老年性黄斑变性（AMD）是一种影响视网膜和脉络膜中央区域的疾病，可导致不可逆的中央视力丧失。AMD是导致老年人永久性视力损害和失明的主要原因，影响到全世界约3000万至5000万人。1,2在美国，晚期AMD影响超过175万人，预计到2020年将增至295万人。2
AMD的两个临床公认亚型是非新生血管地理萎缩型AMD和新生血管渗出型AMD。三非新生血管性AMD的特征是脂质-糖蛋白沉积（drusen）的积聚以及视网膜色素上皮（RPE）和感光细胞的退化。地理萎缩（GA）伴随着晚期非新生血管性AMD，导致视网膜色素上皮（RPE）萎缩、视网膜外层变性和脉络膜毛细血管硬化。脉络膜新生血管化（CNV）是新生血管AMD的标志，影响脉络膜/布鲁赫膜/RPE复合体，导致黄斑内渗出和出血。盘状瘢痕形成主要表现为纤维化组织、残留的新生血管管腔很少以及神经组织丢失，通常出现在新生血管性AMD的晚期。尽管新生血管性AMD仅占AMD总病例的10-20%，但它是大多数AMD患者突然严重视力丧失的原因。4相比之下，GA（非新生血管性AMD的终末期）通常会导致逐渐且不太严重的视力丧失。2
AMD是一种高度复杂的疾病，受多种因素影响，如衰老、遗传易感性、环境因素、氧化应激和炎症效应().三,5,6一些与氧化应激有关的重要危险因素，如年龄、吸烟、饮酒、饮食和肥胖也已被报道。5,6一些单核苷酸多态性（SNP）可增加或降低炎症风险。他们包括公认的补体因子H（CFH）、CX3CR1、Toll样受体3（TLR3）、TLR4、，和白细胞介素8(白介素-8).7
补体系统是先天免疫的主要贡献者。在杜仲中发现了几种补体成分（C3、C5、C5b-9膜攻击复合物（MAC）和CD46）。8这些发现表明，补体成分和调节因子可能有助于血肿的形成。与年龄相关疾病相关的补体成分和调节因子的几个SNP已被确定。不同的CFH公司Y402H基因型在早期AMD的发生频率上表现出显著差异，因此暗示了CFH公司基因是AMD易感性最重要的决定因素之一。9这种高风险变体CFH公司高加索人患AMD的风险增加5-7倍。据报道，其他补体成分，如补体因子B（FB）、C2和C3，也会影响AMD的发病风险。8C3激活被认为与AMD进展无关CFH公司多态性。10
虽然AMD不是典型的炎症性疾病，但炎症细胞在AMD的发病机制和进展中起着重要作用().三,11,12据报道，巨噬细胞和巨细胞定位在核糖核酸酶附近、布鲁赫氏膜破裂处和CNV膜中。此外，巨噬细胞衍生的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α)和IL-1已被证明可促进RPE和血管内皮细胞中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，从而诱导额外的炎症细胞浸润。巨噬细胞还可以通过细胞因子诱导血管内皮细胞增殖和迁移，从而加速血管生成和CNV的形成。13
除巨噬细胞外，小胶质细胞也参与AMD的发病机制。星状小胶质细胞作为先天免疫系统的常驻吞噬细胞，在胚胎发育过程中进入视网膜内部。14视网膜损伤和变性激活后，小胶质细胞转变为变形体样外观，并迁移至受损的外视网膜。活化的小胶质细胞促进碎片的吞噬，并产生各种促炎细胞因子和趋化因子，创造一个导致疾病进展的神经毒性环境。活化的小胶质细胞也存在于AMD患者的外视网膜和视网膜下区域。15
自身免疫也被认为在血栓形成和AMD发病机制中起作用。许多抗肿瘤自身抗体的存在，如抗羧乙基吡咯和抗星形胶质细胞抗体，被认为是AMD发病机制的早期特征。16,17最近，莫罗霍西等18结果表明，94%的早期AMD患者和83%的晚期AMD患者的血清视网膜自身抗体水平升高，而正常对照组只有9%。许多其他抗肿瘤自身抗体（如胶质纤维酸性蛋白、，α-结晶蛋白，α-烯醇化酶和Annexin II）也被确定为AMD发病机制中的潜在介质。
证据还表明，一些传染源与AMD有关。尽管一些研究质疑肺炎衣原体AMD发病机制中，19几项研究表明披衣菌感染与AMD风险增加有关。20,21,22藤基等23表明披衣菌可以触发眼部炎症反应，并以TLR2依赖的方式促进实验性CNV。贝尔德等24也证明了致病负荷之间存在基因-环境相互作用披衣菌以及CFH公司在AMD的病因中。此外，据报道，巨细胞病毒（CMV）感染与非新生血管性AMD进展到新生血管性的AMD高度相关。CMV可感染单核细胞、中性粒细胞和脉络膜毛细血管内皮细胞，这可能有助于CNV的发生。25
副炎症是组织对有害应激或功能障碍的适应性反应，被视为基础状态和炎症状态的中间产物。26正常的副炎症反应有助于修复损伤和恢复组织功能。研究表明，在衰老过程中，先天性免疫途径参与视网膜的副炎症反应，AMD患者的副炎症相关组织修复被破坏。虽然对副炎症分子途径的了解非常有限，但进一步研究副炎症对AMD发病机制的影响可以为开发有效的治疗方法提供关键信息。
由于有大量证据表明炎症在AMD中的潜在作用，因此针对参与炎症途径的特定分子是合乎逻辑的。通过增加我们对复杂免疫和炎症过程的了解，我们有机会对AMD进行更全面的了解，并改进目前对这一重要疾病的治疗方法。这篇综述的重点是抗炎药在AMD治疗中的应用。
皮质类固醇
皮质类固醇以其抗炎、抗血管生成、抗纤维化和抗渗透性而闻名。它们被广泛用于治疗涉及黄斑水肿和血管生成的眼部疾病。
皮质类固醇的抗炎机制
皮质类固醇是最早被评估用于治疗AMD患者CNV的抗炎药之一。虽然皮质类固醇的抗炎机制尚不完全清楚，但这些药物的几个特点已被阐明：（1）皮质类类固醇诱导脂皮质激素合成，直接抑制磷脂酶A2活性和花生四烯酸的释放，最终减少前列腺素（PGs）的形成相应地，白三烯通过环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LPO）途径；27（2） 皮质类固醇抑制促炎细胞因子（IL-1、IL-3和TNF）的释放-α)内皮细胞和其他炎症细胞；（3） 皮质类固醇抑制炎症细胞的迁移和活化，包括巨噬细胞、单核细胞和白细胞；（4） 皮质类固醇抑制内皮细胞白细胞粘附分子-1内毒素和IL-1刺激细胞的mRNA；28（5） 皮质类固醇降低小胶质细胞的数量和大小；12（6）皮质类固醇下调细胞因子诱导的内皮细胞ICAM-1、MHC-I和MHC-II的表达，从而进一步抑制炎症细胞的粘附和迁移。12,27
除了抗炎作用外，皮质类固醇还可以直接和间接降低脉络膜内皮细胞和外血视网膜屏障的通透性，抑制基质金属蛋白酶的激活，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达。29由于VEGF与炎症细胞密切相互作用，抑制VEGF可能会增强新生血管性AMD的抗炎活性。炎症因子的下调和血管通透性的抑制被视为AMD治疗的主要目标。
地塞米松
地塞米松被认为是最有效的皮质类固醇药物之一。一些报告表明，地塞米松可以与维替泊芬光动力疗法（PDT）和抗血管内皮生长因子药物联合治疗AMD引起的CNV病变。这三种组合被称为三联疗法，可以减少新生血管性AMD患者所需的抗VEGF注射次数，并稳定视力。30,31,32在一项前瞻性非对照性病例研究中，104例AMD所致CNV患者接受了PDT、玻璃体内地塞米松（800μg） 和贝伐单抗（1.5 mg）。31仅经过一个周期的治疗，视力就得到了显著和持续的改善。共有18名患者接受了额外的贝伐单抗注射，只有5名患者需要第二轮三联疗法。40周后，平均视力从20/126提高到20/85，平均视网膜厚度从463.5降低到281μ米。
两项回顾性研究证实了使用不同剂量和随访时间的三联疗法的有效性。埃曼和加西亚32回顾了32例新生血管性AMD患者的PDT治疗和玻璃体内地塞米松治疗（800μg） 以及1周和7周后玻璃体内注射贝伐单抗（1.25 mg）。贝伐单抗注射的平均治疗周期数分别为1.4和2.8。12个月后，视力从20/100提高到20/70，中心凹厚度从328降低到216μm.所有患者的眼压（IOP）均未升高。巴克里等30通过对31名患者进行低剂量的三联疗法测试，其中18名患者之前接受过抗血管内皮生长因子注射，并使用玻璃体内地塞米松（200μg） ●●●●。31名患者的平均视力从20/80提高到20/60，中心黄斑平均厚度从293降低到245μ期末考试时为m（平均13.7个月）。尽管这两项研究都说明了地塞米松在AMD治疗中的重要性，但由于样本量较小，这两组数据在统计学上都不显著。值得注意的是，以前使用抗血管内皮生长因子药物治疗的患者对三联疗法的反应不如治疗无效的患者。除了地塞米松在改善视力和减少黄斑水肿方面的有效性外，这三项研究也报告了他们的患者没有眼压升高或其他副作用。这可能归因于地塞米松在玻璃体中的快速作用、持续时间短和清除速度快。33鉴于地塞米松的疗效和安全性，应考虑玻璃体腔内使用地塞米森联合PDT和抗VEGF药物治疗新生血管性AMD。
曲安奈德（TA）
TA已广泛用于治疗黄斑水肿和葡萄膜炎。虽然单剂TA的皮质类固醇效力仅为地塞米松的五分之一，但由于其粒径较大，在玻璃体中的作用时间要长得多。34一些临床研究评估了眼周或玻璃体内TA治疗新生血管性AMD的疗效。吉利斯等35对151例典型CNV患者进行了玻璃体腔注射TA（4mg）的双盲、安慰剂对照、随机临床试验，并进行了1年随访。结果显示，单剂量玻璃体内TA对患者视力下降的风险没有影响。此外，尽管TA组的CNV膜在3个月后变小，但TA组和对照组在1年后CNV膜的大小没有差异。
相反，乔纳斯等36在一项前瞻性、比较性、非随机临床干预研究中，治疗115名玻璃体内TA（25mg）患者，并招募72名患者作为非治疗对照。他们发现，与未治疗组相比，接受TA治疗组在1个月和3个月时的视力显著提高。在早期的一项研究中，这些作者报告称，在20例双侧新生血管性AMD患者中，仅玻璃体腔注射TA（20 mg）即可暂时提高视力。37他们得出结论，注射前视力改善与视力呈负相关。RPE脱离眼的最大视力增加明显大于最小典型穹窿下新生血管形成眼。这一发现可能解释了Gillies研究结果不佳的原因等35研究了基线视力为20/200或以上的患者。
TA的有益影响只是暂时的。有一些关于玻璃体内TA（4和25毫克）的小规模研究，其短期效果仅能改善或维持1至6个月的视力。38,39一项对67例新生血管性AMD患者的随机临床试验显示，在单次眼周注射TA和PDT 3个月后，荧光素渗漏没有减少(n个=34）与单独PDT相比(n个=33).40李等41据报道，对39只患有轻微典型或隐匿性CNV的眼睛进行玻璃体腔内注射TA（20–25 mg）后，没有任何益处。尼科洛等42通过向两名患有浆液性色素上皮脱离（PED）和隐匿性CNV的患者的玻璃体注射TA没有产生效果来证实这一点。最近，在305例进行性AMD患者的非随机对照临床研究中，对玻璃体内注射贝伐单抗（1.5 mg）和TA（20 mg）进行了研究。43结果表明，贝伐单抗远远优于TA，因为在注射后2个月内，它能提高视力，降低眼压。
阿古托·里维拉等44比较经瞳孔温热疗法（TTT）(n个=12）仅TA和TTT(n个=14）适用于AMD患者的所有类型的花冠下CNV。他们发现，TTT联合TA治疗新亚花冠CNV有更好的功能结果的趋势，尽管由于本研究的样本量较小，没有统计学意义。然而，韦伯45在渗出性AMD晚期，TTT和TA没有观察到相同的有益作用。
一项前瞻性随机临床试验涉及30名患有隐匿或轻微典型CNV的AMD患者。这些患者单独接受PDT治疗或TA（12 mg）加PDT治疗。46活动性病变在1年内每3个月治疗一次。PDT加TA组的平均视力保持稳定，而单独PDT组的视力显著下降。PDT加TA组的平均治疗次数为1.13次，PDT单用组为3.6次。本研究证明，PDT联合玻璃体腔TA治疗12个月后，视力有效稳定，治疗频率降低。然而，需要进行更大规模的随机试验来确定玻璃体内注射TA的PDT的疗效和风险。46另一项研究比较了PDT加玻璃体腔TA(n个=66）仅针对PDT的治疗(n个=73）治疗。47结果表明，与仅接受PDT治疗的患者相比，接受PDT加TA治疗的患者的视力有了更大的改善。单用PDT评估脉络膜低荧光(n个=92），PDT加后肌腱下TA(n个=90），PDT加玻璃体腔注射贝伐单抗(n个=60）治疗242例AMD患者的中下CNV。48TA组和贝伐单抗组在PDT后3个月的脉络膜低荧光程度高于PDT组。本研究表明，肌腱下TA和玻璃体腔注射贝伐单抗均能在PDT后维持脉络膜低荧光。其他临床研究也表明，PDT加TA（4和25 mg）治疗能够稳定视力长达2年。49,50PDT加TA治疗的其他益处包括更长的缓解时间和减少血管渗漏。矩阵等51据报道，联合玻璃体腔注射TA（4mg）和贝伐单抗（1.25mg）是治疗AMD中CNV相关PED的有效和安全方法。
为了证明贝伐单抗可能引起的快速反应，并确定降低生物反应的方法，Schaal等52研究重复注射TA和/或贝伐单抗是否导致生物反应降低。他们从43例渗出性AMD患者的光学相干断层扫描中记录了标准化体积变化指数，并观察到对TA的双相生物反应，其特征是第二次注射疗效迅速增加，在第三次注射时达到峰值，随后逐渐降低。然而，TA的联合治疗可以部分缓解生物反应的降低。
最近，又进行了额外的三联疗法临床研究，以评估这些药物对AMD患者的疗效和安全性。是的等53评价三联疗法治疗36例新生血管性AMD的疗效和安全性。在6个月时，61.1%（22/36）的患者表现出稳定或更好的视力，27.8%（10/36）获得了⩾3条视力线。总共有28只眼睛（77.8%）在一次三重治疗后获得了CNV消退。因此，三联疗法可能成为新生血管性AMD的一个很有前景的选择，因为其复治率低，CNV持续根除，视力改善。
皮质类固醇的副作用，尤其是眼压升高和白内障形成，一直备受关注。虽然TA和地塞米松的疗效相当，但TA产生的副作用比地塞米森更多，例如眼压升高和白内障，因为它在眼睛中的持续时间更长。21-41%接受玻璃体腔TA（4 mg和20 mg）治疗的AMD患者和21%接受眼周TA治疗的患者的眼压升高。35,40,54吉利斯等55据报道，28.6%的患者在玻璃体内注射4mg TA 12个月后接受白内障手术。在另一项前瞻性随机试验中，Chaudhary等46在接受PDT和玻璃体腔TA治疗的7只有晶状体眼中，有4只发生了白内障进展。定期监测眼压并结合抗青光眼治疗通常可以将眼压控制在正常范围内。56
对于AMD的治疗，不建议将眼周或玻璃体内TA作为单一疗法。然而，抗炎药和抗血管生成药的组合可能会产生协同作用，例如抑制和最小化带有炎症成分的CNV的病理过程。联合治疗还需要更少的PDT和/或抗VEGF注射治疗周期，从而降低玻璃体内注射的成本和不适。文献中的普遍共识是，TA应作为一种辅助剂与PDT和/或抗VEGF药物联合用于治疗新生血管性AMD。
非甾体抗炎药（NSAID）
非甾体抗炎药是一组化学异构化合物，因其抗炎、镇痛和解热的特性而被广泛使用。局部非甾体抗炎药通过抑制炎症、对抗过敏性结膜炎和角膜炎、抑制白内障手术期间的缩瞳以及减少囊样黄斑水肿，有效缓解术后疼痛。57具有更好效力、疗效和渗透性的新型非甾体抗炎药制剂的开发已使这些药物应用于治疗视网膜和脉络膜的炎症和新生血管疾病。
非甾体抗炎药的抗炎机制
非甾体抗炎药是COX途径的有效抑制剂，COX途径是参与PG生成的花生四烯酸代谢途径之一。58COX是二十烷酸代谢中的一种重要酶，可将游离花生四烯酸转化为炎性和保护性前列腺素。COX的三种亚型被鉴定为COX-1、COX-2和COX-3。COX-1是一种组成型酶，在正常组织中表达。它促进了PG（如PGI）的生产2和PGE2)调节正常生理功能并具有维持体内平衡的“内务管理”作用。59COX-3是COX-1的对乙酰氨基酚敏感的选择性剪接变体，尚未明确定义。60相比之下，COX-2是一种在特定细胞中表达的诱导酶。这种酶催化炎症性前列腺素的产生（如前列腺素E2和PGF2α)并被认为在炎症反应中起作用。59COX-2及其催化的PG可引起不良的眼部影响，如血管通透性增加和血水屏障破坏。57COX-2已在人CNV膜的RPE和血管内皮细胞中检测到。61巨噬细胞和促炎细胞因子显著增加其表达。除了其促炎特性外，COX-2还可以调节血管内皮生长因子及其受体的表达，这些受体与AMD中CNV的形成有关。57
目前可用的局部非甾体抗炎药表现出不同程度的COX抑制。例如，据报道，溴芬酸是一种比COX-1更有效的COX-2抑制剂。因此，每种非甾体抗炎药都会引起独特的抗炎反应。Nepafenac还表现出更好的角膜渗透性、更长的PG合成抑制时间和更高的血管通透性。62这些药物已被证明可以减轻炎症，但当它们通过粘膜吸收时，也可能对胃肠道产生不良影响。63由于COX-2及其PG代谢产物的促炎作用，已开发出特异性抑制COX-2的非甾体抗炎药。这些COX-2特异性非甾体抗炎药，如塞来昔布，有可能缓解炎症，而不会产生与COX-1相关的不良反应。然而，据报道，这些非甾体抗炎药具有心血管毒性，因此限制了其应用。57此外，双氯芬酸似乎具有双重作用，因为它还减少了LPO途径的产物、花生四烯酸的另一代谢途径和细胞内游离花生四烯酸量。64
在一项大规模随机试验中，共有19716名女性健康专业人员接受了阿司匹林治疗（每隔一天服用100毫克），而另有19705名女性健康专家接受了安慰剂治疗。65经过平均10年的治疗，111名服用阿司匹林的患者发展为AMD，而134名服用安慰剂的患者（危险比为0.82）发展为AMD。视觉上显著的AMD风险降低了18%，晚期AMD风险减少了10%，两者均无统计学意义。该研究的结论是，尽管小剂量阿司匹林对AMD的发病风险没有显著影响，但阿司匹灵对AMD进展的潜在有益影响并不排除。AMD发病率的差异可能很小，因为使用的阿司匹林剂量较低，而且有大量患者<65岁。未来对老年患者或更高剂量阿司匹林的研究可能会产生更明确的结果。麦吉尔等66据报道，类风湿关节炎（RA）患者与非RA患者相比，AMD发病率显著降低，具有统计学意义。他们假设RA患者由于长期使用非甾体抗炎药和强的松等更有效的抗炎药治疗而免于AMD。这项研究表明，更高剂量的阿司匹林或更有效的抗炎药可能更有效地降低AMD的发病率。
一些小型临床观察评估了局部非甾体抗炎药治疗新生血管性AMD的效果。在一个案例研究中，利本迪和乔纳斯67观察到，在一名新生血管性AMD患者中，局部应用奈帕那克（0.1%，每天2至3次，持续8周）可导致黄斑水肿消退和荧光素外渗减少。然而，另外两项临床研究未能显示局部非甾体抗炎药对新生血管性AMD患者的有益作用。茨威费尔等68回顾了21例新生血管性AMD患者（22眼）在抗VEGF治疗后出现视网膜下和/或视网膜内积液的情况。外用溴芬酸（0.09%，每天两次，持续2个月）与玻璃体腔注射贝伐单抗（1.25或2.5 mg）或雷尼珠单抗（0.5 mg）联合使用。结果显示，在1个月和2个月时，视力、视网膜中央厚度或PED没有改善。在另一项针对61名新生血管性AMD患者的随机、前瞻性、双盲临床试验中，外用双氯芬酸钠（0.1%，每天4次，持续12周）联合维替泊芬治疗12周后的视觉效果与单独使用PDT相似。69目前正在进行一项针对新生血管性AMD患者的II期临床试验，联合使用玻璃体腔注射雷尼珠单抗和外用溴芬酸。70
一些临床前研究已经证明，健康兔子单次玻璃体内注射双氯芬酸和酮咯酸是安全的。57巴拉纳诺等71表明玻璃体内注射双氯芬酸和酮咯酸对脂多糖诱导的兔眼炎症模型具有有效的抗炎作用。基于这些结果，Soheilian等72对10名不同病因的难治性黄斑水肿患者进行了初步研究，其中两名患者患有新生血管性AMD。在玻璃体内注射双氯芬酸（0.5 mg）8周后，两名新生血管性AMD患者的视力都有所提高。8周后，眼部检查和视网膜电图（ERG）均显示无毒性。然而，这项研究并没有显示中央黄斑厚度显著降低，这可能与许多患者的难治性黄斑水肿有关。
与同时抑制LPO和COX的皮质类固醇相比，非甾体抗炎药显示较少的抗炎作用，但没有皮质类脂诱导的眼压升高。73局部非甾体抗炎药的副作用通常与过敏、超敏反应和角膜毒性有关。57科马罗夫斯卡等74多次玻璃体内注射酮咯酸对兔眼的视网膜毒性。随着COX-2及其催化的PG改善新生血管性AMD的炎症过程，局部和/或玻璃体内使用非甾体抗炎药可能成为抗VEGF药物治疗新生血管性AM的一种新的辅助预防和治疗方法。然而，需要对局部和玻璃体内非甾体抗炎药的长期疗效和研究。
免疫抑制剂
甲氨蝶呤（MTX）
众所周知，MTX可抑制二氢叶酸还原酶，最初用于大剂量治疗恶性肿瘤。原发性眼内淋巴瘤采用玻璃体内MTX治疗。751985年，低剂量MTX被证明可以治疗RA，而不会影响体液或细胞免疫。76此外，低剂量的甲氨蝶呤也被证明是一种有效的抗炎药，并被系统地用作皮质类固醇切割剂，用于治疗非感染性葡萄膜炎。
低剂量MTX的抗炎作用有几种可能的机制。MTX通过减少从头开始嘌呤和嘧啶的合成。此外，MTX在细胞中发生多聚谷氨酸化，并抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）转化酶，从而促进细胞内AICAR和细胞外腺苷的积累。随后，腺苷可以与A相互作用2安培受刺激炎症细胞上的受体，以抑制细胞因子的产生并减轻炎症。77MTX还可以降低细胞内谷胱甘肽的浓度，从而抑制巨噬细胞和淋巴细胞的功能。78最后，MTX抑制在炎症组织中积聚的潜在有毒化合物（转甲基化产物精胺和亚精胺）的合成。79
库鲁普等80据报道，两名新生血管性AMD患者对抗血管内皮生长因子治疗无效，但经玻璃体腔注射MTX治疗后有所改善（400μg） ●●●●。一名患者的视力提高，而两名患者在注射后2周视网膜下积液减少，中心凹周围漏液减少。尽管这些病例报告提供的数据有限，但它们可能为MTX作为新生血管性AMD的辅助治疗作用提供证据，尤其是在对传统抗VEGF治疗有耐药性的患者中。需要进行大规模和长期的临床试验来评估玻璃体内MTX的效果。
雷帕霉素（西罗莫司）
雷帕霉素，也称为西罗莫司，是一种由吸水链霉菌雷帕霉素具有免疫抑制、抗菌、抗炎、抗增殖和抗血管生成的特性。雷帕霉素与胞质FK506结合蛋白12结合；这种复合物作用于雷帕霉素（mTOR）的蛋白激酶哺乳动物靶点，雷帕霉素是细胞生长的重要调节因子。81雷帕霉素下调转录因子E2F-1并阻断多种细胞类型和物种的G1-S相转变。82,83雷帕霉素通过抑制mTOR，减少T和B淋巴细胞的增殖和活化。83作为抗炎药，雷帕霉素抑制COX-2 mRNA表达，降低COX-2介导的PGE2并抑制诱导型一氧化氮合酶的表达。84它还减少内皮细胞激活肽-II的表达，从而减少炎症反应。82
雷帕霉素于1999年被FDA批准用于预防移植排斥反应，并被用作非感染性葡萄膜炎患者的有效免疫抑制治疗。85最近，努森布拉特等86报道了3例新生血管性AMD患者6个月内使用雷帕霉素的情况。虽然没有发现明确的有益作用，但雷帕霉素明显减少了抗血管内皮生长因子治疗的需要。一项正在进行的随机I期和II期临床研究正在评估结膜下注射雷帕霉素对AMD患者GA的安全性和视力保护作用。87另一项II期试验比较了口服雷帕霉素、英夫利昔单抗和达克利珠单抗预防新生血管性AMD患者新生血管生长的有效性。88
生物制品
抗-TNF-α代理人
抗肿瘤坏死因子的临床疗效-α这些药物已被证明可以治疗系统性自身免疫性疾病，如RA和系统性红斑狼疮。最近，几种TNF拮抗剂被用于葡萄膜炎的治疗，并被证明是有效的。抗肿瘤坏死因子-α药剂可以直接中和循环中的TNF-α并阻止TNF与其受体p55和p75结合。TNF公司-α拮抗剂也与跨膜TNF结合-α从而诱导补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒作用。抗肿瘤坏死因子的结合-α跨膜TNF制剂-α启动内外信号转导，导致促炎细胞凋亡、细胞因子生成抑制和细胞生长停滞。因此，炎症部位活化细胞的数量显著减少。89
两种抗肿瘤坏死因子-α目前正在评估治疗新生血管性AMD的药物。英夫利昔单抗是一种嵌合免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，由恒定的人类Fc区和可变的小鼠Fab区组成。马科米切拉基斯等90研究了静脉注射英夫利昔单抗治疗RA对三名同时患有新生血管性AMD和炎症性关节炎疾病的患者的影响。一名治疗无效患者和两名PDT耐药患者在3个月时视力增加，CNV膜消退；在持续接受英夫利昔单抗治疗的12个月和18个月时，在未接受治疗的患者中证明了持续的英夫利昔单抗诱导作用。两名PDT耐药患者在3个月后视力增加，视网膜下膜退化。另一份报告分析了玻璃体内注射英夫利昔单抗（1-2 mg）对三名抗VEGF新生血管性AMD患者的影响。91一名患者在6个月时显示视网膜内液体暂时消退，但在7个月后（第二次注射后5个月）显示复发。另外两名患者在注射英夫利昔单抗2个月后视力提高，视网膜内弥漫性液体完全消退。吉甘蒂等92对两名对多次抗血管内皮生长因子注射有抵抗力的新生血管性AMD患者进行英夫利昔单抗（0.5 mg）玻璃体内注射。尽管一名患者在注射后12周视力有所提高，但两名患者都有持续性黄斑水肿。英夫利昔单抗治疗新生血管性AMD的结果可能不一致，因为临床数据有限，样本量小。
目前的临床试验旨在评估英夫利昔单抗治疗新生血管性AMD的疗效和安全性。静脉注射英夫利昔单抗治疗新生血管性AMD的效果正在进行II期临床试验评估。88另一项是正在进行的一期先导性研究，旨在确定玻璃体腔注射英夫利昔单抗治疗新生血管性AMD的安全性和耐受性。93
Adalimumab是另一种抗肿瘤坏死因子-α目前用于新生血管性AMD临床试验的药物。94阿达木单抗是一种全人源化重组抗肿瘤坏死因子-α单克隆IgG1抗体，其性质与英夫利昔单抗相似。一项正在进行的II期研究评估了玻璃体腔注射阿达木单抗在新生血管性AMD患者中的安全性和疗效，这些患者对玻璃体腔内注射雷尼珠单抗的常规治疗耐药。
抗肿瘤坏死因子的不良反应-α病原体包括淋巴增生性恶性肿瘤、细胞介导感染（尤其是结核病）和脱髓鞘疾病的风险增加。95人类抗嵌合抗体（HACA）的发展是抗肿瘤坏死因子的另一个关注点-α代理人；阿达木单抗比英夫利昔单抗引起HACA的风险更低，因为它是一种完全人源化的抗体。96也有报道称眼部炎症和对ERG刺激的反应减弱。92尽管抗TNF-α药物能有效抑制TNF-α和治疗新生血管性AMD，需要进行更多的对比研究，以更好地确定全身和玻璃体内应用的疗效和安全性。
达利珠单抗
Daclizumab是一种针对α-IL-2受体（IL-2R）的链（Tac/CD25）。高亲和力IL-2R仅在活化的T细胞上表达，是T细胞克隆扩增和持续生存所必需的。阻断IL-2R导致T细胞克隆的活化和增殖降低。安在体外研究表明，达克利珠单抗通过抑制IL-2R的结合和随后的磷酸化，在受体水平上直接特异地干扰IL-2信号传导β-和γ-配体结合诱导的链。97Daclizumab也抑制干扰素-γCD4和CD4的表达+和CD8+T细胞。98作为一种传统上用于肾和骨髓移植的有效药物，达利珠单抗基于其抗T细胞的特性，目前被用于治疗难治性葡萄膜炎。99
一项前瞻性先导性研究评估了4名新生血管性AMD患者6个月内系统性达利珠单抗的使用情况。86结果表明，达克利珠单抗似乎可以将抗血管内皮生长因子玻璃体内注射的需求减少约一半。静脉注射达利珠单抗治疗新生血管性AMD的效果正在进行II期临床试验评估。88据报道，达珠单抗在静脉注射和皮下注射后耐受性相对较好，几乎没有严重的不良反应。99,100Daclizumab可能成为新生血管性AMD的一种很有前景的辅助治疗方法，尤其是对常规抗VEGF药物无效的患者。
补体成分抑制剂
补体系统是先天免疫的关键组成部分。它由至少30个蛋白质组成，可以通过经典、替代和凝集素途径激活。经典途径是由抗原与特异性抗体和其他蛋白质（如C反应蛋白、免疫球蛋白和补体成分）的相互作用触发的。101,102替代途径是补体激活和扩增的抗体依赖性途径。它由循环中C3的水解启动，并涉及FB、因子D和properdin。替代途径由许多补体蛋白调节，如CFH、衰变加速因子、C4-结合蛋白和补体受体1。凝集素途径由甘露糖结合凝集素或一系列相关的终端无花果蛋白触发。所有三种途径都集中于C3的激活，C3b和C5b的沉积触发MAC的形成，从而促进细胞裂解。许多与补体途径激活有关的调节蛋白与AMD进展有关，可在治疗期间作为靶点。
已经设计了几个临床前和临床试验来确定补体调节剂在AMD治疗中的安全性和有效性。ARC1905（C5抑制剂）和TNX-234（抗因子D的人源化抗体）已在临床前试验中开发用于治疗新生血管性AMD。103一项正在进行的II期试验正在评估静脉注射小梁单抗（一种抗C5的人源化长效单克隆抗体）治疗非新生血管性AMD的效果。104其他一期临床试验旨在提供玻璃体内POT-4（C3抑制剂）治疗新生血管性AMD患者的初步安全性和耐受性信息；然而，结果仍不确定。105
鉴于补体系统在AMD发展中的重要性，补体成分和调节因子可能成为非新生血管性和新生血管性AMD新型辅助治疗的靶点。需要进行更多的临床研究，以确定治疗的长期效果和潜在的眼部毒性。
结论
AMD的初始病理变化出现在黄斑感光细胞、RPE、Bruch膜和脉络膜毛细血管。虽然其病因尚未完全了解，但无可争辩的是，炎症，包括先天免疫和自身免疫成分，在AMD的发病和进展中起着关键作用。三,12,106巨噬细胞、小胶质细胞、补体成分、炎性细胞衍生细胞因子和趋化因子均参与非新生血管性和新生血管性AMD。8
由于AMD中的炎症反应，单纯以抑制血管生成为重点的传统治疗可能并不理想。加重AMD的炎症可能不是最初的病因。AMD病理学早期出现炎症的事实可能解释了为什么抗炎药与抗VEGF治疗和/或PDT联合作为预防或辅助治疗是有益的。抗炎症治疗也有利于对传统抗血管内皮生长因子治疗无效的AMD患者。据报道，PDT治疗可引起CNV内皮细胞、感光细胞和RPE的凋亡。107联合使用抗炎和抗血管生成药物也可以抑制光感受器和RPE的凋亡，从而比单独使用PDT产生更好的视觉效果。
安全性和毒性是抗炎药局部和眼内使用的关注点。由于大多数AMD患者都是老年人，与年轻患者相比，更容易出现抗炎药的不良反应，因此必须考虑对新型抗炎药的安全性和疗效进行大规模和长期的随访研究。
总之，炎症过程加剧了AMD的发病机制。靶向特定炎症途径和分子的抗炎药可作为有前景的辅助药物，与抗VEGF和/或PDT联合治疗渗出性新生血管性AMD和潜在的GA AMD治疗(). 需要更多的研究来测试每种抗炎药在全身、眼周和玻璃体内应用的疗效和安全性。
表1
年龄相关性黄斑变性（AMD）中使用的抗炎药
| 类别 | 示例 | 建议 |
|---|
| 皮质类固醇 | 地塞米松 | 与抗血管内皮生长因子药物和PDT联合使用，以提高新生血管性AMD的治疗效率，当患者对单独抗血管内皮细胞生长因子药物反应不良或耐药时。 |
| | 曲安奈德（TA） | 不建议对新生血管性AMD进行单药治疗，当患者对VEGF单独抗药性较差或耐药时，可以联合使用。 |
| 非甾体抗炎药 | 溴芬酸尼帕费纳克双氯芬酸 | 在新生血管性AMD中可以与抗VEGF药物联合使用，因此需要进行更多的临床研究。 |
| | 阿司匹林（低剂量） | 可用于长期抗炎治疗，对AMD的发展具有潜在的预防作用。 |
| 免疫抑制剂 | 甲氨蝶呤 | 对于对抗血管内皮生长因子治疗有耐药性的新生血管AMD患者，需要进行更多的临床研究。 |
| | 雷帕霉素 | 用于新生血管性AMD患者，并在非新生血管性和血管性AMT的临床试验中进行评估，需要进行更多的临床研究。 |
| 抗-TNF-α代理人 | 英夫利昔单抗阿达利穆玛布 | 可用于抗血管内皮生长因子耐药患者；需要进行更多的临床研究。 |
| IL-2受体拮抗剂 | 达利珠单抗 | 联合使用抗血管内皮生长因子药物减少新生血管性AMD的抗血管内皮细胞生长因子治疗，需要进行更多的临床研究。 |
| 补充调节器 | ARC1905型TNX-234型 | 针对新生血管性AMD开发的临床前药物，还需要进行额外的研究来确定这些调节剂的安全性和有效性。 |
| | 埃库利珠单抗 | 在非新生血管性AMD的临床试验中进行评估。 |
| | 电位计-4 | 在新生血管性AMD的临床试验中进行评估。 |
