性。CF表达对钠具有渗透性的多个伸展激活离子通道+，K+和Ca+(胡和萨克斯，1997；Li等人，2009年). 作为对周围心肌收缩活动所施加的机械刺激的反应，这些离子通道打开并降低成纤维细胞膜电位，使成纤维细胞成为一种有效的机械-电气换能器(Isenberg等人，2003年；Kamkin等人，2003年). 然而，这种机电转导的生理相关性需要进一步研究。

总之，CF是一个多功能细胞，是心脏发育和功能的核心(图2). CF不仅为所有类型的心脏细胞提供了心脏支架，还协调了心肌细胞的生长和血管的形成。此外，CF积极参与心脏电生理学，允许心脏正常功能。

心脏病中的心脏成纤维细胞

一般来说，健康心脏中胶原蛋白的净沉积是有限的。然而，在心脏病期间，胶原蛋白沉积在损伤后显著增加，导致器官结构和功能扭曲。虽然胶原蛋白生成的成纤维细胞在伤口愈合过程中发生凋亡，并留下由交联胶原蛋白和其他基质成分组成的成熟疤痕(Gurtner等人，2008年)心脏病后CF克服了这一调节机制，心脏纤维化往往成为一个持续的过程，随着时间的推移发展为心力衰竭。迄今为止，尚不清楚为什么CF似乎对这种调节机制不敏感，并在心脏中持续存在。

心脏组织纤维化对心脏功能有重大影响。EMC合成增加和降解减少导致机械僵硬和舒张功能障碍增加(Chaturvedi等人，2010年). 此外，心肌细胞层间ECM沉积增加可能会破坏其电耦合，导致心脏收缩受损(Spach和Boineau，1997年). 此外，血管周围区域的炎症和纤维化可能会减少氧气和营养物质的流动，并增加病理重塑反应(Kai等人，2006年).

如前所述，纤维组织的表型可分为两种不同类型：（1）替代性纤维化，发生于整个心肌，与心肌细胞质量损失有关；（2）反应性间质纤维化，发源于微血管周围区域并扩散至心肌(安德森等人，1979年；韦伯，1989年). 由于两种类型的纤维化都起源于心脏组织中不同的部位，因此很容易推测不同来源的成纤维细胞参与了这些心脏病的发展。心脏病期间心脏中增生的胶原蛋白生成纤维母细胞的起源目前是一个活跃的研究领域。

心脏病期间（肌）成纤维细胞的异质性起源

常驻心脏成纤维细胞及其祖细胞

传统观点认为，纤维化心脏中活化的成纤维细胞是通过增殖和活化从常驻成纤维细胞中获得的。这种观点是基于心脏成纤维细胞对循环信号分子敏感的观察，循环信号分子可能影响其对病理刺激的增殖反应(Fredj等人，2005年；Lucas等人，2010年). 理论上，这种反应可能发生在心脏组织的任何损伤部位，使常驻成纤维细胞成为替代性纤维化期间基质生成细胞的高度可行来源。然而，追踪心肌肥大期间（即反应性间质纤维化期间）增殖细胞群的研究表明，血管附近只有增殖的成纤维细胞样细胞(Ljungqvist和Unge，1973年；Mandache等人，1973年). 这些数据表明，在这种情况下，增殖的原纤维细胞可能不是来自心脏常驻成纤维细胞，而是在反应性间质纤维化期间从其他细胞来源积极招募的。

内皮-间充质转化

在心脏纤维化的实验模型中，约30%的活化成纤维细胞是通过一种称为内皮-间充质转换（EndMT）的细胞转换从内皮细胞生成的(Zeisberg等人，2007年). 内皮细胞在促纤维化刺激（例如TGFβ和缺氧）的压力下，通过获得成纤维细胞样表型而失去内皮细胞的特性来作出反应(Krening等人，2008年；Moonen等人，2010年). 表型转化后，这些细胞离开微血管床，进入间质，成为成纤维细胞。因此，EndMT通过促进成纤维细胞积聚和微血管稀薄而导致心脏纤维化(Zeisberg等人，2007年).

EndMT的概念来源于命运定位研究，研究表明，多达30%的成纤维细胞来源于内皮细胞。有趣的是，利用不同内皮特异性报告基因（即Tie1、Flk1、VE-Cadherin）进行的基因命运定位研究均未显示正常心脏中内皮细胞对成纤维细胞的显著贡献(Kisanuki等人，2001年；Alva等人，2006年；Lugus等人，2009年)但仅限于受损心肌(Zeisberg等人，2007年)表明成纤维细胞在生理和病理条件下具有不同的起源。

最近的研究表明，心外膜上皮也可能通过EMT促进成纤维细胞的聚集(van Tuyn等人，2007年；Zhou等人，2010年). EndMT和EMT被认为遵循相似的途径，并被认为是密切相关的细胞事件。在开发过程中，EndMT有助于AV-canal的形成(Arciniegas等人，2005年；Niessen等人，2008年)EMT产生环纤维化的间质(Zhou等人，2010年)因此，这两种事件都被认为是持续胚胎通路的残余物，可在成人心脏病中激活。EndMT和EMT都被认为是机体在损伤期间向血管周围和心内膜下区域招募大量成纤维细胞的经济手段，而不是招募和增殖远处的成纤维细胞。

血管周围细胞

另一种成纤维细胞来源可能位于心脏血管的血管周围间隙。在皮肤瘢痕模型中，周细胞已被证明分化为胶原蛋白生成细胞(Sundberg等人，1996年). 此外，视网膜周细胞在体外表现出与成纤维细胞的大量表型和功能重叠(Covas等人，2008年)最近对肾脏的血统追踪研究显示CD73+周细胞是受损肾脏中成纤维细胞的来源(Humphreys等人，2010年). 然而，在缺乏明确的周细胞和成纤维细胞标记物的情况下(表1)关于特定的命运定位技术，关于周细胞对心肌纤维化的贡献的讨论仍然活跃。

循环骨髓源性祖细胞、单核细胞和纤维细胞

骨髓源性祖细胞被认为是纤维化心脏成纤维细胞的另一个重要来源(图1). 这种想法是基于一项研究，在心肌梗死前接受表达GFP的骨髓细胞移植的小鼠的纤维化心脏组织中发现绿色荧光蛋白（GFP）表达细胞(van Amerongen等人，2007年a；Kania等人，2009年)或主动脉束带(Zeisberg等人，2007年). 尽管有报道称，这些骨髓源性成纤维细胞可代表心脏损伤部位所有成纤维细胞的25-60%，但这些成纤维细胞不太可能对持续性纤维化反应的形成做出显著贡献，因为心肌梗死后14天，其数量大幅减少(van Amerongen等人，2007a). 此外，对于骨髓源性细胞是成纤维细胞还是炎症细胞的特定表型存在争议。

单核细胞(图1)也被认为是病理相关成纤维细胞的潜在来源。梗死心肌组织中浸润的成纤维细胞样细胞共同表达单核细胞（CD45；CD11b）和肌成纤维细胞标记物（S100A4，αSMA）(Haudek等人，2006年). 此外，抑制单核细胞募集减少了心肌梗死后CF数量和心肌重塑(van Amerongen等人，2007b).

纤维细胞代表循环中独特的成纤维细胞祖细胞群，共同表达间充质和造血系统标记物（CD45、CD34、前胶原1、波形蛋白）(Abe等人，2001年). 循环纤维细胞来源于骨髓中的造血干细胞，与其他白细胞（如单核细胞表达的CD14）表现出相似的表型(Ogawa等人，2006年). 然而，如果这种表型重叠代表共同的血统(Niedermeier等人，2009年)或表示功能重叠尚不清楚。

综上所述，心脏病期间成纤维细胞的起源目前尚未明确。心脏病后，在心脏组织中发现活化的成纤维细胞，其来源于内皮、骨髓、循环或血管周围间隙。这些隔室中的每一个对产生胶原蛋白的增殖成纤维细胞的相对贡献，以及来自不同来源的成纤维细胞所具有的细胞功能，仍然很难确定。

结论

最近的研究对心脏组织的发育产生了显著的见解。尽管CF长期以来被认为是一个统一的、静态的细胞群体，但最近的证据表明它是一个复杂的、多样的、具有多种起源和功能的细胞群体。由于缺乏合适的成纤维细胞标记物和合适的谱系绘图工具，无法理解在健康和心脏病期间CF分化和功能的复杂过程是如何调节的。因此，对于研究人员来说，理解心脏间质功能所需的分子、细胞和形态学事件的过程仍然是一个挑战（另请参阅方框1).

心脏成纤维细胞生物学未决问题

  • 发育中和成年哺乳动物心脏中的心脏成纤维细胞数量是多少？
  • 压力产生能力的差异是心脏组织细胞构建差异的基础吗？
  • 成年哺乳动物心脏的生成是否涉及心脏成纤维细胞祖细胞的多种亚型？
  • 哺乳动物心脏中不同亚型的成纤维细胞具有不同的生理功能吗？
  • 为什么哺乳动物心脏中的（肌）成纤维细胞存在于正常心脏而不存在于其他正常组织中？
  • 不同的成纤维细胞亚型是否参与不同的纤维化过程（即反应性间质纤维化和修复性纤维化）？
  • 心脏病期间，心脏上皮对原纤维母细胞池的贡献是什么？

心脏科学家同样面临的一个挑战是CF谱系关键祖细胞的鉴定和分离。在这些研究中，对CF及其祖细胞独特的细胞表面标记物的鉴定将是非常宝贵的，也是了解CF异质性的先决条件。目前的结果表明，CF是一种多效性细胞，参与绝大多数心脏功能。此外，有证据表明，不同来源的成纤维细胞在心脏生理和病理过程中表现出不同且重叠的功能。更好地了解CF生物学，也将有助于研究心脏病期间的CF功能，并可能为开发新疗法提供必要的见解。

致谢

GK得到了荷兰尼尔斯·斯坦森基金会（NSF）的研究资助。EMZ得到了美国心脏协会的科学家发展奖（SDG0735602T）和美国国家卫生研究所的临床科学家发展指导奖（1K08 CA129204）的支持。RK得到了国家卫生研究所（National Institute of Health）55001丹麦克朗（DK 55001）和125550加州克朗（CA 125550）的资助，以及贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）基质生物学部（Division of Matrix Biology）的研究基金。

合同授予赞助商：国家卫生研究所；

合同授予编号：DK 55001，CA 125550。

合同授予赞助商：贝斯以色列女执事医疗中心矩阵生物学部。

合同授予赞助商：国家卫生研究所；

合同授予编号：1K08 CA129204。

合同授予赞助商：美国心脏协会和指导临床科学家发展奖；

合同授予编号：SDG0735602T。

合同授予赞助商：尼尔斯·斯坦森基金会（NSF），荷兰。

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