全身循环中TRP通道激活与内皮依赖性舒张

摘要

介绍

内皮细胞通过释放各种血管活性因子调节血管张力，包括一氧化氮（NO）、前列环素和内皮衍生超极化因子（EDHF）。¹这些介质是在受体激活（例如缓激肽和乙酰胆碱）以及剪切应力等机械刺激下产生的。这些刺激的共同途径包括细胞内钙的增加²⁺浓度（[Ca²⁺]_我)，通常由初始快速Ca组成²⁺钙引起的瞬态²⁺从内部IP释放_三和/或对ryanodine敏感的商店，随后[Ca持续升高²⁺]_我由钙介导²⁺入口（可能通过Ca²⁺-渗透通道）。^三钙的形状和持续时间²⁺不同内皮细胞类型和刺激物的进入可能不同；然而，人们认为通过延长[Ca²⁺]_我海拔，Ca²⁺进入促进或是内皮细胞释放血管舒张因子的先决条件。²尽管Ca的重要性²⁺进入内皮功能，负责钙的分子特性²⁺渠道仍然难以捉摸。

在过去的15年中，钙的一个新的超家族——瞬时受体电位（TRP）通道的发现和研究²⁺-渗透性阳离子通道为钙的机制提供了令人兴奋的新见解²⁺内皮细胞和其他各种不可引用的细胞类型。这些TRP通道与多种内皮功能有关，如血管张力控制、血管通透性调节、机械感觉、氧化应激反应、血管生成和血管重塑^三,4本综述的目的是总结我们目前关于TRP通道在内皮依赖性舒张中的作用的知识，重点是EDHF介导的舒张。我们将讨论来自规范和香草素亚家族的几个TRP通道，特别是香草素4型（TRPV4）通道。

内皮TRP通道

哺乳动物TRP阳离子通道超家族，其创始成员是果蝇属Trp，可通过其序列同源性分为六个亚家族：TRPC（“经典”）、TRPV（“香草样”）、TRPM（“Melastatin”）、TRPA（“Ankyrin”）、TRPML（“粘脂蛋白”）和TRPP（“多胱氨酸”）。⁵功能性通道由四个亚基组成，作为同源或异源四聚体，每个亚基包含六个假定的跨膜结构域（S1-6），在S5和S6之间有一个孔形成环，以及细胞质NH₂-和COOH总站。所有具有功能特征的TRP通道均为Ca²⁺尽管大多数通道对钙的选择性较差²⁺超过其他阳离子，如Na⁺除了质膜定位外，一些TRP通道可能存在于细胞膜上，作为钙发挥作用²⁺释放通道。⁵

迄今为止，已经鉴定出20多个哺乳动物TRP通道，其中许多通道来自除TRPML（可能局限于细胞内小泡）以外的所有亚家族，在血管内皮细胞中发现。⁴TRP通道的表达谱似乎在不同物种和血管床的不同内皮细胞之间有所不同。值得注意的是，许多早期研究都是在培养的内皮细胞上进行的，这些内皮细胞可能表达的TRP通道与完整血管不同。⁴许多TRP通道，尤其是来自TRPC、TRPV和TRPM亚家族的TRP通道也在血管平滑肌细胞中表达。⁶如果内皮细胞和平滑肌细胞中存在相同的TRP通道，那么在调节血管中TRP通道时，这可能会给数据解释带来困难。

TRPV4作为内皮细胞中一种特征明确的TRP通道，其表达和通道活性已经在多种物种和血管床中的多个小组中进行了检测。利用免疫组织化学和/或RT-PCR分析新鲜分离的血管细胞，几项研究表明，TRPV4蛋白和/或mRNA主要表达于小鼠主动脉、颈动脉和肠系膜动脉的内皮细胞，^7,8,9以及大鼠颈动脉。^10,11此外，去除内皮细胞可消除TRPV4介导的小鼠肠系膜动脉和大鼠主动脉的血管舒张作用，进一步表明平滑肌TRPV4在这些血管床中对整体血管反应的潜在贡献极小。^9,11天然内皮细胞中TRPV4的电生理特性与克隆人和小鼠TRPV4相似。^10,12,13然而，最近的一项研究表明，在来自野生型而非TRPV4基因敲除（TRPV4^−/−)老鼠。¹⁴鉴于尚未进行详细的药理学表征，需要进一步研究来确定这种TRPV4样电流。

TRPV4也在一些血管床的平滑肌细胞中检测到，如大鼠脑动脉和主动脉，^15,16,17尽管它在这些组织的内皮细胞中表达更为显著。^11,16人类血管中是否存在TRPV4通道尚未见报道。我们未发表的数据表明，这些通道在人冠状动脉小动脉和小动脉中表达，主要定位于内皮细胞，而在平滑肌细胞中表达较少。这些冠状肌细胞可能表达TRPV4的其他亚型，最有可能是II类通道（TRPV4-B、-C和-E）。有趣的是，这些缺乏一些锚蛋白结构域的II类TRPV4通道无法寡聚，因此被保留在细胞内，主要在内质网中。¹⁸

TRPV4被多种化学和物理刺激物激活，包括合成的佛波醇衍生物4α-佛波醇-12,13-二元酸（4α-PDD），¹⁹花生四烯酸及其细胞色素P450代谢物（例如5,6-和8,9-EET），²⁰中等温度（>27°C），^21,22低张细胞肿胀，^23,24压力，²⁵膜拉伸，²⁶和剪切应力。²⁷目前有两种选择性TRPV4激动剂可供使用：4α-PDD和GSK1016790A（比4α-PDT效力高300-1000倍）。^11,19这两种化合物对TRPV4的特异性已通过使用TRPV4中的血管组织对刺激缺乏血管反应得到证实^−/−老鼠。^{7,8,9,11,12,13,14}相反，一些常用的TRPV4阻滞剂，如钌红、Gd³⁺和La³⁺，也抑制其他TRP或非TRP通道。因此，重要的是使用其他更具体的方法，如短干扰RNA（siRNA）或基因敲除动物，以确认这些药物抑制剂获得的结果。

内皮细胞钙²⁺和EDHF途径

首字母缩写词“EDHF”最初用于描述一种假设因子，该因子负责激动剂诱导的平滑肌超极化，与NO或前列环素无关。现在已经认识到EDHF不是一个单一因素，但可能涉及许多导致心肌细胞超极化和松弛的机制。虽然EDHF现象的特定介质的性质仍有争议，但EDHF反应被分为两大类：经典途径和第二途径。¹前者通过激活两个钙离子与内皮细胞超极化有关²⁺-激活的K⁺（K）_钙)内皮细胞中表达的通道，即小电导K_钙（斯洛伐克_钙)和中间电导率K_钙（IK）_钙)频道。然后，这种超极化通过肌内皮缝隙连接直接传递给心肌细胞，或通过K⁺通过内皮细胞K流出的离子_钙并随后激活平滑肌内向整流钾⁺（Kir）通道和Na⁺/K（K）⁺-ATP酶。第二种途径涉及可扩散内皮因子的释放，如EET和过氧化氢（H₂O（运行）₂)通过打开各种钾离子使心肌细胞超极化⁺通道，例如大电导率K_钙（黑色_钙)频道。正如猪冠状动脉和兔肠系膜小动脉所显示的那样，这两条EDHF途径可以在某些血管床中共存。^28,29

EDHF途径的激活依赖于内皮细胞[Ca的增加²⁺]_我.¹在经典途径中，内皮SK的开放_钙和IK_钙通道需要增加[Ca²⁺]_我，因为这些通道不是电压门控的，而是由[Ca刺激的²⁺]_我通过与钙调蛋白的结合而提升。对于第二种途径，可扩散内皮因子的释放，尤其是EET，也被认为是由钙启动的²⁺-依赖过程。细胞色素P450合成EET需要钙²⁺-磷脂酶A对花生四烯酸的依赖性释放₂,³⁰虽然由磷脂酶C和二甘油脂肪酶的顺序作用形成的2-花生四烯酸酰基甘油（2-AG）也可能是某些内皮细胞中游离花生四烯酸类的来源。³¹在这种情况下，TRP通道介导的Ca²⁺入口可能是钙的重要来源²⁺EDHF响应所需的信号。第二条通路是否也需要内皮SK的开放尚不清楚_钙和IK_钙尽管有人认为内皮超极化通常不需要释放内皮因子。¹

关于质膜电位是否反过来调节内皮细胞钙存在一些争论²⁺条目。对培养的内皮细胞的研究表明，超极化增强了Ca²⁺通过增加钙的电化学梯度进入²⁺而膜去极化作用则相反。^32,33这被认为对内皮细胞很重要，内皮细胞不表达功能性电压门控钙²⁺作为平滑肌细胞的通道。相反，其他使用新鲜分离内皮细胞或完整血管的研究发现，尽管内皮细胞[Ca²⁺]_我刺激质膜超极化，激动剂诱导钙²⁺这种超极化不会显著改变内流。^34,35,36目前尚不清楚TRP通道介导的内皮细胞钙²⁺进入受膜电位调节。因此，正如科恩早先发表的一篇社论文章所强调的那样，³⁷需要进行更广泛的研究，以更深入地了解细胞内钙的机制²⁺内皮细胞中的膜电位受到调节，这些变化通过其传递到平滑肌，导致超极化和松弛。这将需要新的综合方法来测量主要离子（如钙）的流量²⁺，K⁺，纳⁺和Cl^负极以及膜电位和血管直径。

TRP通道在流介导的扩张中的作用

血流产生的切应力是血管张力最重要的生理调节因子之一。在大多数血管床中，血流刺激内皮细胞释放血管扩张因子，随后放松下面的平滑肌，这种反应通常称为血流诱导扩张。³⁸与受体激动剂诱导的扩张相似，流诱导的扩张也涉及钙²⁺发出信号。³⁹剪切增加[Ca²⁺]_我在各种血管床的内皮细胞中。^{40,41,42,43,44}[Ca的增加²⁺]_我被认为与钙有关²⁺通过机械敏感性钙的流入²⁺-除钙外，质膜上的可渗透通道²⁺细胞内钙释放²⁺商店。

迄今为止，TRPV4是唯一一个被认为是内皮细胞中机械敏感性通道的潜在候选者的TRP通道，剪切刺激通过该通道被转导到钙²⁺信号转导，然后流介导扩张。早期研究表明，TRPV4是Ca²⁺-对低张细胞肿胀等机械刺激敏感的进入通道。^23,24后来发现剪切应力也增加了[Ca²⁺]_我瞬时或稳定转染TRPV4 cDNA的HEK-293和CHO细胞中，但未转染对照细胞中，表明TRPV4也对剪切应力敏感。²⁷在最近的一项研究中，Koehler及其同事通过显示在大鼠颈动脉和小股薄动脉中，TRPV4激动剂4α-PDD增加了内皮细胞[Ca²⁺]_我TRPV4受体阻滞剂钌红显著抑制血流介导的舒张作用。¹⁰使用两个独立生成的敲除小鼠系，几个实验室随后证明，TRPV4导管和小动脉中的流动诱导扩张均显著减少^−/−小鼠与野生型对照的比较^7,9,13此外，剪切诱导了快速Ca²⁺以与TRPV4转染的HEK-293细胞相似的时间过程流入内皮细胞²⁺TRPV4通道阻滞剂和TRPV4特异性siRNA抑制内流。⁹与内皮细胞类似，流动诱导钙²⁺经TRPV4进入肾小管上皮细胞。^45,46总之，这些发现强烈支持内皮TRPV4在剪切诱导钙离子中起重要作用²⁺反应和血管舒张。

值得注意的是，剪切诱导Ca²⁺增加^{40,41,42,43,44}和钙²⁺-依赖性血管舒张^47,48尚未在所有内皮细胞培养物或孤立动脉中观察到。^49,50例如，剪切仅诱导小[Ca²⁺]_我兔冠状动脉内皮细胞增加，内皮细胞[Ca钳夹²⁺]_我使用BAPTA-AM抑制乙酰胆碱和P物质的舒张作用，但对剪切诱导的舒张作用无明显影响。⁵⁰这些结果表明，剪切诱导膨胀的主要成分是通过Ca²⁺-不敏感机制。钙含量差异的原因²⁺流量诱导扩张的依赖性尚未解决，但可能涉及方法或物种差异。特别是，fura-2通常用于测量剪切诱导Ca²⁺内皮细胞的反应，但该探针对局部钙不太敏感²⁺流入，最有可能发生在剪切过程中，至少在一些血管床中。更灵敏的方法（例如Mn²⁺淬灭试验）可能需要检测这种生理上重要的钙²⁺事件。⁹此外，常用浓度（10–20µM）的BAPTA-AM似乎对膜Ca附近的缓冲效果较差²⁺与钙相比，从细胞外间隙进入²⁺从细胞内储存释放，^51,52尽管确切的机制尚不清楚。最后，剪切诱导Ca²⁺在EDHF成分更为突出的血管床中，入口可能发挥更重要的作用，因为剪切可以通过一些钙诱导NO释放²⁺-蛋白质磷酸化等独立机制，⁵³而EDHF反应与钙的关系更密切²⁺发出信号。

一些研究已经检验了TRPV4激活对剪切应力的响应的潜在机制。Strotmann等人报告，在贴附在贴片吸管上的TRPV4转染的HEK-293细胞中，吸管压力（负压力和正压力）的变化对该通道的活性没有影响，因此得出结论，TRPV4可能不受机械力（如膜拉伸）的直接门控。²⁴在内皮细胞和TRPV4转染细胞中，TRPV4介导的Ca²⁺剪切响应入口^9,27在1–2分钟内表现出最大响应的延迟，进一步表明可能在TRPV4激活之前涉及到中间信号事件。有证据表明，这种潜在的中间信号可能包括花生四烯酸-EET途径。在小鼠颈动脉中，磷脂酶A消除了血流诱导的扩张₂抑制剂AACOCF_三，以及通过TRPV4抑制剂钌红或TRPV4敲除。¹³在另一项研究中，细胞色素P450环氧酶抑制剂MS-PPOH和钌红以相似的程度减弱了野生型小鼠颈动脉中流动诱导的EDHF反应，但这两种抑制剂没有累积效应。⁷MS-PPOH对TRPV4基因敲除动物的EDHF相关扩张无影响。同样，当细胞色素P450环氧酶下调时，钌红也不能影响延迟反应。这些研究表明，流动诱导扩张可能以顺序或促进的方式涉及TRPV4和EET，尽管需要更具体的方法来调节TRPV4功能，以确认使用非特异性抑制剂钌红获得的数据。在最近的一项研究中，11,12-EET，虽然不是激活TRPV4的典型EET异构体，^12,20在野生型小鼠中诱导内皮依赖性血管舒张，但在TRPV4中没有^−/−动物，表明EET作为上游信号诱导TRPV4激活和随后的血管舒张。¹⁴

除了EET介导的激活外，其他机制，如酪氨酸磷酸化、蛋白质移位和小泡结合，也可能有助于TRPV4激活，正如已经报道的这种或其他TRP通道对剪切或其他机械刺激的响应。^7,54,55,56这些机制可能不是相互排斥的，因为TRPV4的一个重要特征在于它受到不同因素的多峰调节，这些因素可以对通道活性产生协同作用。⁵⁷除了使用隔离容器制备进行容器反应性研究外，还进一步详细分析了剪切诱导Ca²⁺天然内皮细胞和TRPV4转染细胞中的进入电流和通道电流也可能对剪切或其他机械刺激激活TRPV4的潜在机制提供有价值的见解。

多个伸展激活的TRP通道，如TRPC1⁵⁸和TRPV2⁵⁹也存在于血管内皮细胞中。TRPP1/2通道复合物也是机械敏感的，并介导流动诱导的Ca²⁺肾上皮细胞内流。⁶⁰TRPM7在流体流动的反应中迅速转移到血管平滑肌细胞的质膜上。⁵⁵确定内皮细胞中表达的这些机械敏感性TRP通道是否也参与内皮剪切传感和流介导的扩张，将是一个有趣的问题。

激动剂诱导扩张中的TRP通道

类似于剪切诱导Ca²⁺反应，[Ca持续增加²⁺]_我许多受体激动剂刺激后需要钙²⁺从细胞外空间进入。这种激动剂刺激的钙²⁺进入可分为两种一般机制：存储操作的钙²⁺Ca时激活（SOC）条目²⁺储存耗尽和受体活化钙²⁺（ROC）进入取决于第二信使的产生，而不是Ca的填充状态²⁺商店。²最近的研究表明，TRP通道可能作为ROC或SOC通道参与受体激动剂诱导的钙²⁺进入内皮细胞和各种其他细胞类型。^三与这些发现一致，一些TRP通道与激动剂诱导的内皮舒张因子释放和血管舒张有关。^{8,14,56,61,62}

使用TRPC4^−/−Freichel等人的小鼠模型表明，储存的钙²⁺缺乏此通道的内皮细胞中没有电流，因此钙²⁺响应于激动剂如乙酰胆碱和ATP的进入和血管舒张显著减少。这些结果表明，TRPC4是天然内皮细胞SOC通道的重要组成部分，该通道提供钙离子²⁺-进入途径与血管张力的调节直接相关。⁶²在另一项最近的研究中，Fleming等人报道了缓激肽诱导Ca²⁺流入内皮细胞和随后的K⁺通道激活和膜超极化，这些效应与TRPC6快速移位到质膜有关，因此提供了TRPC通道激活与EDHF反应相关的证据。⁵⁶TRPC6的易位被蛋白激酶A（PKA）抑制剂阻止，并被11,12-EET模拟，这表明EET/PKA介导的信号通路参与。因此，TRPC6也可能在内皮细胞中起ROC的作用。

最近的研究表明，TRPV4在使用TRPV4介导激动剂诱导的舒张中也很重要^−/−一些研究发现，胆碱能受体激动剂诱导的小鼠舒张功能在基因敲除小鼠中显著降低。^8,14,61特别是，在TRPV4中，乙酰胆碱在体内和分离的肠系膜小动脉中诱导的血管扩张反应显著减弱^−/−小鼠，并伴有钙钝化²⁺与表达高水平内皮TRPV4的野生型小鼠相比，它们进入内皮细胞。⁸目前尚不清楚受体激动剂如何激活内皮细胞中的TRPV4。TRPV4在上皮细胞中起ROC通道的作用。⁶³

其他一些TRP通道也可能有助于调节激动剂诱导的血管舒张，包括TRPV1、TRPV3和TRPA1。^64,65,66,67虽然它们在激动剂诱导的舒张中的具体作用尚未测试，但每种激活都会在隔离的动脉中诱导强大的内皮依赖性舒张。多种TRP通道参与内皮细胞Ca²⁺进入可能与异聚通道的形成有关，^三如已报道的几个TRPC信道以及最近描述的TRPC1-TRPV4复合体。⁶⁸这些异聚通道的形成被认为有助于钙的各种模式²⁺因此不同类型内皮细胞的各种功能特征。^三因此，内皮细胞中TRP通道的特异性表达谱可能与Ca²⁺对细胞外刺激的反应。此外，不同TRP通道的表达对细胞功能也很重要，因为某些TRP通道上调可以补偿其他通道的丢失，正如血管平滑肌细胞中的TRPC家族所显示的那样。⁶⁹

TRP通道激活和EDHF

Ca的中心主题²⁺信号传递以及许多其他细胞过程，包括NO和EDHFs的产生，都是分室的。通过组织Ca²⁺特殊膜或细胞内亚结构域中的通道，细胞可以控制钙²⁺在空间和时间上发出信号以启动适当的下游信号，这一特征似乎对细胞功能至关重要。⁷⁰有证据表明TRPV4通道介导的Ca²⁺进入可能对EDHF依赖性扩张更为重要。例如，在用胆碱能激动剂刺激的小鼠肠系膜上动脉和小动脉中，K⁺-在TRPV4中，敏感性扩张比NO-介导的扩张减少的程度更大^−/−小鼠与野生型对照组进行比较。^8,14,61在小鼠颈动脉中，TRPV4介导的Ca²⁺剪切反应的进入优先与EDHF依赖性舒张相关，特别是EET介导的舒张。⁷导致这些选择性作用的潜在机制尚不清楚，但可能是由于信号的分区作用。事实上，据报道，TRPV4定位于小窝，小窝是内皮细胞和其他细胞类型中的一种特殊膜亚结构域。⁶¹

除了改变[Ca²⁺]_我TRP通道的开放也可能改变质膜电位。因为TRP通道对Na具有渗透性⁺离子，这些通道的激活将导致膜去极化。然而，例如，TRPV4的激活引发了对内皮K敏感的内皮依赖性舒张⁺通道阻滞剂，表明TRP通道开放导致内皮细胞膜超极化。¹³这种TRP通道介导的内皮超极化也可以部分解释EDHF依赖性舒张对受体激动剂和剪切应力的反应。潜在机制尚待确定，但可能涉及这些通道与其他信号分子（如内皮SK）的密切联系_钙或IK_钙频道。事实上，TRPV4通道形成Ca²⁺与ryanodine受体和大电导率K的信号复合物_钙（黑色_钙)血管平滑肌细胞中的通道。¹⁵

EET是花生四烯酸的细胞色素P450衍生代谢物，在包括人类在内的许多物种中是一类重要的EDHFs。^1,71EET作为内皮细胞释放的可溶性和扩散因子，通过激活BK使平滑肌细胞膜超极化来松弛平滑肌细胞_钙频道。³¹最近的证据表明，EET也可能通过激活TRP通道（例如TRPV4和TRPC6）在内皮细胞内发挥内皮衍生的超极化因子的作用。^7,56如前所述，用受体激动剂（如缓激肽）刺激内皮细胞激活K_钙通过一种涉及EET依赖的TRP通道胞内易位的机制。⁵⁶因此，EET可能是EDHF依赖性舒张的两种不同机制之间的联系（参见内皮细胞Ca的章节²⁺和EDHF途径）。目前尚不清楚TRP通道的激活是否导致通过钙进一步产生EET²⁺进入和产生磷脂酶A₂激活。这种效应将形成前馈机制，以提高EDHF的产量。

体内内皮TRP通道

一些研究使用体内动物模型检测了与TRPV4相关的心血管表型。最近，Earley及其同事报告称，TRPV4患者的平均动脉压（MAP）在高血压挑战（L-NNA输注）下显著升高^−/−小鼠与野生型动物的比较。¹⁴他们认为TRPV4可能参与了限制对高血压侮辱反应的负反馈机制。研究表明，TRPV4激动剂降低小鼠和其他几种动物模型的MAP，也表明了内皮细胞TRPV4的这种血管保护作用^8,11,72,73高盐饮食诱导血管TRPV4蛋白表达的大鼠，这种抑制作用显著增强。^72,73令人惊讶的是，TRPV4之间的基线血压没有显著差异^−/−和WT小鼠，^8,11,14,61或在正常和高盐饮食大鼠之间。^72,73在疾病中增强TRPV4反应的观察结果与发现一致，即TRPV4与EDHF释放比NO形成更密切相关。EDHF通常作为疾病期间NO缺乏或存在心血管危险因素时的备用机制。TRPV4或其他TRP通道的表达和通道活性是否受到高血压、糖尿病和冠心病等血管疾病的调节尚待确定。

总结和展望

总之，有越来越多的证据表明，内皮TRP通道作为钙的重要组成部分²⁺内皮细胞中的信号传导，在内皮依赖性扩张的调节中起重要作用(图1). 特别是，TRPV4通道主要在内皮细胞中表达，并对受体激动剂和机械剪切应力激活的通道作出反应，在各种物种和血管床的阻力动脉和导管动脉中诱导内皮舒张因子（尤其是EDHF）释放的强烈刺激。这些发现，加上在疾病状态下TRPV4反应的潜在增强，表明TRPV4可能是一种保守的机制，有助于调节健康和疾病中的血管张力和可能的其他内皮功能。

在单独的窗口中打开

图1

内皮瞬时受体电位（TRP）通道在内皮衍生超极化因子（EDHF）通路激活中对剪切应力和受体激动剂的作用。在内皮细胞中，剪切应力或受体激动剂（例如缓激肽和乙酰胆碱）分别作用于潜在的机械感受器或相应的受体，刺激PLA₂和PLC，随后导致中间信号分子的释放，如AA及其衍生物和IP_三这些介体随后激活以下几种信号通路。（1） EETs（AA的CYP代谢产物）可能激活质膜TRP通道，诱导Ca²⁺从细胞外间隙进入，（2）而IP_三导致Ca²⁺细胞内IP释放_三-敏感商店。随后内皮细胞[Ca升高²⁺]_我，由Ca组成²⁺释放（初始瞬态），然后是Ca²⁺进入（平台期），可能激活内皮细胞IK_钙/SK公司_钙导致内皮细胞膜超极化的通道。这种超极化可能会进一步传递到下面的平滑肌细胞，导致平滑肌超极化和松弛。（3） 内皮细胞EET也作为可扩散EDHF因子发挥作用，直接超极化和松弛平滑肌细胞。内皮细胞中也可能发生可信的平行/替代TRP通道相关信号事件（用浅色箭头标记）。其中包括通过其他潜在机制激活TRP通道，如剪切应力本身（4）或Ca²⁺-IK导致内皮细胞膜超极化对TRP通道活性的调节_钙/SK公司_钙解放军的开放（6）和刺激₂通过TRP通道介导的Ca²⁺条目（7）。乙酰胆碱；AA，花生四烯酸；BK，缓激肽；细胞色素P450；EET，环氧脂肪酸；内质网；知识产权_三，肌醇1,4,5-三磷酸；输入/输出_钙，中/小电导Ca²⁺-激活的K⁺渠道；解放军₂，磷脂酶A₂; PLC、磷脂酶C。

内皮TRP通道在血管张力调节中的作用的研究仍处于早期阶段，许多问题仍然存在。例如，TRPV4或其他TRP通道在对受体激动剂或剪切剂的血管舒张反应中的确切作用尚待确定。这些通道的亚细胞定位及其与其他蛋白质（例如SK）的潜在关联_钙和IK_钙)人们仍然很难理解。还不清楚TRP通道的功能是否在血管疾病中发生改变，特别是在人类中，对通道功能的药物操作可能会产生有益的影响。然而，对这些通道的研究将继续是血管生物学中令人兴奋的研究领域，本研究的结果不仅有助于我们理解内皮功能的基本细胞机制，而且有助于确定新的治疗靶点，以预防和治疗血管疾病。

致谢

脚注

工具书类