N英格兰医学杂志。作者手稿；PMC 2011年2月15日发布。
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NIHMSID公司：美国国家卫生研究院250568
维生素C和E预防妊娠高血压综合征并发症
匹兹堡大学妇产科（J.M.R.）；辛辛那提大学医学院；尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所（C.Y.S.）和国家心脏、肺和血液研究所（G.D.P.）——均位于马里兰州贝塞斯达；华盛顿特区乔治华盛顿大学生物统计中心（E.A.T.）；伯明翰阿拉巴马大学（J.C.H.）；德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯（K.J.L.）；纽约哥伦比亚大学（R.J.W.）；犹他大学盐湖城分校（M.W.V.）；北卡罗来纳大学教堂山分校、教堂山分校（J.M.T.）和维克森林大学健康科学系温斯顿萨勒姆分校（M.H.）——均位于北卡罗来那州；克利夫兰凯斯西储大学（B.M.M.）；芝加哥西北大学（A.M.P.）；德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（S.M.R.）；罗得岛普罗维登斯布朗大学（M.W.C.）；哥伦布俄亥俄州立大学（P.S.）；费城德雷塞尔大学（A.S.）；俄勒冈州波特兰健康与科学大学（W.J.S.）；德克萨斯大学医学分院（G.S.）和加尔维斯顿医学中心（G.B.A.）；和底特律韦恩州立大学（Y.S.）
*Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所母婴医学单位网络的其他成员在附录. 摘要
背景
氧化应激被认为是一种机制，将先兆子痫的胎盘灌注不良特征与该疾病的临床表现联系起来。我们评估了妊娠早期开始的抗氧化剂补充维生素C和E对与妊娠相关高血压相关的严重不良孕产妇、胎儿和新生儿结局风险的影响。
方法
我们进行了一项多中心、随机、双盲试验，研究对象为处于子痫前期低风险的未产妇。在怀孕第9周至第16周期间，女性被随机分配开始每日补充1000毫克维生素C和400国际单位维生素E或匹配的安慰剂。主要结果是妊娠相关的重度高血压或伴有肝酶水平升高的重度或轻度高血压、血小板减少、血清肌酐水平升高、子痫发作、医学提示的早产、胎儿生长受限或围产期死亡。
结果
共有10154名女性接受了随机分组。两组在基线特征和对研究药物的依从性方面相似。有9969名妇女的结果数据。维生素组和安慰剂组的主要转归率（分别为6.1%和5.7%；维生素组的相对风险为1.07；95%置信区间[CI]为0.91至1.25）或先兆子痫的发生率（分别是7.2%和6.7%；相对风险为1.0；95%可信区间为0.93至1.24）无显著差异。两组围产期不良结局的发生率无显著差异。
先兆子痫被认为是一种两阶段的疾病。异常胎盘或灌注导致炎症反应增加和内皮功能障碍，进而导致典型的母体综合征。1氧化应激是导致疾病表现的几种机制之一；有人认为，胎盘灌注减少后产生的自由基可能导致临床表现。2支持这一概念的数据表明，蛋白质存在氧化修饰，三，4脂质，2，5，6和DNA7在先兆子痫妇女及其婴儿的血液和组织中，以及观察到的缓冲抗氧化剂（如抗坏血酸）的浓度从怀孕早期开始降低，而先兆子宫内膜炎在怀孕后期发生。8尽管并非所有数据都支持这一假设，9到20世纪90年代末，有足够的证据支持在妊娠早期开始的一项抗氧化治疗的随机对照试验，以预防先兆子痫的临床症状。10在一项涉及283名先兆子痫高危女性的研究中，与安慰剂相比，补充维生素C和E能有效减少内皮细胞活化的证据；此外，子痫前期的诊断降低了60%。这项研究激励了包括尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究院母婴医学中心（MFMU）网络在内的多个小组，对患有该疾病的高危女性和低危女性进行更大规模的随机试验。11——14这些研究都没有复制最初的积极发现。与其他研究相比，我们的试验旨在检测低风险女性中与妊娠高血压和子痫前期相关的严重结局的中等效应大小，并在妊娠早期开始治疗。
方法
研究人群
我们于2003年7月至2008年2月在16个临床中心和MFMU网络的独立数据协调中心进行了该试验。筛查时胎龄小于16周0天的单胎孕妇有资格参与该研究。随机分组时的妊娠年龄为9周0天至16周6天。如果女性之前没有怀孕超过19周6天，则有资格入选。在随机化之前，使用先前描述的算法确定妊娠年龄15这考虑了最后一次月经的日期（如果有可靠的信息）和最早的超声波检查结果。如果女性收缩压升高（135毫米汞柱或更高）、舒张压升高（85毫米汞柱或更高）或蛋白尿（24小时尿样中测得300毫克或更多蛋白质，或尿量计结果为1+或更高蛋白质），正在服用或已经服用抗高血压药物，或每天摄入150毫克以上的维生素C或75 IU以上的维生素E。其他排除标准包括妊娠前出现的糖尿病、抗血小板药物或非甾体抗炎药治疗、招募前一周内子宫出血、子宫畸形、严重疾病、已知胎儿畸形或非整倍体、导致当前妊娠的体外受精、，或滥用非法药物或酒精。
研究设计
怀孕不超过15周且同意参与研究的符合条件的女性被给予安慰剂，并被要求在2周内返回。那些返回的患者，服用了至少50%的本应服用的安慰剂，并且仍然符合资格标准，被随机分配接受含有1000 mg维生素C（抗坏血酸）和400 IU维生素E（RRR-α-生育酚醋酸盐）或配套安慰剂（矿物油）的胶囊。维生素和安慰剂胶囊均由Strides公司生产，该公司在研究设计、数据分析或解释、手稿准备或提交手稿供出版的决定中没有任何作用。数据协调中心使用根据临床中心分层的简单urn方法创建随机序列16; 装有每位参与者供应的胶囊的盒子按照这个顺序包装。参与者和研究人员都不知道治疗任务。
女性被要求每天服用研究药物，直到分娩。研究参与者每月返回一次，归还上个月未使用的研究药物，在下个月获得新的研究药物供应，报告副作用，并测量血压和尿蛋白水平（根据试纸测试评估）。临床研究人员还获得了分娩时新生儿和产妇结局的数据。
为了确定先兆子痫的主要结果和诊断，由至少三名不知道治疗任务的审查人员集中审查所有妊娠相关高血压妇女的未经确认的医学图表。所有数据均由临床中心的认证研究人员收集或提取，并上传至由独立数据协调中心管理的数据库，该中心负责数据分析。该研究得到了每个临床站点的机构审查委员会和数据协调中心的批准。所有参与者在注册前都提供了书面知情同意书。
主要结果
主要结果是妊娠相关高血压和母亲或胎儿或新生儿的严重不良后果的复合结果——单独的严重妊娠相关高血压或伴有以下一种或多种的严重或轻度妊娠相关高血压：肝酶水平升高（天冬氨酸转氨酶水平≥100 U/升）、血小板减少（血小板计数<100000/立方毫米）、血清肌酐水平升高（≥1.5 mg/dl[132.6μ（mol/升），子痫发作，因高血压相关疾病在妊娠32周前早产，小于胎龄（低于3%）的胎儿根据性别、种族或种族进行调整，17妊娠20周后胎儿死亡或新生儿死亡。高血压的诊断基于妊娠20周期间或之后获得的血压测量值，不包括术中血压和产时收缩压。重度妊娠相关高血压被定义为两次间隔2至240小时收缩压达到160毫米汞柱或更高或舒张压达到110毫米汞柱以上，或一次血压测量值严重升高并导致服用抗高血压药物治疗。轻度妊娠相关高血压定义为收缩压介于140至159毫米汞柱之间，或舒张压介于90毫米汞柱至109毫米汞柱两次间隔2至240小时。要将其视为主要结果的一部分，必须在妊娠相关高血压发病前10天或发病后的任何时间内出现异常的实验室值。
次要结果
次要结局包括先兆子痫和其他孕产妇和新生儿结局。轻度子痫前期定义为轻度妊娠相关高血压，在血压升高前后72小时内出现蛋白尿。蛋白尿定义为24小时尿液样本中300毫克或以上的总蛋白排泄量，或在试纸测试中2+或以上，或如果24小时尿样不可用，则蛋白与肌酐的比值为0.35或以上。在胎膜破裂后，诊断标准中只考虑导尿样本。重度子痫前期定义为重度妊娠相关高血压或24小时尿样蛋白排泄量大于等于5g的子痫前，或轻度妊娠相关高血压伴少尿（24小时尿液样本<500ml）、肺水肿（经X线检查证实）、，或血小板减少症（血小板计数<100000/m3）。如果妊娠相关高血压发生以下所有情况，则认为存在HELLP综合征（溶血、肝酶水平升高和血小板计数降低）：血小板计数低于每立方毫米100000，天冬氨酸氨基转移酶水平为每升100 U或更高，溶血证据（乳酸脱氢酶水平≥600U/l或总胆红素水平≥1.2mg/dl，或外周血涂片显示有核红细胞、片状细胞或网织红细胞计数升高）。
统计分析
安慰剂组主要结局的预期发生率是根据先前MFMU网络关于低剂量阿司匹林预防未产妇先兆子痫的研究估计的。18我们估计，以10000名女性为样本，该研究将有90%的证据表明主要结果发生率降低了30%，从安慰剂组的4%降至维生素组的2.8%，双侧I型错误率为5%。
一个独立的数据和安全监测委员会对试验进行了监测，并审查了中期结果。采用分组序列法表征I类错误的发生率；所选择的支出函数是O'Brien–Fleming边界的Lan–DeMets推广。19进行了三次中期分析。在主要结果的最终分析中，小于0.045的双尾P值被认为具有统计学意义。然而，由于调整是最小的，我们报告了95%的置信区间。
所有女性的数据均按照随机分组进行分析，无论她们是否服用研究胶囊。连续变量与Wilcoxon秩和检验进行比较，分类变量与齐方检验进行比较。对于所有次要结果，小于0.05的标称P值被视为具有统计学意义；P值未针对多次比较进行调整。除非另有说明，否则所有分析都是预先指定的。
结果
研究人群
显示了参与试验的女性的登记和随访情况。共有10154名女性被随机分配到一个研究组；5088名患者接受维生素治疗，5066名患者接受安慰剂治疗。删除了两名女性的数据，一名应患者要求，另一名应其所在地机构审查委员会的要求（在该机构审查委员会批准失效后），共有10152名女性。维生素组共有94名女性和安慰剂组共有89名女性（总体1.8%）失去随访。
研究参与者的登记、随机化和随访IRB表示机构审查委员会。
两组的基线特征相似(). 在随机分组时，共有77%的受试者在产前服用维生素或复合维生素。在有妊娠结局数据的9969名女性中，在随机分组和分娩期间，两个研究组服用研究胶囊的数量与应服用的数量的中位数比率为88%。11.2%的女性报告了副作用。各组间报告的任何副作用发生率均无显著差异。最常见的副作用是恶心（维生素组7.3%，安慰剂组6.8%，P=0.31）和呕吐（维生素组4.4%，安慰剂组4.0%，P=0.23）。
表1
| 特性 | 维生素（N=5087） | 安慰剂（N=5065） |
|---|
| 年龄-年 | 23.5±5.2 | 23.5±5.2 |
| 随机化妊娠周 | 13.4±2.1 | 13.4±2.1 |
| 随机分组时怀孕第13周以下-编号（%） | 2227 (43.8) | 2203 (43.5) |
| 种族或民族-数量（%）† |
| 黑色 | 1268 (24.9) | 1295 (25.6) |
| 西班牙裔 | 1602 (31.5) | 1566 (30.9) |
| 其他 | 2217 (43.6) | 2204 (43.5) |
| 孕前体重指数‡ | 25.4±6.0 | 25.4±5.9 |
| 吸烟者数量（%） | 812 (16.0) | 781 (15.4) |
| 教育水平-年 | 12.8±2.7 | 12.8±2.7 |
| 产前维生素或复合维生素的使用-数量（%） | 3903 (76.7) | 3889 (76.8) |
| 维生素C的日剂量-mg |
| 中值的 | 120 | 100 |
| 四分位范围 | 50–120 | 50–120 |
| 维生素E-IU的日剂量 |
| 中值的 | 22 | 22 |
| 四分位范围 | 3–30 | 0–30 |
| 先前怀孕次数（%） | 1161 (22.8) | 1170 (23.1) |
| 先兆子痫家族史-编号（%）§ | 650 (12.8) | 674（13.3） |
| 血压-毫米汞柱 |
| 收缩性的 | 109±10 | 109±10 |
| 舒张性 | 66±8 | 65±8 |
研究结果
维生素组305名女性（6.1%）符合主要转归标准，而安慰剂组285名女性（5.7%）符合主要转归标准（相对风险为1.07；95%置信区间[CI]为0.91至1.25）。在主要结果的任何组成部分中，组间无显著差异(). 产妇次要结局比率如所示维生素组和安慰剂组妇女的子痫前期发病率无显著差异（分别为7.2%和6.7%）。在符合主要结果标准的女性中，164名（27.8%）仅患有重度高血压，321名（54.4%）患有子痫前期（其中40名患有轻度子痫前症，257名患有重度子痫前症，10名患有HELLP综合征，14名患有子痫症）。严重妊娠相关高血压或轻度子痫前期患者的治疗没有任何益处，这些患者的主要预后因素之一是（相对风险，1.07；95%可信区间，0.89-1.27）。两名女性（每个研究组一名）死于围产期心肌病。两组新生儿不良结局的发生率也无显著差异().
表2
| 结果 | 维生素（N=4993） | 安慰剂（N=4976） | 相对风险（95%CI） | P值 |
|---|
| 数量（%） | | |
| 主要综合结果* | 305 (6.1) | 285 (5.7) | 1.07 (0.91–1.25) | 0.42 |
| 重度高血压† | 210 (4.2) | 204 (4.1) | 1.03（0.85–1.24） | 0.79 |
| 轻度或重度高血压‡ |
| 肝脏酶水平升高 | 26 (0.5) | 33 (0.7) | 0.79 (0.47–1.31) | 0.35 |
| 伴有血小板减少症 | 21 (0.4) | 31 (0.6) | 0.68 (0.39–1.17) | 0.16 |
| 肌酐水平≥1.5 mg/dl（133μ摩尔/升） | 7 (0.1) | 11 (0.2) | 0.63 (0.25–1.63) | 0.34 |
| 伴有惊厥发作 | 10 (0.2) | 4 (0.1) | 2.49 (0.78–7.94) | 0.11 |
| 妊娠<32周时，因高血压疾病导致医学提示早产 | 13 (0.3) | 16 (0.3) | 0.81 (0.39–1.68) | 0.57 |
| 早产儿§ | 60 (1.2) | 46 (0.9) | 1.30 (0.89–1.90) | 0.18 |
| 胎儿或新生儿死亡 | 12 (0.2) | 11 (0.2) | 1.09 (0.48–2.46) | 0.84 |
表3
| 结果 | 维生素（N=4993） | 安慰剂（N=4976） | 相对风险（95%CI） | P值 |
|---|
| 子痫前期-编号（%） | 358 (7.2) | 332 (6.7) | 1.07 (0.93–1.24) | 0.33 |
| 轻度 | 212 (4.2) | 191 (3.8) | | |
| 严重 | 134 (2.7) | 129 (2.6) | | |
| HELLP综合征 | 2 (<0.1) | 8 (0.2) | | |
| 子痫 | 10 (0.2) | 4 (0.1) | | |
| 妊娠相关高血压-否（%） | 1457 (29.2) | 1322 (26.6) | 1.10 (1.03–1.17) | 0.004 |
| 高血压导致的药物指示分娩-数量/总数（%） | 509/4952 (10.3) | 473/4934 (9.6) | 1.07 (0.95–1.21) | 0.25 |
| 天冬氨酸转氨酶≥100 U/升-个（%） | 35（0.7） | 48 (1.0) | 0.73 (0.47–1.12) | 0.15 |
| 肌酐≥1.5 mg/dl（133μ摩尔/升）-数量（%） | 9 (0.2) | 12 (0.2) | 0.75 (0.32–1.77) | 0.51 |
| 产前出血数量/总数（%） | 56/4956 (1.1) | 46/4937 (0.9) | 1.21 (0.82–1.79) | 0.33 |
| 胎膜过早破裂-数量/总数（%） | 124/4934 (2.5) | 129/4923 (2.6) | 0.96 (0.75–1.22) | 0.74 |
| 胎盘早剥-数量/总数（%） | 24/4957 (0.5) | 36/4938 (0.7) | 0.66 (0.40–1.11) | 0.12 |
| 剖宫产-数量/总数（%） | 1269/4958 (25.6) | 1224/4940 (24.8) | 1.03 (0.97–1.11) | 0.35 |
| 孕产妇死亡人数（%） | 1 (<0.1) | 1 (<0.1) | — | — |
| 产后肺水肿-数量/总数（%） | 3/4951 (0.1) | 10/4926 (0.2) | 0.30 (0.08–1.08) | 0.05 |
| 输血时红细胞压积≤24%-数量/总数（%） | 40/4954 (0.8) | 59/4927 (1.2) | 0.67 (0.45–1.01) | 0.05 |
| 住院天数 | | | | 0.65 |
| 中值的 | 2 | 2 | | |
| 四分位范围 | 2.0–3.0 | 2.0–3.0 | | |
表4
| 结果 | 维生素（N=4993） | 安慰剂（N=4976） | 相对风险（95%CI） | P值 |
|---|
| 分娩时的孕龄-周 | 38.9±3.5 | 38.8±3.5 | | 0.21 |
| 早产人数（%） |
| <妊娠37周 | 513（10.3） | 526 (10.6) | 0.97 (0.87–1.09) | 0.63 |
| <妊娠32周 | 149 (3.0) | 173 (3.5) | 0.86 (0.69–1.06) | 0.16 |
| 胎儿或新生儿死亡人数（%） | 113 (2.3) | 122 (2.5) | 0.92 (0.72–1.19) | 0.53 |
| 小于20周时的胎儿损失 | 55 (1.1) | 59 (1.2) | | |
| ≥20周时胎儿死亡 | 38 (0.8) | 36 (0.7) | | |
| 新生儿死亡 | 20（0.4） | 27 (0.5) | | |
| 活产婴儿-否。 | 4900 | 4881 | | |
| 出生体重-克 | 3247±575 | 3244±581 | | 0.55 |
| 小于胎龄-活产婴儿数量（%）† | 133 (2.7) | 132 (2.7) | 1.00 (0.79–1.27) | 0.98 |
| 出生体重<2500克-活产婴儿数量（%） | 345 (7.0) | 369 (7.6) | 0.93 (0.81–1.07) | 0.32 |
| NICU入院-活产婴儿数量（%） | 577（11.8） | 557 (11.4) | 1.03 (0.92–1.15) | 0.58 |
| 呼吸窘迫综合征-活产婴儿数量（%） | 150 (3.1) | 144 (3.0) | 1.04 (0.83–1.30) | 0.75 |
| 脑室内出血，III级或IV级-活产婴儿数量（%） | 6 (0.1) | 7 (0.1) | 0.85 (0.29–2.54) | 0.78 |
| 败血症-活产婴儿数量（%） | 30 (0.6) | 23 (0.5) | 1.30 (0.76–2.23) | 0.34 |
| 坏死性小肠结肠炎——活产婴儿数量（%） | 10 (0.2) | 14（0.3） | 0.71 (0.32–1.60) | 0.41 |
| 早产儿视网膜病变-活产婴儿数量（%） | 19 (0.4) | 16 (0.3) | 1.18 (0.61–2.30) | 0.62 |
| 5分钟时Apgar评分≤3-活产婴儿数量（%） | 23 (0.5) | 27 (0.6) | 0.85 (0.49–1.48) | 0.56 |
| 住院天数 | | | | 0.79 |
| 中值的 | 2 | 2 | | |
| 四分位范围 | 2.0–3.0 | 2.0–3.0 | | |
我们在随机分组时根据妊娠周进行了一次事后亚组分析（<13周vs.≥13周）。不同亚组的结果无显著差异（交互作用P=0.54）。在怀孕第13周前进入研究的4343名女性中，维生素组的主要结果发生率为6.6%，而安慰剂组为5.9%（相对风险为1.12；95%可信区间为0.89至1.42）；在怀孕13周或之后登记的5626名女性中，维生素组和安慰剂组的主要结局分别为5.7%和5.6%（相对危险度为1.02；95%可信区间为0.82-1.26）。
讨论
在我们的研究中，补充维生素C和E并没有降低主要结果或其任何成分的发生频率。我们选择了有母体、胎儿或新生儿并发症证据的初诊妊娠相关高血压的主要结局，而不是先兆子痫的诊断，以便评估治疗是否能预防严重并发症，而不仅仅是修改诊断结果。我们不要求将蛋白尿作为主要结局的一部分，因为无蛋白尿的重度高血压可能与不利的母体和胎儿结局相关。20此外，基于随机尿样的定性评估或甚至基于蛋白与肌酐比值的蛋白尿诊断不能与基于24小时尿液采集的诊断进行比较。21——24由于我们的主要结果不是基于子痫前期的常规诊断，所以我们将子痫前作为主要的次要结果。维生素治疗对轻度子痫前期、重度子痫前、HELLP综合征和子痫的发生率没有显著影响。也没有证据表明维生素治疗对任何其他预先指定的次要结果有益处。
其他几项试验检测了维生素C和E预防子痫前期的有效性。11——14这些试验中所用的维生素剂量与我们试验中所使用的剂量相同。之前的每个试验的样本都比我们研究中的样本少；之前的试验中只有一项包括低风险受试者。13在其他研究中，没有一项研究像我们的试验那样早就开始了治疗。为预防高危妇女先兆子痫而进行的抗氧化剂补充的子痫前期维生素研究（VIP；当前对照试验编号，ISRCTN62368611）表明，当妇女在怀孕期间服用抗氧化剂维生素时，妇女和婴儿的并发症发生率增加。14在该研究中，补充维生素组的低出生体重婴儿明显多于对照组；妊娠期高血压和使用降压治疗在维生素组中也更常见。尽管两组围产期死亡率相似，但事后分析表明，维生素组的死胎率高于对照组（新生儿死亡率更低）。相反，我们没有发现低出生体重和死产率的组间差异显著。我们确实发现，与安慰剂组相比，维生素组的妊娠期高血压发病率有所增加。我们没有收集有关抗高血压药物使用的数据，但在之前的低风险女性试验中发现，服用维生素补充剂后，抗高血压治疗的使用显著增加。13
为什么在我们的研究或之前的研究中，使用这些抗氧化维生素治疗不能成功改变妊娠期高血压的结局？当然，尽管先兆子痫患者存在氧化应激，但它在该病的病理生理学中并不重要。或者，氧化应激可能仅与一组女性的发病机制有关，抗氧化剂对整个人群没有明显的益处。与其他试验相比，有人认为这些女性在治疗前可能已经摄入了足够浓度的维生素C和E。25在我们的研究中，近80%的女性在进入研究时服用了平均含有100毫克维生素C和22单位α-生育酚的产前维生素。每天服用150毫克抗坏血酸，血浆和组织浓度几乎达到最高。每天服用1000毫克只会使血浆浓度比每天服用150毫克高25%。26然而，本研究中使用的α-生育酚剂量预计会使血浆浓度大大高于产前维生素的浓度。26世界卫生组织关于维生素C和E补充剂的研究（ISRCTN86677348）不支持这种治疗可能对缺乏这些维生素的妇女特别有效的可能性，该研究表明，与安慰剂相比，补充这些维生素，在高风险和营养缺乏人群中，未降低先兆子痫的风险（维生素的相对风险，1.0；95%CI，0.9-1.3）。11
我们试验中使用的维生素C和E的剂量是在初步研究的基础上确定的，在初步研究中，这些剂量不仅似乎减少了先兆子痫的发生频率，而且还减少了氧化应激的客观证据。10服用抗氧化剂的时机也很重要。抗氧化剂需要在相关的促氧化剂挑战时存在。Burton和Jauniaux发现，妊娠8至10周绒毛间血流的开始与氧化应激的爆发有关。27我们研究中的抗氧化治疗是在怀孕第9至16周开始的，44%的女性在怀孕第13周之前开始治疗。在一项仅限于妊娠第13周前接受治疗的女性的事后亚组分析中，补充维生素没有明显的益处。我们也不能确定其他抗氧化剂是否有效。
总之，补充维生素C（每日剂量1000毫克）和维生素E（每日剂量400国际单位）并没有降低低风险未产妇中妊娠相关高血压或子痫前期的严重不良后果发生率。以前的研究表明，在高危妇女和可能缺乏维生素C和E的妇女中，也同样缺乏疗效。这几项研究的结果不支持在怀孕期间补充维生素C和维生素E以降低先兆子痫或其并发症的风险。
致谢
由尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）（HD34208、HD27869、HD40485、HD40560、HD40544、HD34116、HD40512、HD21410、HD40.545、HD4.0500、HD27915、HD34136、HD2.7860、HD53118、HD53097、HD27911和HD36801）、国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）的资助，以及国家研究资源中心（NCRR）（M01 RR00080、UL1 RR024153和UL1 RR04989）。
我们感谢Rebecca G.Clifton博士对方案和数据管理以及统计分析的贡献；Sabine Bousleiman，M.S.N.和Margaret Cotroneo，R.N.，负责临床研究中心之间的协调和结果的中央审查；以及Trisha Boekhoudt，M.P.H.，Karen Dorman，R.N.，M.S.，Gail Mallett，B.S.N.，Allison Northen，B.S.N.，Jo-Ann Tillinghast，M.S.N.、Joan Moss，M.S.N.、Stephanie Fyffe，B.S.N和Matthew Hoffman，M.D.对结果进行中央审查。
附录
除了作者之外，尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所母婴医学单位网络的成员如下：匹兹堡大学-S.Caritis、T.Kamon、M.Cotroneo、D.Fischer；盐湖城犹他大学-P.Reed，S.Quinn（LDS医院），V.Morby（麦凯迪医院），F.Porter（LDS院），R.Silver，J.Miller（犹他谷地区医疗中心），K.Hill；伯明翰阿拉巴马大学-D.J.Rouse、A.Northen、P.Files、J.Grant、M.Wallace、K.Bailey；纽约哥伦比亚大学-S.Bousleiman、R.Alcon、K.Saravia、F.Loffredo、A.Bayless（Christiana）、C.Perez、M.Lake（圣彼得大学医院）、M.Talucci；北卡罗来纳大学教堂山分校-K.Bogges、K.Dorman、J.Mitchell、K.Clark、S.Timlin；克利夫兰凯斯西储大学-J.Bailit、C.Milluzzi、W.Dalton、C.Brezine、D.Bazzo；德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯-J.Sheffield、L.Moseley、M.Santillan、K.Buentipo、J.Price、L.Sherman、C.Melton、Y.Gloria-McCutchen、B.Espino；芝加哥西北大学-M.Dinsmoor（Evanston NorthShore）、T.Matson-Manning、G.Mallett；德克萨斯大学休斯顿健康科学中心-S.布莱克威尔。K.Cannon、S.Lege-Humbert、Z.Spears；罗得岛普罗维登斯布朗大学-J.Tillinghast，M.Seebeck；哥伦布俄亥俄州立大学-F.Johnson、S.Fyffe、C.Latimer、S.Frantz、S.Wylie；费城德雷塞尔大学-M.Talucci、M.Hoffman（克里斯蒂安娜）、J.Benson（克里斯蒂娜）、Z.Reid、C.Tocci；维克森林大学健康科学学院，北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆-P.Meis，M.Swain；波特兰俄勒冈州健康与科学大学-L.Davis、E.Lairson、S.Butcher、S.Maxwell、D.Fisher；德克萨斯大学加尔维斯顿分校-J.Moss、B.Stratton、G.Hankins、J.Brandon、C.Nelson-Becker；底特律韦恩州立大学-G.Norman、S.Blackwell、P.Lockhart、D.Driscoll、M.Dombrowski；乔治华盛顿大学生物统计中心，华盛顿特区-R.Clifton、T.Boekhoudt、L.Leuchtenburg；马里兰州贝塞斯达国家心脏、肺和血液研究所-V.Pemberton、J.Cutler、W.Barouch；尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所，马里兰州贝塞斯达-S.托利瓦萨
脚注
作者提供的财务和其他信息可在NEJM.org上查看本文全文。
本文内容仅由作者负责，不一定代表NICHD、NHLBI、NCRR或国家卫生研究院的官方观点。
工具书类
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