Angew Chem国际教育英语。作者手稿；PMC 2011年11月2日发布。
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Prins型大环化是天然产物合成中一种有效的环闭合策略
美国伊利诺伊州埃文斯顿西北大学西尔弗曼霍尔生命过程化学研究所分子创新和药物发现中心化学系，邮编60208
摘要
最近，Prins型大环化已成为合成聚酮衍生物天然产物的一种成功策略。该反应提供了一种简洁和选择性的方法来形成不同大小的四氢吡喃大环。宏循环中的高度功能性是可以接受的，这些转换的产量通常从好到好。自1979年首次报道普林斯大环化反应以来，这种方法的例子直到2008年才重新合并。然而，这种方法在天然产物合成中的应用在合成界迅速发展，最近的文献报道了这种大环化策略的多个例子。
关键词：环化，大环，聚酮，合成设计，全合成
1.简介
大环天然产物是从包括细菌、真菌、植物和动物在内的多种来源中分离出来的。它们在自然界的普遍存在是由于大环核心在构象刚性和灵活性之间提供了有益和微妙的平衡，从而允许与生物靶点的最佳结合。[1]此外，这些结构具有良好的水溶性和细胞通透性，对蛋白水解和代谢活动相对稳定。[2]所有这些因素为这些天然产物表现出的多种生物活性奠定了基础，包括抗肿瘤、抗生素、抗真菌和杀虫特性。尽管有这一系列有希望的活动，但由于这一结构类别的复杂性，大环天然产物在药物开发中的应用仍然是一个挑战。然而，这些分子的合成对于结构确认、彻底的生物评估和生成所需的类似结构至关重要。在开发和使用天然产物大环合成路线的过程中，最重要和最具挑战性的任务之一是关键的大环化步骤，因为它具有相关的熵因素和齐聚的潜力。虽然已经发展出各种策略来获取大型环状生物活性分子，但仍需要创新方法来推动这一研究领域的发展。
1.1. 常见宏观循环策略
基质相容性、选择性。路线的整体收敛性都决定了所采用的宏观循环策略。从线性前体形成宏观循环的方法通常可分为三个基本类别：C–X、C=C和C–C键形成().[三]
1.1.1. C–X键形成
含有内酯的大环化合物是重要的靶分子，因为它们通常具有重要的生物或药用特性。这些大环内酯类化合物的典型环闭合涉及大环内化和C-O键的形成。这些传统是在Mitsunobu（Ph三P、 二乙基偶氮二羧酸（DEAD），山口（2,4,6-三氯苯甲酰氯，我PrNEt公司2，4-二甲氨基吡啶（DMAP））和Keck（1,3-二环己基碳二亚胺（DCC），DMAP，DMAP·HCl）条件。[1]除了这些标准方法外，还采用了许多其他特殊条件。[4]一种较新的策略涉及C–H氧化性大内酯化，Stang和White在最近合成6-脱氧亚基紫罗兰内酯B时使用了这种方法[5]如果大环含有酰胺键，则可以使用经典的Steglich条件（DCC/DMAP）来形成C–N键。然而，近年来，这些试剂已被更有效的肽偶联剂取代，如尿盐HATU、鏻盐PyBOP和膦酸盐FDPP（HATU=哦-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N个,N个,N个′,N个-六氟磷酸四甲基脲，PyBOP=苯并三唑-1-酰氧基三吡咯烷磷六氟磷酸铵，FDPP=五氟苯基二苯基膦酸盐）。[1]与大分子内酯化中的C–O键形成不同，由于胺比相应的醇更亲核，因此只需要对羧酸进行温和的活化。
含有二芳醚的大环天然产物（例如万古霉素）为开发新的C–X键形成方法提供了动力，如SN个氩反应。[1]在20世纪90年代末之前，Ullman大环化是形成芳醚键最常用的技术。然而，与乌尔曼反应相关的苛刻条件（高温和/或强碱）不一定与敏感的立体生成中心和含肽前体相容。[6]Boger等人在万古霉素的合成研究中证明了这种可靠性[7]其中，在万古霉素模型体系的乌尔曼大环化中观察到异构化。Zhu等人[8]和Rao等人[9]利用S避免了异构化问题N个Ar偶联用于相同的大环化反应，提高了产率。
1.1.2. C=C键形成
C=C大环化最广泛采用的策略是环闭复分解（RCM）。[10]近年来，这种强大的方法已成为形成中大型系统的最可靠和最有效的方法之一。Fu和Grubbs开创了通过RCM形成含烯环体系的总体策略[11]Martin等人[12]和Pandit等人[13]此外，Hoveyda等人在氟病毒素B的合成中完成了RCM在全合成中的首批成功应用之一1.[14]这个过程可以容忍各种各样的官能团，并且可以以良好到优异的产量制造各种尺寸的戒指。然而，RCM也受到平衡环闭合复分解的影响；换言之，分子内环闭合和分子间齐聚之间存在竞争。福克和其他人的大量工作[15]已经证明，这可以通过使用更多的活性（第一代）催化剂、更高的温度和更低的浓度来克服。然而，这些条件可能导致催化剂分解，需要更高的催化剂负载量。一般来说，催化剂结构、浓度、温度、添加时间和反应时间等因素都会极大地影响闭环复分解的成功。即使确定了特定转化的最佳条件，反应的再现性和烯烃几何结构的控制仍然具有挑战性。特别是E类/Z这些过程的选择性在实际的复分解途径或金属络合物催化的后续异构化过程中可能会受到影响。
大环天然产物合成中的其他烯烃生成策略包括久负盛名的朱莉娅·科辛斯基（Julia–Kocienski）[16]以及霍纳-沃兹沃斯-埃蒙斯的融资。[17]这些基于阴离子的方法非常成功，但与RCM类似，新烯烃几何结构的选择性可能适中且难以控制。大环烯烃的另一种安装策略是羟醛缩合。[1]然而，由于存在选择性烯醇化、竞争和平衡反羟醛反应以及分子间和分子内反应之间的竞争等问题，该反应很少被利用。鉴于RCM在形成大环方面的普及和成功，涉及添加醛以生成大环烯烃的反应很少被使用。
1.1.3. C–C键形成
过去二十年来，大多数C–C键形成大环化反应都涉及金属介导的反应。钯催化的交叉偶联反应，如Stille、Suzuki-Miyaura和Heck反应，已被广泛用于在大环中形成C–C键。[1]条件通常温和，反应具有良好的官能团耐受性，正如Smith通过Stille偶联合成雷帕霉素的31个大环所证明的那样().[18]然而，大环化变体的产率可能低于标准交叉偶联反应的产率，并且可能很难安装必要的偶联组分，例如乙烯基锡或乙烯基碘化物。
Stille大环化和Smith等人完成雷帕霉素的合成。吡咯=吡啶，TBS=第三种-丁基二甲基硅基，TES=三乙基硅基。
1.2. Prins反应：C–C和C–O的合并形成
1.2.1. 背景
1919年，普林斯报道了在酸性催化剂存在下甲醛与苯乙烯缩合形成二醇产品。[19]普遍接受的Prins反应机理包括醛与Brönsted或Lewis酸的初始活化，然后添加烯烃以形成阳离子中间体().[20]根据反应条件，可以形成多种产物。如果R2是一个合适的离开基团，然后阳离子中间体可以被消除，得到烯丙醇。此外，中间体可以被亲核试剂捕获以提供3-取代醇。如果亲核试剂是水，则生成1，3-二醇产物，如果在强制条件下发生反应，则可以将其消除，形成烯丙醇。此外，第二个醛当量可以添加到阳离子中间体中，通过随后的闭环产生1,3-二恶烷产物。尽管普林斯反应具有合成潜力，但该过程的早期发展受到了无数可能产物和启动反应所需苛刻条件的阻碍。
Prins反应机理和可能的反应途径。Nuc=亲核试剂。
1.2.2. 四氢吡喃环的合成
1955年，Hanschke首次报道了在酸的存在下，3-丁烯-1-醇与多种醛或酮结合，通过Prins反应选择性合成四氢吡喃（THP）环().[21]当使用硫酸时，会形成2，2′-二取代四氢吡喃-4-醇产品。然而，当使用盐酸时，会产生4-氯四氢吡喃产品。[20摄氏度]其机理是将醇缩合到活性醛上，得到羰基中间体。然后，该中间体受到烯烃的攻击，生成四氢吡喃碳正离子，该碳正离子以椅子构象存在，氢以假轴位置靠近碳正离子。因此，这种构型使空p轨道倾向于赤道位置，从而在该位置受到亲核试剂的攻击，从而产生THP产物。Alder等人提出，这种椅子构象允许氧气上赤道孤对与C2–C3和C5–C6σ和σ*轨道以及碳正离子的空位p轨道的最佳轨道重叠。[22]然而，亲核试剂在不同的反应条件下可能发生轴向攻击。Rychnovsky及其同事已经证明，如果在反应中使用一个小的负离子，它将与中间吡喃的碳正离子相结合。它们一起形成接触离子对，随后根据最小运动原理发生阴离子的轴向攻击。[23]然而，如果在反应中使用较大的负离子，它不仅亲核性较小，而且还会形成溶剂分离的离子对。因此，这会影响亲核分子的择优轴向攻击。
通过Prins反应合成THP环的首次报道及其机理。[a] 当H2SO公司4已使用。[b] 使用HCl时。
1.2.3. THP循环中的竞争反应途径
通过Prins环化形成四氢吡喃环是一个典型的非对映选择性过程，从起始材料中发生手性的良好转移。然而，已经观察到由竞争的2-氧代吲哚-Cope重排导致的不寻常的外消旋产物(). 正如第1.2.2节中所讨论的那样，Prins反应通过一个类似椅子的过渡态进行，C2取代基位于赤道上，氧碳原子位于E类配置。环闭合后，在C6位置形成一个新的立体中心，并从C2立体中心传递手性。短暂的C4碳正离子随后被亲核试剂捕获，导致取代基的赤道方向（路径a）。然而，在竞争的2-羰基-Cope重排中，羰基中间体经历了[3,3]σ萎缩重排，破坏了C2立体中心的完整性。因此，在6-内幕环闭合，一种四氢吡喃产物，通过扰乱立体化学产生非对映体混合物（途径B）。非手性中间产物也可能经历5-内幕如Speckamp等人首次观察到的那样，环闭合以生成四氢呋喃产品（途径C）。[24]Roush和Dilley在针对scytophycin C的研究中阐明了第三种途径[25]涉及非手性羰基离子的水解，以形成差向异构烯丙醇。这种酒精可以在溶液中与醛类发生可逆反应，最终形成交换产物-内幕环闭合（途径D）。Rychnovsky实验室的精细研究表明，当两种可能的羰基中间体的能量相似时，在Prins环化过程中会发生羰基-Cope重排，从而促进该过程的热力学控制。[26]幸运的是，通过破坏氧羰基中间体的稳定性或通过底物设计稳定生成的四氢吡喃碳正离子，可以对Prins反应进行动力学控制。
还报告了通过其他机制导致的光学活性损失。Willis等人通过直接电离途径（途径E）观察到苄基醇的Prins环化过程中对映体过量减少。[27]Jasti和Rychnovsky最近在研究Grob片段化/Prins环化序列时发现了另一种外消旋化机制。[28]广泛的机理研究表明，四氢吡喃产品中手性的完全丧失是由2-氧代吲哚-Cope连续重排的结果(Z)-氧代碳苯离子，被认为是从(E类)-氧羰基通过加成-消除途径（途径F）。
彻底的机理研究已经导致了抑制可能导致对映体纯度损失或普林斯环化过程中潜在竞争性副反应的途径的方法。因此，Prins反应不仅是构建四氢吡喃环的有效策略，而且在聚酮天然产物的合成中，它还成为一种强大的C–C和C–O键形成大环化技术。
1.3. 早期Prins大环化
在大环化反应中使用Prins反应的第一个明显例子是(R（右）,S公司)-麝香酮(6)Schulte-Elte等人().[29]臭氧分解(Z,E类,E类)-1,5,9-环十二碳三烯(1)生成的双醛的单保护，以及随后添加由甲基氯化镁生成的格氏试剂，提供了环合前体2(). 15元环的大环化被促进第页-回流甲苯中的甲苯磺酸（1 mol%）得到双环二氢吡喃产品三以75%的收益率。有趣的是，当饱和大环化前体或纯大环化后体E类,E类使用二烯。这一早期报告强调了构象效应对大环氧化碳离子形成的强烈影响。自行车改装三到麝香酮(6)通过在二甲苯中存在活化Pd/C的情况下加热至135–270°C，在H2该过程的拟议机制是在大环中对二烯混合物进行初始还原，然后脱水得到吡喃4.吡喃的6π电环开口4然后由二烯生成的麝香酮氢化(6). 因此，这种五步合成路线提供了(R（右）,S公司)-麝香酮的总收率为40%，有效地证明了Prins大环化的功效和效率。然而，尽管这一战略具有明显的综合效用，但在接下来的三十年里，它将不会被完全利用。
的形式合成(R（右）,S公司)-Schulte-Elte等人的麝香酮=第页-甲苯磺酸。
2.在天然产物合成中的应用
2.1. 新戊醇的合成
新蒲公英内酯是一种14元大环内酯[30]与代达洛佩尔塔·索拉斯牙买加海岸附近的相关海绵().[31]14元大内酯中含有六个立体生成中心，一个2,6-顺式-四氢吡喃单元和一个附加的恶唑和含氨基甲酸酯的侧链也发现于天然产物白芥子内酯A中50抗多种肿瘤细胞系的价值。2008年，Kozmin、Kron及其同事确定了新eltolide靶向细胞色素bc1复合物，导致线粒体ATP合成受到抑制。[32]除了这些生物学研究之外，我们的实验室与耶鲁大学的Crews小组合作，证明C11/C13和C3/C7非对映体类似物保留了新叶醇对人类乳腺癌（MCF-7）和小鼠白血病（P-388）细胞系的大部分生物活性。[33]我们以及Maier和Vintonyak独立进行的进一步模拟测试表明，整个恶唑侧链和大环对于充分的抗癌活性都是必要的。[34]
来自我们实验室的第一批新eltolide的全合成和结构修订之一采用了积极的Prins大环化策略来同时构建大环和嵌入吡喃环。[35,36]此后不久，Lee等人也报告了一项全面的合成[37]其次是雅达夫和库马尔的形式合成[38]两者都利用了Prins大环化。对该分子生物活性的强烈兴趣要求采用有效的方法来获取该大环内酯，在13种报告的正式合成和总合成中，有三种将Prins大环化作为关键的键形成步骤。
2.1.1. Scheidt基团全合成新戊醇
2007年12月，我们的实验室报告了新戊醇的全合成和结构修订。[35]我们的战略依赖于Sc（OTf）三-四氢吡喃环和大环生成的催化关键步骤(). 大环化前体11是由乙醇碎片的山口酯化作用形成的12含有β-羟基二恶烷酮酸片段13.对于酒精12，C13的立体化学通过Noyori还原和伪麻黄碱控制的烷基化建立R（右）C9配置[39]Evans–Tishchenko还原有效地将立体化学设置为C11。酸性碎片13使用钛（IV）制造/(R（右）)-Scettri等人开发的双醇催化乙烯-醛缩醇反应[40]
我们对新贝尔托利的首次逆转录合成。OTf=三氟甲基磺酸。
大环化策略实际上起了作用，但在我们完成合成后得到大环内酯7，的1H和13核磁共振谱图与新戊醇的报道谱图不一致。如第1.2.3节所述，在普林斯型环化过程中，可能发生2-氧代环位重排，这可能导致意想不到的产物。我们假设这可能发生在我们的合成中，导致C3、C5和C7立体中心发生反转，从而产生非对映体15(). 为了验证这个假设，我们利用酸片段直接构建了这个非对映体14（与之前使用的酸的配置相反13)但是大环内酯的光谱15也与新贝尔托利的报道光谱不符。在仔细分析光谱数据后，我们提出立体化学在C11和C13位置反转，这对应于醇片段中的两个立体中心。为了验证这个假设，新的非对映体醇16合成并用于完成大环内酯的合成8，其光谱数据最终与新Peltolide的光谱数据相匹配。
该合成是近三十年来天然产物合成中Prins型大环化策略的第一个例子。大环化方法促进了这条路线的收敛，这在新eltolide报告结构的立体化学受到质疑时尤其有用。
2.1.2. Lee基团全合成新戊醇
Lee及其同事于2008年3月报道了利用Prins大环化合成新戊醇的全过程[37]虽然我们在合成的大环化步骤中封闭了C6–C7键，Lee开发了两种互补的Prins大环化策略，用于在THP环中形成C–O键后形成C3–C4和C6–C 7键(). 常见醛片段的绝对立体化学19通过不对称巴豆酰转移反应、氯化钛介导的甲酰化和底物定向氢甲酰化进行安装。大环化前体20通过不对称的布朗烯丙基化和山口与3,3-二乙氧基丙酸的酯化反应，形成大环的C3-C4键21产率47%，非对映体比率（d.r.）为9:1。通过形成C6–C7键实现了大环化，产率为68%，前体的干重>20:123由山口与乙醇酯化而成22.
Lee等人针对新戊醇的合成策略。Bn=苄基，TMS=三甲基硅基。
Lee等人实现了生成两种不同大环化前体的创新战略(20和23)来自一种普通的高级中间体(19). 然后分别处理这些相关化合物以获得所需的天然产物，从而为普林斯大环化战略的强大和多功能性提供了一个极好的例子。
2.1.3. Yadav和Kumar正式合成新戊醇
2009年11月，Yadav和Kumar报告了新eltolide的正式合成，其中C6–C7键由Prins大环化形成，其方式与Lee的策略类似。[38]主要区别在于大环化前体的立体化学方式23已建立().
Yadav和Kumar对新戊醇的正式合成策略。TFA=三氟乙酸。
醛24派生自(S公司)-香茅醇和二醇25通过雅各布森（Jacobsen）水解动力学拆分（±）-环氧氯丙烷，然后用乙烯基溴化镁对铜（I）催化的区域选择性环氧化合物进行开环。这两个片段的Prins环化生成了四氢吡喃26以中等产量，以新颖的方式设置C11和C13立体中心。对这个片段的进一步操作产生了酒精27，与酸偶联22（以与二醇类似的方式制造25)在Steglich条件下。提交大环化前体23李的条件提供了宏观循环21预期收益率为66%。
2.2. Wender基团合成Bryostatin类似物
苔藓抑制素是20世纪60年代末从海洋苔藓动物中分离出来的一大类复杂的天然产物神经球藻.[41]苔藓抑制素有一个26米长的大环内酯核心，三个高度取代的四氢吡喃环，至少有一个附加的外环烯酸，以及至少11个立体生成中心。bryostatin家族中研究最广泛的成员是bryostatin1(35; 看见)由于其调节蛋白激酶C（PKC）的能力，其表现出多种强大的生物活性。[42]由于其逆转耐药性、刺激免疫系统和恢复细胞凋亡功能的能力，它表现出强大的抗癌活性。它还被证明可以增强哺乳动物的认知能力和恢复记忆[43]表明其可能用于治疗抑郁症和阿尔茨海默病等神经系统疾病。[44]尽管苔藓抑制素具有显著的生物活性，但由于其天然稀缺性，以及缺乏容易和可扩展的途径来获取这些分子，因此这些化合物只有少数临床先导物可用。[45]为了解决这个问题，Wender及其同事于2008年5月报告了一种Prins大环化策略，以替代在苔藓抑制素及其类似物合成中最常用的有问题的Julia烯烃化/内酯化序列。
PKC的比较K我bryostatin1和bryostatin类似物的值。
Wender等人利用了先前合成的中间体吡喃酸31和吡喃醇32只需对酸进行一些修改即可安装烯丙基硅烷部分(). 他们建立了吡喃酸的立体化学31通过组装市售酰氯后的一系列Noyori不对称二酮氢化28，丁酮29和乙酰乙酸乙酯。[46]吡喃醇32从市售新戊二醇中获得30通过一系列变换，包括不对称凯克烯丙基化、非对映选择性还原和夏普莱斯不对称二羟基化。[47]通过山口酯化、TES保护的酒精脱保护以及TMSOTf处理以实现全局脱硅，这两部分的结合提供了苔藓抑制素类似物34.
Wender等人对苔藓ostatin类似物的合成策略。TBDPS=第三种-丁基二苯基硅。
大环外环烯烃的化学选择性氧化裂解34以及提供的烯烃E类和Z烯酸类似物，36和37所有三种苔藓抑制素类似物均显示出对蛋白激酶C具有强大的结合亲和力()当进一步测试抗白血病活性时，显示出纳米和亚纳米摩尔EC50对K562人红白血病和MV411B-粒单核细胞白血病细胞系的价值。Wender等人在他们的结论中指出，Prins驱动的大环化方法的显著功能群耐受性和效率使他们能够生产当时最活跃的苔藓抑制素类似物；它们的生物活性超过了之前合成的最有效的类似物两个数量级。
2.3。Rychnovsky和Bahnck正式合成肯多霉素
1996年，肯多霉素(43;)与各种链霉菌细菌，并再次显示出广谱抗菌活性MRSA和VRSA（MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌)菌株，对GI癌细胞株有较强的细胞毒性50值<100 n米.[48]全碳18元聚酮大环，第页-醌甲基部分和完全取代的四氢吡喃环被证明特别具有挑战性。Mulzer之前的合成[49]史密斯[50]和Arimoto集团[51]采用了一种新型的闭环复分解大环化策略，该策略在封闭大环和生成大环的三取代烯烃方面存在问题，并且对生成的烯烃几何结构进行了良好的控制。为了避免这个问题，Bahnck和Rychnovsky在2008年9月报道的肯多霉素的正式合成中采用了Prins大环化方法[52]
Rychnovsky和Bahnck对肯多霉素的正式合成策略。
铃木-宫原高烯丙醇偶联物38和烷基碘化物生成的硼酸39组装大环化前体的主核心，进一步操作以安装C5醛功能。C4酚基团的选择性磺化然后生成前体40(). 他们发现苯磺酰基对Prins环化反应的有效进行至关重要，Prins环氧化反应同时产生醋酸盐和氟产物，41和42，产率分别为33%和48%。这种不寻常的苯酚保护基团的加入可能增强了醛的缺电子性质，并促进了大环羰基离子的形成。在没有磺酰单元的情况下，观察到各种交换型产品（参见). 大环化合物41和42然后通过乙醇分解转化为Lee合成中使用的相同高级中间体[53]然后可以很容易地制成（−）-肯多霉素(43)只需三步。Bahnck和Rychnovsky的Prins大环化策略的优势在于，它通过同时形成THP环、三个立体中心和高产的大环，大大简化了肯多霉素的构建，从而避免了容易发生C5–C4a萎缩异构的中间体。
2.4. 里奇诺夫斯基集团对克拉伏索利特A的研究
克拉维索利特A(44;)2002年从海绵中分离出来枝状Myriastra clavosa在菲律宾海岸外，最初被证明是非细胞毒性的。然而，该化合物的天然可用性有限，阻碍了进一步的生物学研究。[54]这种20元二内酯含有两个二取代环丙烷环、两个取代四氢吡喃环和两个过甲基化环d日-木糖部分。通常，大环内酯的常用合成方法包括串联二聚/大环化反应，包括双酯化或铃木偶联，然后是烯烃复分解。Rychnovsky及其同事着手开发一种基于Prins环化/大环化序列的优雅策略，以方便获取天然产物，如克拉维索a[55]2009年10月，他们报告了模型系统成功的Prins二聚化和大环化46利用TESOTf在乙酸中可靠的大环化条件，得到所需的二聚体27以43%的收益率(). 他们发现，由于醛前体的不稳定性，二甲基缩醛在这一过程中至关重要。因此，Rychnovsky等人成功开发了一种强大的Prins大环化策略，并将其应用于合成大环内酯天然产物的新型二聚/大环化路线。
Rychnovsky等人对棒索内酯A的合成研究。Cy=环己基。
2.5. Lee和Woo全合成聚avernoside A
Prins驱动的大环化的最新应用是Woo和Lee的多avernoside a的全合成(54;)，报告于2010年3月[56]1991年，关岛有13人因摄入红藻而出现中毒症状，其中3人死亡松戴Polycavernosa.[57]1993年，从红藻中提取出多avernoside A，并确认其为导致疾病的毒素。海洋大环内酯的天然有效性有限，结构分配不完整，以及令人费解但具有强大生物活性，因此需要进行有效的全合成，以便对其进行进一步研究。
Lee和Woo对聚avernoside A的合成策略。项目管理委员会=对位-甲氧苄。
这种16元大环内酯包含一个四氢吡喃环，带有一个附加的岩藻糖基-木糖基二糖部分，以及一个附加到大环内胆的三烯侧链。Murai之前的合成[58]帕奎特[59]和白色组[60]采用了大环内酯化策略，而吴和李则试图采用普林斯大环化方法。大环化前体52由四个基本片段分12步快速组装而成，并在已经证实的大环化条件下合成大环内酯53产量69%，干重5.5:1(). 这实际上是一个次要策略，因为最初的方法在C13的酒精上有一个醋酸盐保护基团。在与这种受保护的底物相同的大环化条件下，它们获得了85%的产率和6:1 d.r.的所需大环产物。这是另一个例子，说明当合成路线需要改变时，这种普林斯大环化策略的收敛在聚酮天然产物合成中特别有用。
3.总结与展望
在聚酮天然产物的合成中，普林斯环化已成为一种强大的C–O和C–C键形成大环化技术。该过程成功地封闭了12-20元大环，同时形成了具有各种取代模式的四氢吡喃环。尽管在Prins环化过程中观察到了意料之外的副产物和立体化学信息的丢失，但广泛的研究已经产生了一系列抑制此类途径的条件和方法。该策略克服了固有的反应性问题以及与生成大环羰基离子相关的挑战，并已成功应用于多种天然产物，这一点毋庸置疑。本文报告的示例记录了整个过程中功能组容差的扩展通用性和广度。此外，迄今为止形成的各种环尺寸清楚地表明，可能存在更小和更大的大环。总的来说，过去两年普林斯大环化的复苏反映了这种方法以收敛、选择性和高产的方式同时构建四氢吡喃环和大环的能力。毫无疑问，这一策略在合成生物活性大环方面的应用将继续下去，从而使其成为形成这些重要小分子的有力方法。
致谢
我们感谢所有现任和前任Scheidt小组成员的建议和奉献精神。NIGMS（CMLD p50 GM086145）和NCI（R01 CA126827）、安进、斯隆基金会、葛兰素史克和阿斯利康为这项工作提供了部分资金支持。E.A.C.感谢马尔金学者计划通过西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心提供的支持。
传记
Karl Scheidt于1999年在William Roush的指导下获得印第安纳大学博士学位。在获得哈佛大学David Evans团队的NIH博士后奖学金后，他于2002年加入了西北大学（伊利诺伊州埃文斯顿，美国）的教师队伍。他的研究重点是开发新的有机方法和合成生物活性分子。他是斯隆基金会研究员，目前担任欧文·克罗茨化学研究主席以及西北大学教学教授校友。
埃里卡·克莱恩1985年出生于美国俄亥俄州凯特琳市，曾与俄亥俄州立大学的罗伯特·科尔曼教授一起进行本科生研究，并于2007年获得俄亥俄北部大学的理学学士学位。自2007年秋天以来，她在施密特小组的研究重点是聚酮天然产物的合成和获取生物相关杂环核心的方法的开发，以构建具有新结构的小分子文库。
工具书类
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