美国生理学杂志胃肠道肝脏生理学。2011年5月；300（5）：G697–G702。
肥胖、糖尿病和肝纤维化
,
1 ,2和1,2 米歇尔·普里查德
2病理生物学，克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰
劳拉·E·纳吉
以下部门1胃肠病学、肝病学和
2病理生物学，克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰
以下部门1胃肠病学、肝病学和
2病理生物学，克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰
通讯作者。 转载请求和其他信函的地址：D.J.Chiang，美国俄亥俄州克利夫兰市欧几里德大道9500号克利夫兰诊所LRI-NE40胃肠病和肝病科，邮编：44195（电子邮件：gro.fcc@dgnaihc公司). 摘要
肥胖是一种全球流行病，全球有10多亿超重成年人和至少3亿肥胖患者。糖尿病的特征是胰岛素分泌缺陷或对胰岛素敏感性降低，导致空腹血糖升高。肥胖和空腹血糖升高都是非酒精性脂肪肝的危险因素，该疾病包括肝脂肪变性（非酒精性脂肪肝）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化和肝硬化。肥胖症和胰岛素抵抗的增加通过在肝脏中形成促纤维化因子，包括肝细胞死亡增加、活性氧生成增加和脂肪因子/细胞因子平衡改变，促进了NASH向纤维化的发展。这篇综述将总结我们对过度脂肪堆积、胰岛素抵抗和肝纤维化之间病理相互作用的最新认识，并讨论在预防和/或逆转肝纤维化的治疗干预措施的发展中可能感兴趣的特定分子途径。
关键词：非酒精性脂肪性肝炎
“超重”和“肥胖“被定义为对健康有风险的异常或过度脂肪积累。衡量肥胖的一个粗略的人口指标是体重指数（BMI），BMI为30或以上的人被视为肥胖，BMI等于或超过25的人被认为超重。肥胖已成为全球流行病，全世界有超过10亿超重成年人和至少3亿肥胖患者(47个). 糖尿病的特征是胰岛素分泌缺陷或对胰岛素敏感性降低，导致空腹血糖升高。肥胖和空腹血糖升高都是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的危险因素，NAFLD是一种疾病谱，包括肝脂肪变性（NAFL）、非酒精性肝炎（NASH）、纤维化和肝硬化。前瞻性研究表明肥胖与2型糖尿病和肝纤维化的发展之间存在联系(47). 这篇综述将总结我们对过度脂肪堆积、胰岛素抵抗和肝纤维化之间病理相互作用的理解的最新进展，并确定可用于治疗干预的某些分子或途径。
相互作用机制
肥胖与NAFL。
热量摄入超过能量消耗会导致身体脂肪形式的能量储存。18名健康的年轻受试者因过量摄入快餐和久坐生活方式而体重增加10%，这表明在4周内肝脏脂肪增加2.5倍(19). 脂肪以甘油三酯的形式储存在肝脏中。来自稳定同位素研究的证据表明，内脏脂肪组织脂肪分解产生的血清游离脂肪酸是NAFLD肝甘油三酯的主要来源。此外，NAFLD患者的新生肝脏脂肪生成也显著增加(10). NAFLD患者的固醇调节元件结合蛋白1c（一种脂肪生成基因的关键转录激活物）以及乙酰辅酶a羧化酶和脂肪酸合成酶的肝脏基因表达增加(14).
NAFL与胰岛素抵抗。
肥胖诱导胰岛素抵抗的潜在机制尚不完全清楚。最近的研究表明，肥胖可能通过激活脂肪组织中的促炎性M1巨噬细胞和释放促炎性细胞因子，如白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，导致肝脏胰岛素抵抗(40). 促炎性细胞因子可能降低细胞对胰岛素的反应，导致胰岛素抵抗。IL-6至少部分通过诱导细胞因子信号抑制因子-3阻断胰岛素信号通路(29). 此外，炎症应激可能通过激活c-Jun NH上调脂肪细胞中IL-6的生成2-末端激酶(38). 一些对人类的观察研究也表明，肝脏脂质积聚（脂肪变性）与胰岛素抵抗的发病机制有关(44).
NAFL和NASH。
随着时间的推移，多达40%的患者NAFL进展为NASH(25,48). 多条相互关联的途径有助于脂肪变性向脂肪性肝炎的发展。向肝脏过度供应非酯化游离脂肪酸（NEFA）会增加线粒体和过氧化物酶体β-氧化，并促进微粒体诱导CYP4A1和CYP2E1；这导致活性氧（ROS）生成增加(22). ROS升高后，通过增加脂质过氧化和炎症促进细胞器毒性。事实上，脂肪变性患者存在肝线粒体功能障碍(39). 此外，线粒体的结构异常，包括巨线粒体和副晶体包涵体(39)NASH患者线粒体呼吸链复合体活性显著下降(35). 除了这些对线粒体的有害影响外，NEFA还通过上调Fas、激活JNK和破坏溶酶体的稳定性来诱导肝细胞凋亡(23).
脂肪细胞分泌的脂肪因子和炎性细胞因子可能介导脂肪组织和肝脏之间的病理相互作用。由于脂肪因子同时具有促炎和抗炎功能，特定脂肪因子和细胞因子之间的失衡可能会促进脂肪性肝炎的肝脏损伤。在NAFLD患者中，来自脂肪细胞的脂联素血浆水平降低，与肝胰岛素抵抗和肝炎症呈负相关(16). 高TNF-α和低脂联素血浆水平被认为是NAFLD患者NASH的独立预测因子(16). 另一方面，血清瘦素和抵抗素与胰岛素抵抗、肝脂肪变性和肝损伤呈正相关(7,32). 这些研究表明肥胖诱导的胰岛素抵抗与NAFLD之间存在致病性联系().
肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间相互作用的机制。介质根据来源（红色，肝脏；棕色，脂肪组织）进行彩色编码。游离脂肪酸；甘油三酯；甾醇调节元件结合蛋白1c；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；脂肪酸合成酶；IL-6、IL-6；肿瘤坏死因子-α；SOCS-3，细胞因子信号抑制因子-3；JNK，c-Jun NH公司2-末端激酶。
NASH和纤维化。
肝星状细胞（HSC）是定位于肝细胞和窦状内皮细胞之间的一个区域的肝特异性周细胞，称为窦状内皮间隙(11). 在健康的肝脏中，静止的HSC在其细胞质中以视黄酯的形式储存80%的人体维生素a(11). 在急性损伤的肝脏中，HSC失去其维生素A储备，转分化为可收缩的肌成纤维细胞，重塑细胞外基质（ECM），并有助于肝脏伤口愈合。相反，在慢性损伤的肝脏中，HSC通过过度ECM生成和降低ECM代谢促进纤维化的发展(11).
虽然30-40%的单纯脂肪变性患者进展为NASH，但74%的NASH患者进展为更严重的肝损伤，包括纤维化和肝硬化(25). 肥胖受试者肥胖和胰岛素抵抗的增加有助于NASH向纤维化的发展。死亡和濒死肝细胞的增加、活性氧的增加和脂肪因子/细胞因子生成的改变被认为会促进肝纤维化环境。我们将在本次审查的以下章节中简要描述每一个促成因素。
NAFL和NASH之间的主要区别是在肝脏中检测到的凋亡和/或坏死肝细胞数量增加(17). 这些死亡和/或死亡细胞为HSC提供关键信号以促进其激活；这些信号可以直接和/或间接作用于HSC。例如，部分由肝细胞死亡激活的枯否细胞产生转化生长因子-β、活性氧和脂质过氧化产物，每一种都是HSC激活的有力刺激物(17).
活性氧的产生促进HSC活化并进展为纤维化。事实上，在高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态下，ROS生成增加，部分是通过增加CYP2E1的诱导和活性，即使不饮酒(25). 这是因为胰岛素失去了对CYP2E1表达的抑制作用(25). 氧化应激增加可通过激活的HSC直接增加胶原蛋白的生成，特别是在晚期NASH中出现的抗氧化物缺失的肝脏微环境中(17,25). CYP2E1介导的氧化应激增加可进一步损害肝脏胰岛素信号，加剧肝脏的胰岛素抵抗，以及肝脏损伤/病理学。中的调查结果nrf-1型-缺陷小鼠提供了氧化应激在NASH向纤维化发展过程中所起作用的实验证据。nrf-1型是一种调节氧化应激反应基因表达的转录因子；如果没有它，小鼠的肝脏病理学与NASH相似。具体来说，肝细胞特异性nrf-1型-缺陷小鼠表现出对金属硫蛋白1和金属硫蛋白2的抑制，这两种富含半胱氨酸的蛋白质保护肝脏免受自由基、过量锌和镉以及包括乙醇在内的有毒物质的侵害(30). 事实上，包括脂肪变性、凋亡、坏死、炎症、纤维化和癌症在内的各种肝脏疾病在肝脏特异性疾病中都很容易观察到nrf-1型−/−老鼠(25).
脂肪因子和细胞因子表达的变化是HSC激活和纤维化形成的整体介质(11,42). 事实上，纤维化是胰岛素抵抗状态下慢性炎症的常见终点。瘦素、TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1的表达增加均与胰岛素抵抗和肥胖相关(43). 报告显示瘦素直接激活HSC(27)并通过对Kupffer细胞的刺激作用间接激活HSC(45). 除了对HSC活化的影响外，体外HSC暴露于瘦素可减少FasL介导的凋亡(36). 这些数据表明，NASH患者的瘦素增加可能促进活化HSC的存活，从而促进纤维化。脂肪组织沉积物以及肝细胞和库普弗细胞（肝脏中的常驻巨噬细胞）增加TNF-α的表达，使胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖持续存在，并促进HSC活化和纤维生成。最后，HSC产生MCP-1并对其作出反应，MCP-1是一种对HSC和免疫细胞具有强大激活和趋化作用的趋化因子(11). MCP-1表达的增加增加了肝脏炎症和细胞死亡，因此可以使HSC激活信号持续存在，并从NASH进展为纤维化().
肥胖和胰岛素抵抗背景下非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展为纤维化的潜在药物靶点。活性氧；转化生长因子-β；单核细胞趋化蛋白-1；CTGF，结缔组织生长因子。
与促炎介质生成增加相反，胰岛素抵抗和肥胖通常与有效的脂肪源性抗炎介质脂联素的减少有关。脂联素减少会促进或加剧炎症介质的生成，以及HSC活化和纤维化。事实上，与野生型对照相比，维持高脂饮食的脂联素敲除小鼠的纤维化更严重，而脂联素给药可减轻CCl4-诱导小鼠纤维化(42). 在体外，脂联素能有效抑制血小板衍生生长因子-BB诱导的HSC增殖和迁移(18). 最后，患有糖尿病、胰岛素抵抗和/或肥胖的NASH患者通常表现出血浆脂联素水平降低(42). 然而，最近的研究表明，脂联素增加与慢性乙型肝炎患者的纤维化进展有关(15). 这些数据表明，在慢性损伤和疾病期间，脂联素表达的调节及其对肝脏的影响可能比最初提出的更为复杂。
促进NASH进展为纤维化的其他因素包括交感神经递质增加，以及血管紧张素II、结缔组织生长因子（CTGF）和内源性大麻素。在体外，去甲肾上腺素促进NF-κB的激活、促炎性趋化因子的表达、分离的人类HSC的收缩以及小鼠HSC胶原基因的表达和增殖(5). 病变肝脏中的肾素-血管紧张素系统被激活(5)有证据表明，阻断血管紧张素II可以减轻动物模型中的纤维化(31). CTGF是一种有效的HSC激活细胞因子，在NASH患者中过度表达，CTGF表达增加与人类肝纤维化严重程度增加呈正相关(33). 与这些发现一致，Zucker大鼠表现出肝脏CTGF mRNA和蛋白增加，并且在与高糖或胰岛素孵育的HSC中诱导CTGF(33). 肥胖和胰岛素抵抗患者肝脏中内源性大麻素增加，内源性大麻素信号增强(26). 事实上，有大量证据表明，内源性大麻素系统不仅导致胰岛素抵抗和肝脂肪变性，而且通过C地下一层受体，直接促进小鼠肝纤维化的进展；相比之下，C地下二层受体在肝脏中具有抗纤维化功能(26).
肥胖与胰岛素抵抗在纤维化进展中的协同作用。
肥胖不仅是NAFLD进展过程中肝纤维化的危险因素，而且对叠加或继发性肝损伤具有协同作用。来自英国的前瞻性队列研究表明，与每周饮酒<70克的肥胖女性相比，女性肥胖和每周饮酒150克或以上与肝硬化风险显著增加相关(24). 此外，超重和饮酒似乎对肝脏疾病的进展具有协同作用，而不是相加作用(13). 事实上，肥胖是酒精诱导肝损伤的一个独立风险因素，似乎会加剧疾病进展的每个阶段(8); 这似乎与过度饮酒有关，因为肥胖患者适度饮酒可减少纤维化进展(50). 虽然NASH和酒精诱导肝损伤相关的肝脏病理可能有共同的机制，但乙醇和乙醇代谢的存在是这两种情况之间的一个重要区别。乙醇代谢和随后产生的有毒代谢物，如乙醛，对HSC的激活具有强大的影响(4). 酒精可以加速肥胖者纤维化的另一个机制是通过乙醇诱导的CYP2E1增加，这高于单纯肥胖诱导的CYP2E1水平(41). 因此，CYP2E1介导的ROS和脂质过氧化产物在同时也是重度饮酒者的肥胖人群中的增加可能会加重肥胖诱导的肝损伤，并加速纤维化的进展。
肥胖和酗酒都与促炎基因表达增加有关(41). 因此，在同时酗酒的肥胖个体中，直接或间接导致肝损伤的分子增加似乎会加速NASH向纤维化的发展。
感兴趣的药理学目标
慢性肝病和肝纤维化干预的基础是清除引起和维持肝损伤的主要病原体。对于肥胖患者，减肥仍是唯一有效的治疗方法。事实上，在非糖尿病受试者和2型糖尿病患者中，体重减轻5-10%会使肝脏脂肪减少40-80%(21). 减肥手术后观察到肝脏组织学改善。减肥手术后体重减轻的患者在术后两年也表现出炎症和纤维化减轻(9,12). 我们对肥胖和/或糖尿病受试者NAFLD、NASH和纤维化的分子机制的理解取得了进展，这导致我们对以下几项有希望的干预靶点进行了积极的研究：下一节将介绍这些潜在治疗方案中的一部分。
胰岛素增敏剂、过氧化物酶体增殖物激活受体和抗氧化剂。
胰岛素增敏剂过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和抗氧化剂是基于拟议的发病机制治疗NASH的合理方法。然而，迄今为止最大的随机对照试验比较了口服吡格列酮每日30 mg、口服维生素E每日800国际单位（IU）或安慰剂96周的疗效，结果表明，服用吡格列酮类药物的患者与安慰剂的患者的总体组织学改善没有证据，尽管一些组织学特征有所改善，如肝脂肪变性和小叶炎症。此外，服用吡格列酮的患者比服用维生素E或安慰剂的患者体重增加更多。维生素E治疗与全球建议成人每日摄入量22.5IU的显著改善相关。两项大型随机试验的荟萃分析显示，服用高剂量维生素E补充剂的个体死亡率增加(1,28). 这些分析对大剂量维生素E作为肥胖和NAFLD患者治疗的潜在不良反应的影响尚不清楚。吡格列酮或维生素E是否对一组患者有益尚待确定。
血管生成抑制剂。
肝脏血管生成是对组织损伤和/或缺氧作出反应以恢复组织完整性和氧稳态所需的多步骤机制。血管生成和正常肝血管的破坏与慢性肝病肝硬化的进展有关。使用血管生成抑制剂的早期研究表明，在预防纤维化方面取得了有希望的结果(46,49). 然而，最近的一项研究表明，整合素αv（v）β三尽管在大鼠模型中血管生成受到抑制，但可能加重实验性肝纤维化(34). 鉴于血管生成是伤口愈合反应的组成部分，过度病理性血管生成的正常化可能是减轻纤维化的潜在治疗方法。
腺苷受体拮抗剂。
缺氧导致肝腺苷积累和A2安培受体激活，进而导致动物模型中磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B/Akt磷酸化增加(2). A类2安培受体激活增强HSC激活、胶原生成和纤维化前胶原生成。A类2安培受体缺陷小鼠免受CCl的影响4-和硫代乙酰胺诱导的纤维化(三). 因此，A2安培受体拮抗剂可能是一种潜在的治疗肝纤维化的药物。
抑制HSC激活并促进ECM代谢。
HSC激活和随后的ECM沉积是肝纤维化的标志。带有血小板反应蛋白基序2的去整合素和金属蛋白酶（ADAMTS2）是一种负责将前胶原蛋白加工成胶原纤维的酶，是肝纤维化可逆性的重要决定因素。在ADAMTS2基因敲除小鼠中，CCl后肝损伤的程度4与野生型小鼠相似。然而，ADAMTS2缺陷小鼠的胶原纤维直径减小，胶原束密度降低；这与CCl停止后纤维化逆转稍快有关4暴露，曝光(20). 在肝损伤期间持续产生金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）可以抑制间质胶原酶的活性，从而减少ECM的降解。此外，TIMP-1对HSC具有抗凋亡作用。因此，抑制TIMP是一种潜在的治疗肝纤维化的方法。事实上，在小鼠中使用基质金属蛋白酶-9突变蛋白作为TIMP-1清除剂可以通过增强基质吸收来减少纤维化堆积(37). 鉴于活化的HSC在纤维生成中的中心作用，抑制HSC活化、清除活化的HSC-或将活化的HSC/逆转为静止表型是抗纤维化治疗的合理方法。
结论
动物模型和基于人群的研究提供的证据表明，脂肪过多积累、胰岛素抵抗和纤维化进展之间存在因果关系。虽然肥胖诱导胰岛素抵抗的机制及其与肝纤维化的关系尚不完全清楚，但最近的研究表明，脂肪组织和肝脏之间通过脂肪因子和炎症细胞因子存在复杂的相互作用。脂肪组织释放的脂肪因子和炎性细胞因子可能促进肝脏胰岛素抵抗，并有助于NAFLD的进展。此外，在继发性或叠加性肝损伤（如酗酒者）的情况下，肝脂肪变性的存在也可能加剧肝纤维化的进展。JNK-1通路的激活是肥胖诱导胰岛素抵抗发病机制的核心。过量的肝甘油三酯和氧化应激可能导致组织损伤和修复机制激活。这些修复过程包括免疫细胞招募、血管生成、HSC激活和随后的ECM沉积。减肥仍然是当前治疗的基石。最近的研究已经确定了纤维生成途径中药物干预的几个潜在靶点，包括JNK-1信号途径、抗血管生成药物、细胞因子及其受体和腺苷受体途径。HSC激活和ECM重塑的调节是一个积极的研究领域，也可能导致新的治疗干预。
赠款
这项工作得到了美国国立卫生研究院授予L.E.Nagy（RO1AA-11975；RO1AA-1876）和M.T.Pritchard（AA-017918）的资助，国防部授予L.E.Nagy的资助10248754，以及美国肝脏基金会授予D.J.Chiang的博士后奖学金。
致谢
我们感谢克利夫兰医学艺术与摄影诊所中心的David Schumick在.
参考文献
1.Bjelakovic GND、Gluud LL、Simonetti RG、Gluod C。抗氧化补充剂用于一级和二级预防的随机试验中的死亡率：系统综述和荟萃分析.美国医学会杂志 297: 842–857, 2007 [公共医学][谷歌学者] 2Carini R、Grazia De Cesaris M、Splendore R、Baldanzi G、Nitti MP、Alchera E、Filigheddu N、Domenicotti C、Pronzato MA、Graziani A、Albano E。磷脂酰肌醇3-激酶在肝细胞预适应过程中的作用.胃肠病学 127: 914–923, 2004 [公共医学][谷歌学者] 三。Chan ES、Montesinos MC、Fernandez P、Desai A、Delano DL、Yee H、Reiss AB、Pillinger MH、Chen JF、Schwarzschild MA、Friedman SL、Cronstein BN。腺苷A（2A）受体在肝硬化发病中的作用.杂志 148: 1144–1155, 2006[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Cubero FJ、Urtasun R、Nieto N。酒精与肝纤维化.塞米恩肝病 29: 211–221, 2009 [公共医学][谷歌学者] 5第CP天。从脂肪到炎症.胃肠病学 130: 207–210, 2006 [公共医学][谷歌学者] 7迪尔上午。NASH动物模型的教训.肝素研究 33: 138–144, 2005 [公共医学][谷歌学者] 8迪尔上午。肥胖与酒精性肝病.酒 34: 81–87, 2004 [公共医学][谷歌学者] 9Dixon JB、Bhathal PS、O'Brien PE。体重减轻和非酒精性脂肪肝：γ-谷氨酰转移酶浓度下降与组织学改善相关.Obes外科 16: 1278–1286, 2006 [公共医学][谷歌学者] 10Donnelly KL、Smith CI、Schwarzenberg SJ、Jessurun J、Boldt医学博士、Parks EJ。非酒精性脂肪性肝病患者肝脏中储存的脂肪酸来源及通过脂蛋白分泌的脂肪酸.临床研究杂志 115: 1343–1351, 2005[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Furuya CK，Jr，de Oliveira CP，de Mello ES，Faintuch J，Raskovski A，Matsuda M，Vezozzo DC，Halpern A，Garrido AB，Jr，Alves VA，Carrilho FJ。减肥手术对非酒精性脂肪肝的影响：2年后的初步结果.胃肠肝素杂志 22: 510–514, 2007 [公共医学][谷歌学者] 13Hart CL、Morrison DS、Batty GD、Mitchell RJ、Davey Smith G。体重指数和饮酒对肝病的影响：两项前瞻性队列研究的数据分析.英国医学杂志 340：c12402010年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Higuchi N、Kato M、Shundo Y、Tajiri H、Tanaka M、Yamashita N、Kohjima M、Kotoh K、Nakamuta M、Takayanagi R、Enjoji M。肝X受体与SREBP-1c协同作用是非酒精性脂肪性肝病的主要脂质合成调节因子.肝素研究 38: 1122–1129, 2008 [公共医学][谷歌学者] 15Hui CK、Zhang HY、Lee NP、Chan W、Yung YH、Leung KW、Lu L、Leung N、Lo CM、Fan ST、Luk JM、Xu A、Lam KS、Kwong YL、Lau GK。慢性乙型肝炎患者血清脂联素在推进肝纤维化过程中升高，随着纤维化程度的减轻而降低.肝脏病学杂志 47: 191–202, 2007 [公共医学][谷歌学者] 16Hui JM、Hodge A、Farrell GC、Kench JG、Kriketos A、George J。NASH的胰岛素抵抗之外：TNF-α还是脂联素？ 巴尔的摩肝病学 40: 46–54, 2004 [公共医学][谷歌学者] 17Jou J、Choi SS、Diehl AM。非酒精性脂肪性肝病的疾病进展机制.塞米恩肝病 28: 370–379, 2008 [公共医学][谷歌学者] 18Kamada Y、Tamura S、Kiso S、Matsumoto H、Saji Y、Yoshida Y、Fukui K、Maeda N、Nishizawa H、Nagaretani H、Okamoto Y、Kihara S、Miyagawa J、Shinomura Y、Funahashi T、Matsuzawa Y。缺乏脂联素的小鼠四氯化碳诱导的肝纤维化增强.胃肠病学 125: 1796–1807, 2003 [公共医学][谷歌学者] 19Kechagias S、Ernersson A、Dahlqvist O、Lundberg P、Lindstrom T、Nystrom FH。在健康受试者中，以快速饮食为基础的高营养可以诱导血清丙氨酸氨基转移酶快速而深刻的升高.肠子 57: 649–654, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 20Kestelloot F、Desmouliere A、Leclercq I、Thiry M、Arrese JE、Prockop DJ、Lapiere CM、Nusgens BV、Colige A。具有血小板反应蛋白1型基序2失活的ADAM金属肽酶降低四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的程度和稳定性.巴尔的摩肝病学 46: 1620–1631, 2007 [公共医学][谷歌学者] 21Larson-Meyer DE、Heilbronn LK、Redman LM、Newcomer BR、Frisard MI、Anton S、Smith SR、Alfonso A、Ravussin E。运动前后热量限制对超重受试者胰岛素敏感性、β细胞功能、脂肪细胞大小和异位脂质的影响.糖尿病护理 29: 1337–1344, 2006[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22.Leclercq IA、Farrell GC、Field J、Bell DR、Gonzalez FJ、Robertson GR。CYP2E1和CYP4A作为小鼠非酒精性脂肪性肝炎脂质过氧化物的微粒体催化剂.临床研究杂志 105: 1067–1075, 2000[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23.Li Z、Berk M、McIntyre TM、Gores GJ、Feldstein AE。游离脂肪酸诱导肝脂毒性中的溶酶体-线粒体轴.巴尔的摩肝病学 47: 1495–1503, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Liu B、Balkwill A、Reeves G、Beral V。英国中年女性体重指数与肝硬化风险的前瞻性研究.英国医学杂志 340：c9122010年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Malaguarnera M、Di Rosa M、Nicoletti F、Malaguarener L。NAFLD进展的分子机制.分子医学杂志 87: 679–695, 2009 [公共医学][谷歌学者] 26Mallat A，Lotersztajn S。内源性大麻素及其在脂肪肝中的作用.挖掘Dis 28: 261–266 [公共医学][谷歌学者] 27Marra F，Bertolani C。脂肪因子与肝脏疾病.巴尔的摩肝病学 50: 957–969, 2009 [公共医学][谷歌学者] 28Miller ER、3rd、Pastor-Barriuso R、Dalal D、Riemersma RA、Appel LJ、Guallar E。荟萃分析：高剂量维生素E补充可能增加全因死亡率.内科学年鉴 142: 37–46, 2005 [公共医学][谷歌学者] 29Odegaard JI，Chawla A。巨噬细胞活化在肥胖诱导胰岛素抵抗中的作用机制.自然临床实践 4: 619–626, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 30Ohtsuji M、Katsuoka F、Kobayashi A、Aburatani H、Hayes JD、Yamamoto M。Nrf1和Nrf2在抗氧化反应元件依赖基因的激活中起着不同的作用.生物化学杂志 283: 33554–33562, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Osterreicher CH、Taura K、De Minicis S、Seki E、Penz Osterreicher M、Kodama Y、Kluwe J、Schuster M、Oudit GY、Penninger JM、Brenner DA。血管紧张素转换酶2抑制小鼠肝纤维化.巴尔的摩肝病学 50: 929–938, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Pagano C、Soardo G、Pilon C、Milocco C、Basan L、Milan G、Donnini D、Faggian D、Mussap M、Plebani M、Avellini C、Federspil G、Sechi LA、Vettor R。非酒精性脂肪性肝病患者血清抵抗素升高与肝病严重程度有关，而与胰岛素抵抗无关.临床内分泌与代谢杂志 91: 1081–1086, 2006 [公共医学][谷歌学者] 33Paradis V、Perlemuter G、Bonvoust F、Dargere D、Parfait B、Vidaud M、Conti M、Huet S、Ba N、Buffet C、Bedossa P。高糖和高胰岛素血症刺激结缔组织生长因子表达：非酒精性脂肪性肝炎进展为纤维化的潜在机制.巴尔的摩肝病学 34: 738–744, 2001 [公共医学][谷歌学者] 34Patsenker E、Popov Y、Stickel F、Schneider V、Ledermann M、Sagesser H、Niedobitek G、Goodman SL、Schuppan D。整合素αβ3的药理抑制加剧实验性肝纤维化并抑制肝血管生成.巴尔的摩肝病学 50: 1501–1511, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35佩雷兹·卡雷拉斯（Perez-Carreras M）、德尔·霍约（Del Hoyo P）、马丁·MA、鲁比奥·JC、马丁·A、卡斯特拉诺·G、科林娜·F、阿里纳斯·J、索利斯·赫鲁佐（Solis-Herruzo JA）。非酒精性脂肪性肝炎患者肝线粒体呼吸链缺陷.巴尔的摩肝病学 38: 999–1007, 2003 [公共医学][谷歌学者] 36Qamar A、Sheikh SZ、Masud A、Jhandier MN、Inayat IB、Hakim W、Mehal WZ。瘦素对星状细胞凋亡的体内外保护作用.挖掘与疾病科学 51: 1697–1705, 2006[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 37Roderfeld M、Weikirchen R、Wagner S、Berres ML、Henkel C、Grotzinger J、Gressner AM、Matern S、Roeb E。基质金属蛋白酶-9突变体对小鼠肝纤维化的抑制作用.美国财务会计准则委员会J 20: 444–454, 2006 [公共医学][谷歌学者] 38Sabio G、Das M、Mora A、Zhang Z、Jun JY、Ko HJ、Barrett T、Kim JK、Davis RJ。脂肪组织中的应激信号通路调节肝脏胰岛素抵抗.科学类 322: 1539–1543, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 39Sanyal AJ、Campbell-Sargent C、Mirshahi F、Rizzo WB、Contos MJ、Sterling RK、Luketic VA、Shiffman ML、Clore JN。非酒精性脂肪性肝炎：胰岛素抵抗与线粒体异常的关系.胃肠病学 120: 1183–1192, 2001 [公共医学][谷歌学者] 40Schenk S、Saberi M、Olefsky JM。胰岛素敏感性：营养素和炎症的调节.临床研究杂志 118: 2992–3002, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 41Syn WK、Teaberry V、Choi SS、Diehl AM。酒精性和非酒精性脂肪性肝炎发病机制的异同.塞米恩肝病 29: 200–210, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Tilg H，Hotamisligil GS公司。非酒精性脂肪性肝病：细胞因子-脂肪因子相互作用和胰岛素抵抗的调节.胃肠病学 131: 934–945, 2006 [公共医学][谷歌学者] 43倾斜H，Moschen AR。脂肪细胞因子：连接脂肪组织、炎症和免疫的介质.Nat Rev免疫学 6: 772–783, 2006 [公共医学][谷歌学者] 44Vanni E、Bugianesi E、Kotronen A、De Minicis S、Yki-Jarvinen H、Svegliati-Baroni G。从代谢综合征到NAFLD，反之亦然？ 挖肝病 42: 320–330 [公共医学][谷歌学者] 45Wang J、Leclercq I、Brymora JM、Xu N、Ramezani-Moghadam M、London RM、Brigstock D、George J。枯否细胞介导瘦素诱导的肝纤维化.胃肠病学 137: 713–723, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46Wang YQ、Ikeda K、Ikebe T、Hirakawa K、Sowa M、Nakatani K、Kawada N、Kaneda K。延胡索菌素TNP-470半合成类似物对大鼠肝星状细胞增殖和活化的抑制作用.巴尔的摩肝病学 32: 980–989, 2000 [公共医学][谷歌学者] 47Whitlock G、Lewington S、Sheriker P、Clarke R、Emberson J、Halsey J、Qizilbash N、Collins R、Peto R。90万成年人的体重指数和病因特异性死亡率：57项前瞻性研究的协作分析.柳叶刀 373: 1083–1096, 2009[谷歌学者] 47a条。世界卫生组织预防慢性病：一项至关重要的投资。输入：世卫组织第311号概况介绍, 2005[谷歌学者] 48Xu Z、Chen L、Leung L、Yen TS、Lee C、Chan JY。成年小鼠Nrf1基因的肝特异性失活导致非酒精性脂肪性肝炎和肝肿瘤.《美国科学院院刊》 102: 4120–4125, 2005[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49Yoshiji H、Kuriyama S、Yoshii J、Ikenaka Y、Noguchi R、Hicklin DJ、Wu Y、Yanase K、Namisaki T、Yamazaki M、Tsujinoue H、Imazu H、Masaki T、Fukui H。血管内皮生长因子和受体相互作用是小鼠肝纤维化发生的先决条件.肠子 52: 1347–1354, 2003[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 50Zein CO、Unalp A RC、Liu YC、McCullough AJ。酒精性脂肪肝患者吸烟与肝纤维化程度.肝脏病学杂志出版中[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
