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神经科学杂志。2011年3月2日；31(9): 3500–3507.
数字对象标识：10.1523/JNEUROSCI.5242-10.2011
预防性维修识别码：PMC3066152型
NIHMSID公司：尼姆斯277798
PMID：21368062

阿尔茨海默病3xTgAD小鼠模型的注意力受损：多奈哌齐（Aricept）的拯救

卡罗拉·隆伯格,通讯作者1 马克·马特森,三 穆罕默德·穆加尔,三 蒂莫西·J·布西,1,2和丽莎·萨克西达1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

一些阿尔茨海默病（AD）小鼠模型具有丰富的β-淀粉样蛋白和/或异常磷酸化tau，导致记忆障碍。然而，注意力和执行控制等多个非记忆性认知领域在AD患者早期也受到损害。目前，尚不清楚β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和tau的突变是否足以在该疾病的小鼠模型中引起类似的AD-like注意缺陷。为了解决这个问题，我们在一项新开发的基于触摸屏的注意力和反应控制的5选择系列反应时间测试中测试了3xTgAD小鼠（表达APPswe、PS1M146V和tauP301L突变）和野生型对照小鼠。当任务的注意力需求较高时，3xTgAD小鼠对短时间、空间不可预测的刺激的反应不太准确，并且与野生型小鼠相比，它们也表现出更具持久性的反应倾向。3xTgAD小鼠的注意力障碍在两个方面与AD患者的注意力障碍相当：第一，尽管3xTg AD小鼠最初的反应与野生型小鼠一样准确，但它们在任务期间未能保持注意力；其次，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Aricept）增强了注意力的维持能力。这些发现表明，家族性AD突变不仅影响记忆，而且会导致注意力的显著损伤，而注意力是由前额叶皮层及其传入神经支持的认知领域。由于注意力缺陷可能会影响记忆编码和其他认知能力，因此我们的研究结果对于评估AD动物模型的疾病机制和治疗方法具有重要意义。

介绍

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐但严重下降，大脑中出现β-淀粉样蛋白和τ聚集体（斑块和缠结）。因为情节记忆丧失是受影响患者最常见的症状(赫夫等人，1987年a,b条;威尔士等人，1992年;阿特罗和里奇，2003年)，这种疾病通常被简单地视为记忆障碍。然而，大多数AD患者的多个认知领域受到损害：持续注意力（警惕性）和执行功能（抑制性控制）缺陷在疾病早期出现，可能先于语言和空间障碍(Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年;劳伦斯和萨哈基安，1995年;Reid等人，1996年;Perry等人，2000年;Baddeley等人，2001年;Foldi等人，2005年b;Levinoff等人，2005年;Bentley等人，2008年). 因此，了解早期阿尔茨海默病（AD）中注意力缺陷的性质，可能有助于深入了解AD与正常衰老分离的机制。

编码β淀粉样前体蛋白（APP）或早老蛋白1的基因突变导致遗传性早发型AD(哈斯，1997;塞尔科，1998年)微管相关蛋白tau的突变会导致一些额颞叶痴呆病例(Dermaut等人，2005年). 过度表达这些改变的人类基因的转基因小鼠会出现年龄依赖性学习和记忆缺陷，从而模仿疾病的重要行为方面(Götz和Ittner，2008年). 然而，目前尚不清楚这种小鼠模型是否也会出现类似于早期AD患者的注意障碍。

带有斑块、缠结样τ蛋白病和记忆障碍的综合小鼠模型是携带人类的3xTgAD小鼠应用程序瑞典和陶第301L页转基因以及第1阶段M146伏敲入(Oddo等人，2003a). 在这里，我们在计算机自动触摸屏上测试了3xTgAD鼠标的5选择串行反应时间任务（5-CSRTT）(Carli等人，1983年;罗宾斯，2002年)，这是一项啮齿动物任务，与用于研究AD患者持续注意力的基于触摸屏的任务几乎相同(Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年). 5-CSRTT以前是在5孔或9孔的盒子中运行的，在大鼠的大量试验中，它被广泛用于评估在多个位置划分的持续空间注意力(Muir等人，1994年;米尔扎和斯托勒曼，2000年)最近还有老鼠(Humby等人，1999年;de Bruin等人，2006年;Patel等人，2006年;Lambourne等人，2007年;Pattij等人，2007年).

注意力受到来自基底前脑的胆碱能输入的强烈调节(Bentley等人，2003年)胆碱能治疗对5-CSRTT有很大影响(Muir等人，1992年;琼斯和希金斯，1995年;布隆德尔等人，2000年;米尔扎和斯托勒曼，2000年;McGaughy等人，2002年;Dalley等人，2004年). 由于胆碱能神经元特别容易受到AD相关变性的影响(戴维斯和马洛尼，1976年;Whitehouse等人，1982年)抗胆碱酯酶多奈哌齐能提高AD患者的注意力(Rockwood等人，2004年;Foldi等人，2005年a)基底前脑损伤大鼠(Balducci等人，2003年)，我们还评估了多奈哌齐是否影响3xTgAD小鼠的5-CSRTT性能。

材料和方法

动物。

3xTgAD小鼠在马里兰州巴尔的摩的国家衰老研究所繁殖，并运往英国进行行为测试。如前所述生成3xTgAD小鼠的原始系(Oddo等人，2003a). 简言之，两个编码人类APP的转基因结构(应用程序瑞典)和陶(第301L页)将其注射到早老素-1（M146V）敲除小鼠的单细胞胚胎中，然后将其重新植入养母体内。结果后代进行基因分型以鉴定3xTgAD小鼠，并将其回交至C57BL/6小鼠10代。本研究中使用的3xTgAD小鼠，八只3xTg AD和八只C57BL/6J野生型（wt）对照，在行为测试开始时为9个月大。在这个年龄段，3xTgAD小鼠的细胞外Aβ沉积很少或没有，高磷酸化tau水平相对较低，但确实表现出海马突触可塑性受损和学习记忆缺陷(Nelson等人，2007年;Hirata-Fukae等人，2008年;Wang等人，2009年).

将小鼠以2或3人一组的方式安置在一个有12小时光/暗循环的房间里（晚上7点熄灯）。所有行为测试均在周期的光照阶段进行。在行为测试期间，小鼠保持有限的饮食，并保持在自由进食体重的85%。有水可用随意在整个实验过程中。所有实验均按照《英国动物（科学程序）法案》（1986年）进行。

仪器。

测试是在基于触摸屏的小鼠自动操作系统中进行的(图1一). 该仪器由一个标准的模块化测试室组成，该测试室位于一个声光衰减箱中（40×34×42 cm，Med Associates Inc.）。内部操作室由金属框架、透明有机玻璃墙和不锈钢网格地板组成。盒子配有风扇（用于通风和掩蔽外来噪音）和颗粒容器（弹仓），该容器由一个3W灯泡照明，并配有一个连接到14mg颗粒分配器（位于盒子外部）的光电管头部进入探测器。房间后墙上安装了一个3W的室内灯和一个音频发生器（Med Associates）。盒子的尽头，杂志对面，是一个配备红外触摸屏的平板显示器（高16厘米，宽21.20厘米；Craft Data Ltd），由ELO触摸屏软件（ELO TouchSystems Inc.）控制。屏幕上放置了一个带有5个响应窗口的黑色有机玻璃“面具”，以减少尾部或其他身体部位的意外响应(图1b条). 刺激物传递/检测和操作盒输入/输出由用Visual Basic 6（Microsoft）编写的自定义编写软件（MouseCat，L.M.Saksida，英国剑桥大学）控制。

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测试仪器。一，调整后的标准鼠标操作室的照片，在操作室的正面带有触摸式显示器，在操作室内的背面有颗粒容器（带光线和探头探测器）、扬声器和室内灯。b条，触摸屏上覆盖着一个带有5个响应孔的黑色面罩，用于集中响应。

塑造。

通过一系列成型程序训练小鼠操作触摸屏。在最初的2天里，动物习惯于每天15分钟的操作箱环境。在此阶段，室内灯亮起，触摸屏保持不活动，杂志中充满了10个奖励小球。在接下来的巴甫洛夫期（1天，30次试验），在5个反应窗口中的1个窗口中随机显示一个单一刺激（一个白色方框，2 cm×2 cm）。30秒后，刺激消失，与一个音调、杂志灯光的开始和奖励小球的递送同时发生。当动物收到奖赏后，杂志上的灯熄灭了，下一个试验开始了，并发出了新的刺激物。对屏幕上的刺激作出的反应会得到一个音调和三个额外的小球的奖励。在下一个阶段，刺激一直停留在屏幕上，直到鼠标触摸到刺激为止，它会得到一个小球、音调和杂志灯的照明。收集奖励颗粒触发了20秒的试验间隔（ITI）（室内灯亮，无刺激，杂志不活动），随后开始下一次试验，5个窗口中的1个窗口出现了新的刺激。训练一直持续到动物在15分钟内连续两天完成30次试验。成型的最后阶段介绍了启动程序。每次试验开始时，杂志都会被照亮，动物被要求用鼻子戳杂志来启动刺激传递。杂志灯熄灭，随后显示刺激物，表明启动成功。触摸刺激物并收集奖励后，实施20秒的ITI（室内灯亮，无刺激），然后杂志灯开始指示新试验的开始。一旦动物开始试验，并在连续2天的30分钟内完成30次试验，他们就开始5-CSRTT训练。

5-CSRTT培训。

整个5-CSRTT任务程序与之前描述的5孔或9孔操作盒类似(Carli等人，1983年;Lambourne等人，2007年). 对于电脑触摸屏版本的5-CSRTT，老鼠被训练对触摸屏上五个空间位置之一伪随机显示的短暂闪光作出反应。每周5-6天对小鼠进行测试，每天50次（最多1小时）。每次试验都是在杂志灯的照射下开始的。与塑形的最后阶段相反，向杂志戳鼻子并不会立即显示刺激。相反，刺激是在可变的5-10秒延迟（延迟期）后发出的，在此期间，动物需要注意屏幕。如果动物在此延迟期间过早触摸屏幕，则会将响应记录为过早，并对老鼠进行10秒的超时处理（室内灯关闭，杂志关闭）。暂停后进行20秒ITI（室内灯亮，弹仓不活动），之后弹仓灯亮起，表示下一次试验开始。刺激持续时间最初设置为4s，随后是5s的有限保持期，在此期间，刺激不存在，但动物仍然能够对位置作出反应（有限保持期）。刺激出现或有限保持期内的反应被记录为正确（对刺激窗口的反应）或不正确（对任何其他窗口的响应）。一个正确的选择会得到一个音调，以及弹丸的输送，由弹仓灯的照明指示。奖励收集关闭了杂志灯并触发了20秒的ITI。错误的响应将被罚10秒超时，然后是20秒ITI。无论是在刺激显示期间还是在有限的保持期内，对任何窗口都没有做出响应都被记录为遗漏，并被罚10秒超时，然后是20秒ITI。此外，还记录了在过早（超时期间）、正确（领取奖励之前）和错误（超时时）选择后对屏幕的持续反应。

一旦小鼠的表现在4s的刺激持续时间内稳定下来（准确率>80%，连续3天遗漏率<20%），刺激持续时间减少到2s。在2s刺激达到标准后，再对动物进行两天的测试。这两天的平均测量值用于评估基线绩效。

5-CSRTT探针试验。

在完成2 s刺激持续时间的训练后，通过将刺激持续时间减少到1.5、1、0.8和0.6 s，使动物的注意力需求增加。为了控制顺序效应，在拉丁方设计中随机将各组动物的刺激持续时间序列。每只动物在给定的刺激持续时间内连续执行2天，然后将其移回2s的刺激持续期，持续2d，或直到其重新达到标准（准确率>80%，遗漏率<20%）。

药物管理。

盐酸多奈哌齐（多伦多研究化学品公司）每天在生理盐水（0.9%氯化钠，pH 7.0；Aquapharm；Animalcare UK）中新鲜溶解。在进行5-CSRTT（0.8和0.6秒的刺激持续时间）前一小时，小鼠接受腹膜内注射（0.1 ml/10 g体重）生理盐水或3剂多奈哌齐中的一剂（0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）。多奈哌齐的剂量是根据我们之前的验证选择的(Bartko等人，2010年)以及其他已发表的转基因小鼠模型研究结果(Yuede等人，2007年). 各组的剂量顺序和刺激持续时间采用拉丁方设计进行平衡。在每个给药日后的三个无药物清洗日内，对小鼠进行刺激持续时间为2s的测试。

数据分析。

注意力和反应控制通过测量反应准确性（正确试验除以正确试验+错误试验（%））、遗漏（省略试验除以总试验（%，以及正确选择后的响应和杂志延迟（毫秒）。平均值通过SEM显示，并提交至所示的单向或重复测量（RM）方差分析。简单的主要效果用于事后（post-hoc）主体内效应分析。所有统计分析均采用SPSS第17版进行，显著性水平为α=0.05。

结果

训练前

野生型和3xTgAD小鼠获得了任务的预训练阶段，没有任何明显差异。两组之间的4秒和随后的2秒阶段的标准训练都有显著差异(图2，单向方差分析，无基因型影响，全部F类< 1,第页> 0.1).

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5-CSRTT培训数据。3xTgAD刺激持续时间为4s和2s时达到标准所需的平均疗程数（每次50次试验）(n个=8）和野生型小鼠(n个= 8). 试验开始时，小鼠为36周大。

基准性能

当刺激持续2秒时，3xTgAD小鼠表现正常，这是一项注意力需求相对较低的测试。基因型之间的应答准确性和遗漏均无差异（准确性：wt，96.4±0.8；3xTgAD，95.3±0.9；遗漏：wt（重量），15.6±2.3；3xT gAD，12.8±2.9；单向方差分析，基因型无影响，所有F类< 1,第页> 0.1). 此外，2s刺激持续时间下的基线表现没有令人信服的证据表明3xTgAD小鼠的反应发生了改变：各组之间的过早反应和持续反应-冲动和强迫行为的测量值-都没有显著差异（过早反应：wt，2.2±1.2；3xTg AD，2.2±0.9；坚持纠正：wt，0.05±0.02；3xTgAD，0.07±0.02；持续性错误：wt，1.1±0.2；3xTgAD，1.2±0.4；持续性早产：体重，1.0±0.6；3xTgAD，1.1±0.4；单向方差分析，无基因型影响，所有F类< 1,第页> 0.1). 两种基因型的反应和杂志潜伏期测量结果均未显示3xTgAD小鼠的动机或运动控制发生改变（杂志潜伏期：wt，1.2±0.1；3xTg AD，1.3±0.2；反应潜伏期：w，1.6±0.1；3dTgAD，1.6±0.1；单向方差分析，基因型无影响：所有F类< 1,第页> 0.1).

探针试验

预训练后，小鼠受到1.5 s、1 s、0.8 s和0.6 s的刺激持续时间减少的挑战。注意需求的增加表明3xTgAD小鼠存在注意缺陷，在短刺激持续时间内最为突出，表现为反应准确性下降(图3一，RM方差分析；基因型的主要影响：F类(1,14)= 8.2,第页<0.05，基因型与持续时间的相互作用：F类(3,42)= 6.7,第页<0.05，持续时间的影响，F类(3,42)= 21.9,第页<0.001，无其他影响或相互作用F类< 1,第页> 0.1). 尽管3xTgAD小鼠在1.5 s的刺激持续时间内与野生型小鼠反应一样准确（基因型的简单主要影响：F类< 1,第页>0.5）时，它们开始在1秒的刺激持续时间显示出准确性降低的趋势（基因型的简单主要影响：F类(1,14)= 3.4,第页=0.057），在0.8秒时表现出明显的准确性缺陷（基因型的简单主要影响：F类(1,14)= 4.4,第页<0.05）和0.6s（基因型的简单主要影响：F类(1,14)= 4,第页< 0.05).

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5-CSRTT在缩短刺激持续时间时的表现。a–d，平均精确度(一)，遗漏(b条)，响应延迟(c（c）)、和杂志延迟(d日)3xTgAD和野生型控制(n个=每个基因型8个，年龄38–40周），刺激持续时间为1.5、1、0.8和0.6秒*第页<0.05，单纯的基因型主效应。

3xTgAD小鼠的注意力缺陷仅限于反应准确性的降低，而野生型和3xTg AD动物的遗漏数量保持相似(图3b条，RM方差分析；持续时间的主要影响：F类(1,14)= 8.7,第页<0.001，无其他主要影响或相互作用F类< 1,第页> 0.1). 在反应延迟方面未发现组间差异(图3c（c），RM方差分析；持续时间的主要影响，F类(3,42)= 7.2,第页<0.001）或刀库延迟(图3d日，RM方差分析；没有主要影响或相互作用，所有F类< 1,第页> 0.5). 我们也没有发现两种基因型之间有不同的早熟反应(图4一，RM方差分析；持续时间的主要影响，F类(1,14)= 3.4,第页>0.05，无其他主要影响或相互作用F类< 1,第页<0.3），这表明3xTgAD小鼠的冲动性没有改变。

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缩短刺激持续时间的应对措施。a–d，平均过早反应(一)，过早选择后的持续反应(b条)，正确选择后的持续反应(c（c）)以及错误选择后的持续反应(d日)3xTgAD和野生型控制(n个=每个基因型8个，年龄38–40周），刺激持续时间为1.5 s、1 s、0.8 s和0.6 s*第页<0.05，基因型的简单主效应。

然而，3xTgAD小鼠在正确选择后表现出更高的坚持性倾向，尽管奖赏信号呈阳性，这表明3xTg AD小鼠的行为比野生型同卵小鼠更具强迫性(图4c（c），RM方差分析；基因型的主要影响，F类(1,14)= 4.2,第页<0.05、刺激持续时间交互作用无基因型，F类(1,14)= 2.4,第页> 0.07). 相反，3xTgAD小鼠在错误和过早反应后的持续反应没有显著改变(图4b条,d日，没有基因型或相互作用的影响，所有F类< 3.6,第页> 0.08).

在MCI和AD患者中，注意力障碍最常见的表现是对持续注意力任务（如持续表现任务）的警惕性降低（即长时间保持注意力的能力）(Grady等人，1988年;Jones等人，1992年;Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年;Baddeley等人，1999年;佩里和霍奇斯，1999年;Berardi等人，2005年). 因此，我们分析了野生型和3xTgAD小鼠在10个试验区块中的反应准确性和遗漏，以在50个试验的日常会话中获得警惕性。野生型小鼠的准确度虽然随着刺激持续时间的缩短而降低，但在不同区块中是一致的(图5一，左，RM ANOVA；刺激持续时间的主要影响：F类(3,21)= 3.57,第页<0.05，无阻滞作用F类(4,28)= 1.5,第页> 0.1). 相比之下，3xTgAD小鼠只有在注意力需求较低时（即刺激持续时间为1.5秒）才在一个疗程中持续进行(图5一，右侧）。当刺激持续时间缩短时，3xTgAD表现在各个区块迅速下降（RM ANOVA，刺激持续时间的主要影响，F类(3,21)= 16.3,第页< 0.001; 块体的主要影响，F类(4,28)= 8.6,第页> 0.001). 因此，我们在低刺激持续时间的3xTgAD小鼠中检测到反应准确性的缺陷(图3一)主要是由于这些动物的警惕性降低。

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警戒测试。一,b条，平均响应精度(一)和遗漏(b条)用于10个野生型和3xTgAD小鼠试验箱(n个=每个基因型8个，年龄38–40周），刺激持续时间分别为1.5、1、0.8和0.6秒。

在一个疗程中，遗漏试验的数量略有增加。然而，在所有刺激持续时间内，每个疗程内的增加都是相似的，并且基因型之间没有显著差异(图5b条; 刺激持续时间的主要影响，F类(3,21)= 21.2,第页< 0.001; 闭塞干线F类(4,28)= 8.0,第页>0.001，无基因型或交互作用的主要影响F类< 1;第页> 0.1).

多奈哌齐改善3xTgAD小鼠的反应准确性缺陷

注意力，尤其是5-CSRTT的选择准确性，受到基底前脑胆碱能神经元的调节(Muir等人，1994年;Dalley等人，2001年,2004;McGaughy等人，2002年;Bentley等人，2008年). 因此，我们评估了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Aricept）能否提高3xTgAD小鼠的选择准确性。动物在进行5-CSRTT前1小时，以0.03、0.1或0.3 mg/kg的剂量接受生理盐水或多奈哌齐，刺激持续时间为0.8s。生理盐水处理的3xTgAD小鼠的反应仍然不如野生型小鼠准确，但所有剂量的多奈哌齐可消除这种缺陷(图6一，RM方差分析；多奈哌齐基因型交互作用，F类(3,42)= 3.4,第页<0.05，生理盐水对基因型的影响：F类(1,14)= 3.6,第页<0.05，基因型无进一步影响F类> 1,第页> 0.4). 多奈哌齐选择性地提高了3xTgAD反应准确性，而不影响野生型性能（多奈哌齐尔对3xTg AD的简单主要作用：F类(3,12)= 4.8,第页<0.05，多奈哌齐对体重的简单主要影响：F类< 1,第页> 0.78). 乙酰胆碱酯酶抑制剂对遗漏没有影响(图6b条)，坚持不懈的回应(图6c（c）,d日)或任一基因型的过早反应（数据未显示）（RM方差分析，无影响或相互作用，所有F类< 1,第页> 0.3).

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多奈哌齐的作用。a–d，平均选择精度(一)，遗漏(b条)，正确选择后的持续反应(c（c）)以及错误选择后的持续反应(d日)野生型和3xTgAD小鼠(n个=每种基因型8个，年龄42–44周），在0.8 s的刺激持续时间下，生理盐水后1 h，注射0.03 mg/kg多奈哌齐、0.01 mg/kg多诺哌齐和0.03 mg/kgdone哌齐*第页<0.05，基因型的简单主效应。

再次，我们分析了一个疗程内10个试验区块中两种基因型的选择准确性和遗漏，以获得使用和不使用多奈哌齐的警惕性。为了提高统计能力，将两种最低剂量的多奈哌齐的数据进行汇总，并与生理盐水性能进行比较(图7). 正如在未经治疗的3xTgAD小鼠中观察到的那样，经盐处理的3xT gAD小鼠的选择准确性在不同的区块中都有所下降。相比之下，多奈哌齐处理的3xTgAD小鼠在整个疗程中都能保持与野生型窝鼠一样的准确性(图7一，RM方差分析；donepezil逐块交互，F类(4,28)= 2.5,第页>0.05，无其他主要影响或相互作用F类< 1,第页> 0.2). 多奈哌齐对遗漏试验的数量没有影响(图7b条，RM方差分析；没有多奈哌齐的作用或与多奈哌齐尔的相互作用F类< 1,第页> 0.1). 这些数据表明，多奈哌齐通过提高3xTgAD小鼠的警惕性，即在不同时间保持恒定注意力水平的能力，选择性地提高了其选择准确性。

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多奈哌齐对警惕性的影响。一,b条，平均响应精度(一)和遗漏(b条)野生型和3xTgAD小鼠(n个=每个基因型8个，年龄42–44周）*第页<0.05，多奈哌齐的简单主要作用。

讨论

3xTgAD小鼠存在注意力缺陷

人类过度表达的3xTgAD小鼠应用程序瑞典,第1阶段M146伏、和陶第301L页基因被认为是AD病理学的综合模型，因为它们在与AD相关的脑区形成斑块和缠结的年龄依赖性积累，以及突触可塑性受损和胆碱能受体丢失(Billings等人，2005年). 然而，3xTgAD小鼠没有表现出任何明显的神经元丢失，这是AD后期最明显的病理事件。因此，3xT gAD小鼠和大多数其他动物模型可能更接近于模拟疾病早期无症状的主要认知功能下降（参见Zahs和Ashe，2010年用于最近对此问题的讨论）。

除了AD-典型的生理和解剖改变外，3xTgAD小鼠也出现与MCI和早期AD患者相当的记忆缺陷(Oddo等人，2003b;Billings等人，2005年;Nelson等人，2007年). 然而，目前尚不清楚这些突变是否会影响注意力，而注意力在MCI和早期AD患者中也会受到影响(Grady等人，1988年;Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年;劳伦斯和萨哈基安，1995年;Reid等人，1996年;Perry等人，2000年;Baddeley等人，2001年;佩里和霍奇斯，2003年;Foldi等人，2005年b;Levinoff等人，2005年;Bentley等人，2008年). 在这里，我们显示3xTgAD小鼠在5-CSRTT上表现出特定的注意障碍。类似于人类AD患者的警觉缺陷(Sahakian等人，1989年;Jones等人，1992年;Baddeley等人，1999年;Perry和Hodges，1999年;Berardi等人，2005年)，3xTgAD小鼠最初的反应与野生型小鼠一样准确，但随后在任务期间未能保持注意力。虽然报告的准确性变化可能反映了对基本视觉感官功能的影响，但我们认为这不太可能，因为3xTgAD小鼠在每次训练开始时的反应与野生型小鼠一样准确(图5).

持续注意力不足也可以表示为遗漏的增加(Humby等人，1999年)，这可以解释为感觉、运动或动机因素的改变，也可以解释为对刺激显示区域的严重忽视（在没有增强的杂志延迟的情况下）。然而，与野生型小鼠相比，3xTgAD小鼠没有遗漏更多的试验，野生型小鼠反对基本的感觉、运动或动机改变，而未改变的杂志潜伏期进一步支持了这一论点。另一方面，考虑到反应准确性的降低，3xTgAD没有比野生型同卵双胞胎遗漏更多的试验似乎令人惊讶。然而，在大鼠前额叶皮层（PFC）失活后可以观察到类似的损伤模式：向Meynert基底核（NBM）注射192 IgG-saporin，使该区域失去胆碱能神经，对注意力准确性产生剂量依赖性影响，并增加持续性反应，不会显著影响遗漏的数量。此外，准确性的改变，而非遗漏或持续性反应，与NBM中胆碱能细胞的丢失和前额叶皮层ACh流出的减少显著相关(McGaughy等人，2002年;Dalley等人，2004年). 因此，3xTgAD小鼠的选择性准确性降低可能反映了胆碱能功能的缺陷，而遗漏、过早和持续反应的增加可能对其他神经递质系统的操作更敏感(罗宾斯，2002年).

人类成像研究也强调了前额叶皮层及其胆碱能传入在检测和报告时间不可预测刺激方面的重要性(Bentley等人，2003年,2008). 因此，3xtgAD小鼠的注意障碍可能是前额叶皮层或基底前脑胆碱能神经元病理变化的结果。事实上，3xTgAD的前额叶皮层是最早受到β淀粉样蛋白病理学影响的大脑区域之一：大约6个月大时，细胞内β淀粉样物质显著增加(Hirata-Fukae等人，2008年). 在3xTgAD小鼠中观察到的注意力缺陷的另一个潜在原因是异常磷酸化tau引发的毒性。患有FTDP的人类患者表现出广泛的tau病理，但没有Aβ病理，表现出注意缺陷(佩里和霍奇斯，2000年;Piquard等人，2009年). 在我们的3xTgAD小鼠中，大约8-12个月大时，tau病理首先出现在海马体中，稍后出现在PFC中(Nelson等人，2007年; M.P.Mattson，未发表的数据）表明τ对这些小鼠的注意力缺陷有潜在贡献。然而，表达人类FTDP-17 tauV337M突变的转基因小鼠在经典的5-CSRTT上表现出正常的反应准确性(Lambourne等人，2007年). 因此，我们推测3xTgAD小鼠的注意力损伤与Aβ积累和/或胆碱能受体耗竭有关，尽管我们不能排除胆碱能神经元中tau病理的作用。

大约8-12个月大的时候，β淀粉样蛋白的积累和过度磷酸化的tau聚集体也开始影响3xTgAD小鼠的海马(Nelson等人，2007年)与学习障碍同时，海马突触可塑性胆碱能调节受损(Wang等人，2009年)胆碱能、烟碱α7受体选择性缺失(Oddo等人，2005年)这也发生在AD患者身上(Whitehouse and Au，1986年). 因此，由于5-CSRTT具有明确的空间成分，因此在3xTgAD小鼠中，海马功能障碍而不是前额叶功能障碍也可能是导致准确性缺陷的主要原因。然而，我们认为这是不可能的，因为海马的操作此前并未影响训练动物在5-CSRTT上的表现(柯克比和希金斯，1998年).

多奈哌齐缓解3xTgAD小鼠的注意力缺陷

与前额叶皮层功能受损一致，我们发现抗胆碱酯酶多奈哌齐可以改善3xTgAD小鼠的注意力缺陷，从而提高突触处ACh的可用性。多奈哌齐对野生型表现没有影响，这说明3xTgAD小鼠存在胆碱能缺陷。尽管抗胆碱酯酶能提高AMPA损伤NBM大鼠的注意力(Muir等人，1994年)，在5-CSRTT性能期间，PFC中的ACh水平增加(Dalley等人，2001年)并且在PFC内输注东莨菪碱对5-CSRTT的准确性有很大的破坏性(Robbins等人，1998年)，多奈哌齐对3xTGAD小鼠的注意力增强作用是否确实是由于增强了PFC中的胆碱能传递，尚待证实。

大量证据表明胆碱能耗竭也可能是AD的一个重要因素：AD患者的认知损伤程度与胆碱能脑区胆碱乙酰转移酶活性和神经元活性的下降呈正相关(佩里等人，1978年;Francis等人，1985年;Tiraboschi等人，2000年;Bentley等人，2008年). 此外，与我们在3xTgAD小鼠中的发现类似，抗胆碱酯酶治疗改善了MCI和AD患者的注意力(Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年;劳伦斯和萨哈基安，1995年;Blin等人，1998年;Rockwood等人，2004年;Foldi等人，2005a;Bentley等人，2008年)，有趣的是，不会显著影响学习能力(Sahakian和Coull，1993年;Sahakian等人，1993年). 然而，3xTGAD小鼠和AD患者的注意障碍是否确实具有可比性，并且基于相同的病理过程，仍有待研究。

3xTgAD小鼠表现出强迫行为的迹象

除了选择准确性不足外，3xTgAD小鼠做出了更持久的正确反应，即在5 s的反应窗口内对触摸屏的重复反应，尽管有食物呈现的信号。坚持行为被认为代表抑制性反应控制缺陷，可以被描述为“强迫性”行为(罗宾斯，2002年). 坚持性反应可以与另一种更类似于冲动性的抑制性控制缺陷相区别：小鼠在预期视觉目标发生时的过早反应(Chudasama和Robbins，2004年). 后一个过程在3xTgAD小鼠中没有改变。3xTgAD小鼠中受不同影响的抑制控制机制的分离可能与PFC内不同亚区的选择性参与有关：对大鼠内侧边缘前皮质以及大鼠眶额部的损伤可选择性增加持续反应(Chudasama和Muir，2001年;Passetti等人，2002年); 以腹侧边缘下皮质为中心的病变只会导致过早反应的选择性增加(Chudasama等人，2003年).

很少有人研究AD患者的此类行为；然而有趣的是，在一项研究中，一部分AD患者确实表现出强迫行为，尽管这种表型在额颞叶痴呆患者中更常见(Mendez等人，1997年). 此外，更一般意义上的坚持，即在没有适当干预刺激的情况下，早期言语或非言语反应的任何延续或复发，是AD的一个共同特征(Lamar等人，1997年;Traykov等人，2005年;Pekkala等人，2008年).

总之，我们的结果表明，APPswe、PS1M146V和tauP301L突变的小鼠不仅表现出记忆缺陷，而且还表现出前额叶皮层或其传入神经的病理表现可能导致的注意力明显受损。由于注意力缺陷和前额叶病理学本身可能会干扰记忆编码，因此在解释3xTgAD和可能的其他疾病动物模型的记忆任务表现时需要小心。在这种模型中研究注意力可能被证明是一种特别合适且相对不可靠的方法，用于研究AD样细胞病理变化与认知缺陷的发展及其与药理学和其他治疗方法的改善之间的关系。

脚注

这项研究得到了阿尔茨海默病研究信托基金、威康信托基金、医学研究委员会和国立卫生研究院国家老龄研究所的校内研究计划的支持。

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文章来自神经科学杂志由以下人员提供神经科学学会