饮酒对细胞和线粒体的影响

摘要

1.简介

1.2. 酒精代谢

酒精对各种组织的影响取决于其在血液中的浓度随时间的变化。口服后，乙醇很容易被胃肠道吸收；吸收通过胃壁的被动扩散进行（约20%），其余80%通过十二指肠和小肠壁吸收[32]. 吸收的乙醇主要通过新陈代谢（95-98%）消除，少量的给药剂量在呼吸（0.7%）、汗液（0.1%）和尿液（0.3%）中排出，没有变化[33].

在成人非酒精性个体中，大多数乙醇代谢发生在肝脏中，主要通过乙醇脱氢酶（ADH）、醛脱氢酶（ALDH）、细胞色素P450 2E1（CYP2E1）和过氧化氢酶催化的氧化作用进行[34,35]酶(图1). 在饮酒量适中（或偶尔）的人群中，乙醇（CH_三中国₂OH）氧化成乙醛（CH_三CHO），在肝细胞胞浆中由I类ADH催化的可逆反应中[36]. 由于亲和力高（Km=0.05–0.1 g/L）和容量低，酶在几杯饮料后就会饱和。随后，ALDH的线粒体亚型将乙醛氧化成不可逆的醋酸盐。由于乙醛具有剧毒性，必须在形成后立即清除，因此这种酶的Km很低，清除乙醛的效率很高[36]. 乙酸的活化形式乙酰辅酶A可能会进一步代谢，生成酮体、氨基酸、脂肪酸和类固醇[35]; 当它在克雷布斯循环中被氧化时，CO₂水是乙醇氧化的最终产物[5]. ADH和ALDH都利用辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺)，减少为NADH；因此，在乙醇氧化过程中，NADH/NAD的比率⁺显著增加，改变细胞氧化还原状态并引发许多与饮酒有关的不良反应[32].

在单独的窗口中打开

图1

酒精代谢的氧化途径。乙醇脱氢酶（ADH）、细胞色素P450 2E1（CYP2E1）和过氧化氢酶都有助于乙醇的氧化代谢。存在于胞浆中的ADH将乙醇转化为乙醛。该反应涉及电子的中间载体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）⁺)，被两个电子还原形成NADH。过氧化氢酶位于过氧化物酶体中，需要过氧化氢（H₂O（运行）₂)氧化酒精。主要存在于细胞微粒体中的CYP2E1在乙醇浓度升高时将酒精代谢为乙醛。乙醛主要由线粒体中的醛脱氢酶2（ALDH2）代谢形成醋酸盐和NADH（改编自[34]).

对于长期饮酒的人来说，第二条途径是微粒体乙醇氧化系统（MEOS），该系统在肝细胞的平滑内质网中起作用，通过细胞色素P450（CYP2E1）帮助清除体内的有毒化合物，与ADH一样，该系统将酒精转化为乙醛[6,7]. 该反应还需要氧气和还原的NADPH来形成NADP和水。这种酶的特点是与ADH的亲和力低（Km=0.5–0.8 g/L）[36]. 作为乙醇代谢的第三条途径，位于称为过氧化物酶体的细胞体内的过氧化氢酶能够在过氧化氢（H₂O（运行）₂)-发电系统[35]生成乙醛，不需要NAD作为辅因子(图1) [37].

乙醇氧化代谢产生的乙醛和醋酸盐以各种方式导致细胞和组织损伤。乙醛具有与酶、微粒体蛋白和微管等蛋白质结合的能力。肝细胞中蛋白质加合物的形成会损害蛋白质分泌，这被认为在肝肥大中起作用[35]. 它还与大脑信号化学多巴胺形成加合物，形成可能有助于酒精依赖的沙索酚，并与DNA形成致癌DNA加合物如1，N个2-丙脱氧鸟苷[35]. 另一方面，酒精代谢产生的大部分醋酸盐逃逸到肝脏进入血液，最终代谢为一氧化碳₂在心脏、骨骼肌和脑细胞中[35]. 醋酸盐增加流入肝脏的血液流量，抑制中枢神经系统，并影响各种代谢过程[35].

此外，线粒体在酒精代谢中起着重要作用，其功能受酒精摄入的影响。据推测，长期饮酒后，大脑开始使用醋酸盐而不是葡萄糖作为能量来源[35]积累的乙醛通过抑制线粒体反应和功能发挥其毒性作用。此外，有大量证据表明，长期饮酒会增加细胞凋亡的易感性，因此，了解线粒体在饮酒过程中的作用以及线粒体在慢性饮酒代谢中的作用非常重要。

2.酒精对线粒体生物分子的影响

线粒体是存在于大多数真核细胞中的膜包裹的细胞器。线粒体有时被描述为“细胞动力工厂”，因为它们产生细胞供应的大部分三磷酸腺苷（ATP），三磷酸腺苷酸是化学能量的来源。其重要性在于它含有克雷布斯循环酶、β-氧化、氧化磷酸化、，以及电子传输链的组成部分。细胞中线粒体的数量因生物体和组织类型而异。线粒体通过ALDH酶在酒精代谢中起重要作用；这种酶催化乙醛转化为醋酸盐。当这种酶达到饱和点时，乙醛会逃逸到血流中，并对生物分子（如脂质、蛋白质和核酸）造成损害，从而导致与饮酒相关的有毒副作用。

有证据表明，乙醇会改变包括肝脏在内的几个器官的线粒体结构和功能[38]和心脏[39]在实验动物和人类中[40]. 这些变化影响线粒体功能降低呼吸频率[41]和ATP水平，并可能导致活性氧（ROS）生成增加[42]. 一些酶系统，包括细胞色素P450（CYP2E1）、线粒体呼吸链、细胞溶质酶黄嘌呤氧化酶和醛氧化酶被认为是超氧阴离子（O₂ ^•−)和H₂O（运行）₂乙醇中毒时在薄壁细胞中[43]. 大量研究表明，由于线粒体CYP2E1水平增加，长期饮酒可能会增加线粒体ROS水平[44,45]以及基质酶α-酮戊二酸脱氢酶的副产物[42]. 酒精处理啮齿动物的CYP2E1活性增加[46]人类不仅是酒精滥用者，也是中度酒精消费者[47]. 它具有较高的NADPH氧化酶活性，导致产生大量的O₂ ^•−和H₂O（运行）₂[48]. 此外，乙醇代谢增加了还原当量的可用性(即，NADH）到线粒体，这导致配合物I和III中的氧化还原活性半醌中间体处于更“还原”状态，从而促进O的还原₂至O₂ ^•−[49]. 此外，长期饮酒会降低除复合物II以外的所有氧化磷酸化复合物的活性[50]导致氧化磷酸化系统功能降低和ATP合成速率降低[51]. 此外，乙醇已被证明可以增加ROS和活性氮物种（RNS）的生成，并降低肝脏中的几种抗氧化机制[38]. 这反过来可能导致线粒体大分子的氧化修饰和失活，从而导致线粒体功能障碍和能量损失[38].

线粒体蛋白质组对ROS和RNS的修饰非常敏感，因此有机会研究慢性饮酒的病理生物学基础分子机制[52]. 线粒体蛋白的氧化是急性和慢性乙醇暴露的共同特征[53]. 科尔曼和坎宁安的早期研究确立了复合物I、III、IV和V中的慢性酒精相关缺陷与构成氧化磷酸化系统复合物的13个线粒体编码多肽和氧化还原中心的丢失之间的关键联系[54]. 然后，蛋白质组学分析显示，40种额外的线粒体蛋白质对慢性饮酒的反应水平发生了改变。这包括β-氧化、TCA循环和氨基酸代谢的几个关键能量代谢酶[55]. 另一方面，通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的诱导，慢性酒精可增加一氧化氮（NO）的生成[56]. NO及其代谢物过氧亚硝酸盐（ONOO⁻)被认为是线粒体功能障碍的关键介质[57]. 这个ONOO⁻可以通过翻译后修饰直接或间接参与导致线粒体蛋白失活的反应[52,58]. 此外，鉴定含有氧化和/或修饰巯基的蛋白质对于阐明导致酒精性肝病的线粒体缺陷至关重要[52]. 已知在自由巯基（-SH）与ROS、RNS相互作用时，半胱氨酸残基会发生许多可逆和不可逆的修饰；和反应性脂质[52]. 由于硫醇的氧化修饰，其他人显示出线粒体低Km ALDH功能的醇依赖性丧失[55]. 此外，月亮等。已经证明，通过硫醇的氧化和亚硝化，ALDH和几种β-氧化酶的失活依赖于醇[59]. 这些发现与蛋白巯基修饰可能通过失活对肝脏能量保存途径至关重要的蛋白质而导致酒精性脂肪变性和线粒体功能障碍的概念一致[52].

另一方面，脂质过氧化与线粒体氧化磷酸化受损和巨线粒体的出现有关[60]. 酒精性肝病（ALD）患者的血清脂质过氧化标志物，如共轭二烯、丙二醛（MDA）、4-羟基壬醛和F2-异前列腺素增加[61]. 这些化合物可以在脂肪肝浸润、局部坏死和纤维化区域与蛋白质形成加合物[62]. 羟基自由基通过引起膜磷脂过氧化而发挥细胞毒性作用，其水平也增加，增加膜渗透性并损害膜功能[63]导致线粒体膜电位崩溃和线粒体通透性转变（MPT）的开始[53]. 其他研究表明，脂质过氧化增加了电子传递链对氧化应激抑制的敏感性，但复合物II水平除外[64]. 有证据表明，氧化应激影响线粒体DNA（mtDNA）。

在雄性Wistar大鼠的肝细胞中，肝ATP含量与单链DNA（ss-DNA）阳性细胞的数量呈正相关。线粒体功能，至少在部分程度上，ATP合成在慢性乙醇摄入损害线粒体DNA之前受到抑制[65]. 曼苏里等。[66]在ALD患者的肝组织和白细胞中发现，线粒体DNA拷贝数显著减少，线粒体DNA缺失水平增加，类似于筑岛获得的数据等。[67]世卫组织还发现了线粒体DNA的获得性突变，至少在编码ATP酶的区域，这种突变可以通过停止饮酒来逆转。此外，von Wurmb-Schwark等。[68]对慢性和中度酒精中毒患者的线粒体突变进行了调查，发现与对照组相比，酗酒者的线粒体DNA相对缺失量为4977 bp。

贝利[38]研究表明，慢性酒精暴露期间ROS和RNA水平升高导致肝脏中的几种抗氧化机制降低。早期研究表明，肝脏含量减少或谷胱甘肽减少是乙醇喂养动物和酒精中毒患者的常见特征[43]. 长期饮酒会降低线粒体谷胱甘肽（mtGSH）[69]这使得这些细胞器更容易受到氧化损伤，并先于线粒体功能障碍的发展，如脂质过氧化[69]和ATP合成障碍[70]. 使用肠内酒精模型的几项研究[71]肝Cu、Zn超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和GSH过氧化物酶的酶活性和免疫反应蛋白浓度显著下降，表明乙醇可能在转录后水平干扰抗氧化酶的合成或可能刺激其细胞内降解[43].

乙醛引起的生物分子累积损伤通过抑制线粒体反应和功能发挥毒性作用(图2). 该化合物可能损伤电子传递链（ETC）功能，导致产生ROS，ROS可氧化ETC复合物的亚单位，导致电子传递和氧化磷酸化损伤[72,73]从而降低ATP水平。此外，ROS可能导致脂质的氧化应激，导致脂质过氧化，从而影响线粒体外膜和/或内膜的通透性。这允许线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放，并导致线粒体通透性转换（MPT），有利于前凋亡因子Bax转移到线粒体，该因子与电压依赖性阴离子通道（VDAC）形成复合物。由于离子和水的流入，广泛的MPT导致线粒体肿胀，并允许细胞色素c（c）释放[74]导致半胱天冬酶激活[75]和DNA片段化是诱导程序性细胞死亡或凋亡的关键事件[74].

在单独的窗口中打开

图2

乙醇对线粒体功能的影响。乙醇通过胞浆酶乙醇脱氢酶（ADH）代谢为乙醛。线粒体醛脱氢酶2（ALDH2）将乙醛转化为醋酸盐。当这种酶发生故障时，乙醛会增加并破坏电子传递复合物（CI-CIV），导致活性氧（ROS）的产生，影响电子传递链（ETC）和氧化磷酸化，干扰ATP合成。此外，氧化应激影响外/内线粒体膜（OMM/IMM）的通透性，促进通透性转换孔（PTP）的开放，有利于促凋亡因子bax的移位，bax与电压依赖性阴离子通道（VDAV）形成复合物。当线粒体通透性转变广泛时，促进线粒体肿胀并允许细胞色素c（c）释放（Cytc（c）)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活和DNA断裂，导致细胞程序性死亡或凋亡。MM，线粒体基质；ΔΨm，线粒体膜电位。IMS，线粒体内间隙；Apaf-1，凋亡蛋白酶激活因子-1；三磷酸腺苷；ADP，二磷酸腺苷。

3.酒精对心脏的影响

慢性酒精滥用已被确定为人类心肌病的主要病因[76]. 心脏变大，肌张力松弛，呈现散在的肌肉变性、纤维化、细胞内水肿、淋巴细胞浸润，肌细胞细胞质中可见大量脂肪滴。这些变化可能通过坏死或凋亡导致细胞损失，这是收缩功能下降的可能机制[77]. 此外，乙醇会引起线粒体空间重组的变化：线粒体间的接触消失，线粒体重新组合成均匀分布在肌肉细胞空间的独立簇。随后出现大线粒体和隔线粒体。这些变化可能被认为是心肌功能受损的迹象。动物实验数据显示呼吸和氧化磷酸化速率下降[78]. 狒狒体内的细胞色素c（c）氧化酶的浓度和活性降低了两倍，而在大鼠中，导致氧化磷酸化效率降低和F因子减弱₁与线粒体膜的联系[79].

酒精饮料含有200多种对多酚具有不同抗氧化活性的化合物，包括槲皮素、儿茶素、单宁酸[80]白藜芦醇等[81]. 白藜芦醇是一种多酚植物抗毒素（反式-3,4′，5-三羟基二苯乙烯），存在于紫葡萄汁、花生和红葡萄酒中[35,82]并有能力阻止或减缓各种病理的进展[83]. 它还具有许多健康益处，包括心脏保护[84]. 它可以通过其抗氧化剂降低冠心病的发病率[85]和消炎药[86]缺血损伤预处理[87]减少缺血再灌注损伤和梗死[88]，肥大反应减弱[89]，增强了近端新生血管[90]和抗心律失常功效[91]，体外抑制心脏成纤维细胞增殖和分化[92].

白藜芦醇可以延缓动脉粥样硬化的进展。在载脂蛋白E缺乏小鼠中，白藜芦醇降低低密度脂蛋白对氧化和聚集的敏感性[93]而血管平滑肌细胞抑制血小板衍生生长因子β受体（PDGF），PDGF对动脉粥样硬化的发展至关重要[94]. 此外，它干扰血管平滑肌细胞中血管紧张素II和表皮生长因子的信号传导，这可能是抑制动脉粥样硬化的长期机制[95]. 在冠心病患者中，白藜芦醇降低了动脉硬度[96]. 补充这种化合物可以控制高胆固醇饮食诱导的心肌并发症，如小鼠的心肌和主动脉损伤[97]并增加大鼠的梗死面积[98]通过调节导致高胆固醇血症心肌血管生成和心脏保护的信号转导途径[99]. 梗死大鼠心肌新生血管增强[100]可能是因为它能够调节细胞增殖和存活的某些信号通路[83].

4.酒精对胃的影响

酒精通过血液从胃和肠道迅速吸收。高浓度乙醇导致胃粘膜血管内皮损伤，形成水肿，可见充血性、点状和散在出血病灶、局部出血、坏死以及巨大和深溃疡[101]. 主细胞和壁细胞肿胀和减少[101]. 这些细胞富含线粒体[102]，通过氧化磷酸化提供能量，这对于维持胃粘膜的适当形态和功能至关重要。线粒体是一种容易受损的细胞器，线粒体DNA是乙醇相关细胞内氧化应激的主要靶点[103]. 有证据表明，在乙醇诱导的急性损伤中，线粒体DNA的表达过程中，ATP酶的亚基6和8mRNA降低[101]ATP缺乏可能导致代谢性酸中毒、细胞水肿、细胞内钙超载，并进一步损害胃粘膜细胞[104].

酒精暴露影响线粒体结构，线粒体肿胀、分解，嵴溶解、消失[101]，产生巨型线粒体[105]其耗氧量、ATP合成和ROS形成速率低于对照组。因此，有人提出线粒体的扩大是一个适应过程，细胞在受到氧化应激时试图通过这个过程减少胞内ROS的数量[106]. 胃粘膜富含蛋白质巯基，这可能是活性氧的靶点。氧化的蛋白质巯基会导致蛋白质变性或酶失活，受体受损或细胞膜修饰，从而导致粘膜损伤[107].

5.酒精对肝脏的影响

酒精性肝病是由于酗酒对肝脏造成的损害，通常发生在多年酗酒之后。肝脏的变化包括脂肪变性、脂肪性肝炎变为纤维化和肝硬化[108,109]. 此外，长期饮酒是肝硬化患者发生肝细胞癌的既定危险因素[110].

在ALD的早期阶段，酒精性脂肪变性是以肝脏中脂质积聚为特征的初始病理学。酒精性脂肪性肝炎的进展是ALD发展的关键一步，肝星状细胞被激活并被认为是纤维生成细胞，导致胶原沉积[111]. 此外，活化的枯否细胞分泌促炎细胞因子，将肝脏中的凋亡与炎症联系起来[112]. 当ALD建立时，胞浆中还原当量的积累以及脂肪酸生物合成和随后酯化为三甘油的速率增加[113]. 还可能观察到大量肝细胞凋亡，导致进行性纤维化，并可能导致肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[111].

酒精介导的肝损伤涉及肝实质细胞和非实质细胞，包括导致肝损伤和炎症的常驻和募集免疫细胞[114]. ALD患者的活检显示部分绒毛萎缩，丙叶浸润增加，上皮内淋巴细胞增多。超微结构评估显示了诸如细胞间连接变宽、微绒毛扭曲、粗面内质网增加、线粒体增加和扩张等变化[115]. 由于线粒体膜通透性增加和线粒体膜电位降低，长期饮酒有利于大线粒体的形成[116]线粒体呼吸链复合体活性降低[117].

慢性酒精中毒患者的线粒体和细胞氧化应激似乎是线粒体产生超氧阴离子（O₂ ^•−)在复合物I和III中，从而产生H₂O（运行）₂以及其他由NADH过度生产引发的ROS。慢性酒精中毒和胆汁性肝硬化患者线粒体氧化应激使肝细胞易受乙醇或乙醛诱导的线粒体膜通透性转变（MMPT）和细胞凋亡的影响[118]. 通过Bcl-2蛋白的磷酸化/去磷酸化，慢性乙醇可以控制线粒体对各种膜渗透诱导因子的敏感性[119].

6.酒精对神经系统的影响

长期以来，酒精的作用被认为是神经活动的普遍抑制，导致认知、心理和行为领域的全面损害[120]. 最近，有研究表明，乙醇可以通过多种方式改变心理状态，影响许多神经递质系统[121]. 急性中毒的早期症状是兴奋和抑制解除，进而发展为昏迷和呼吸抑制[122]. 长期饮酒或狂饮后突然戒酒会导致震颤、幻觉（视觉、听觉或触觉）、癫痫或震颤性谵妄，注意力严重受限，警觉水平波动，激动和自主神经不稳定[123]. 此外，反复狂饮和戒酒可能会导致永久性神经元损伤，从而导致更持久的神经系统疾病，包括痴呆症[124].

动物实验表明，一阵阵狂饮会在与海马体关系最密切的脑区产生坏死性神经变性[125]. 急性乙醇摄入会导致空间学习的剂量依赖性损伤，并降低海马位置细胞的空间特异性[126]. 此外，在酒精中毒大鼠模型中，海马齿状回内的成年神经发生受到选择性损伤。这种受损的神经发生可能是一种调节酒精中毒患者认知缺陷的机制，因此符合酒精干扰学习过程和记忆回忆的假设[127].

迄今为止，这种化合物的确切作用机制尚不清楚，但已观察到它通过增强γ-氨基丁酸（GABA）的作用来作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体，产生抗焦虑作用。它还阻断谷氨酸与其受体的结合，N个-甲基-d日-天冬氨酸（NMDA），可逆地减少神经传递中的钠转运[128]和电压依赖性钙通道阻断，从而抑制神经递质的释放[129]如血清素、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、内啡肽、脑啡肽和神经肽Y[128].

最近的研究表明，酒精对特殊递质系统的影响以及吗啡类似缩合产物的形成机制在成瘾中表现出来[130]. 在酒精中毒的发展过程中，血液中乙醛的逐渐积累和多巴胺浓度的平行增加为乙醛与多巴胺的缩合创造了条件[131]四氢罂粟碱的生产[132]，是吗啡生物合成的中间产物[133]. 此外，生物胺可能与乙醛反应形成异喹啉或碳啉化合物，这些化合物可能进入神经存储并取代天然神经递质，因此它们可以充当假神经递质[132]. 这些结果表明，这些化合物可能与酒精成瘾的发展有关。此外，由于酒精代谢产物还通过在人类神经元中诱导NADPH/黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶（NOS）产生ROS和一氧化氮（NO），从而导致氧化和亚硝化应激[134].

脑线粒体似乎是乙醇中毒和戒断产生的氧化应激的主要靶点。这种应激会导致小鼠大脑线粒体DNA的广泛降解和耗竭[135]减少细胞色素c（c）氧化酶（COX）在多种神经退行性疾病中的活性，如帕金森病和阿尔茨海默病（AD）。去除慢性乙醇后，谷氨酸诱导的神经元过度兴奋，增加细胞内钙浓度²⁺和ROS，刺激PTP开放的因素，允许溶质和水的非选择性通过，导致线粒体肿胀和可能的破裂，并降低线粒体呼吸效率[136,137]. 在阿尔茨海默病中，流行病学研究表明，饮酒在疾病的发展中起到了一定的作用，这是由于β淀粉样蛋白（Abeta）通过增加活性氧和线粒体功能障碍而增强了β淀粉样物质（Abeta-amyloid，阿贝塔）诱导的神经元细胞死亡[138].

7.酒精和产前影响

由于其可溶性，酒精既不与任何组织结合，也不与血浆蛋白结合，但可以穿过血脑屏障和胎盘[139]. 胎儿在发育过程中接触乙醇会对后代产生广泛的不良影响；其中最极端的是胎儿酒精综合征（FAS），这是一种以小头畸形、神经异常、面部畸形和出生前后生长迟缓为特征的疾病[139]. FAS的神经病理异常包括神经胶质异位、小脑发育不良、胼胝体发育不全、脑积水和小头畸形[140]. 这些损伤表明神经元细胞异常迁移、增殖减少和死亡。孕妇最好不要饮用乙醇，因为乙醇暴露的胎儿的血清素（大脑发育的营养因子）水平显著降低[141]并通过增加凋亡来减少发展中的含5-羟色胺（5-HT）神经元的数量。此外，血清素还减少了一些生存蛋白，如Bcl-2[142]. 因此，酒精可能通过对5-HT信号的影响影响胎儿前脑的生长[143].

据推测，FAS中发现的神经元改变可能是由于星形胶质细胞发育过程中的一些初始损伤所致，星形胶质细胞在增殖过程中比在分化过程中更容易受到乙醇的毒性作用。线粒体的数量较少，并且它们更细长[144]. 胎鼠肝细胞的电镜研究显示线粒体结构有轻微破坏，如线粒体增大和嵴扩张[145]. 这种破坏伴随着线粒体肿胀、线粒体膜电位改变、琥珀酸脱氢酶活性降低和细胞ATP水平降低[145]. 有证据表明，怀孕期间长期摄入乙醇会增加线粒体部分的胎肝醛脱氢酶，其活性是胎盘线粒体部分的10倍[146].

8.线粒体水平的酒精中毒治疗

为了开发治疗酒精成瘾的新疗法，了解线粒体酒精代谢的基本机制以及酒精对其功能的影响非常重要。目前，在用于防止酒精成瘾相关细胞损伤的技术中，已经使用了化合物姜黄素，这是一种多酚植物化学物质，从黑藻中提取姜黄一种多年生草本植物，分布于世界热带和亚热带地区，在印度常用作香料和药物。众所周知，姜黄素可以保护肝脏、胰腺和神经系统免受饮酒引起的毒性影响[147]. 许多研究强调姜黄素是多种活性氧的有效清除剂，如超氧阴离子、羟基自由基和一氧化氮[147]. 姜黄素的抗氧化特性包括抑制蛋白质氧化损伤和大鼠肝线粒体膜脂过氧化[148]，从其分子结构中存在的酚类OH基团中提取的H原子[149]以及螯合金属离子，如铁[150].

在动物模型和人类中适度饮酒的心脏保护作用[149]这是由于血压升高以及抗氧化剂的特性，可以防止氧化应激。白藜芦醇具有多种生化和生理作用，包括保护大脑、肾脏和心脏免受缺血性损伤的能力[150]. 它具有雌激素、抗血小板和抗炎特性[151]. 白藜芦醇的心脏保护作用归因于其抗氧化和抗炎特性[152,153]. 该化合物抑制血管紧张素II（A-II）诱导的心肌细胞肥大，因为它抑制活性氧的产生[154]并降低自发性高血压大鼠心脏中的4-羟基-2-壬醛（HNE）水平[155]可能通过增加血浆抗氧化能力[156]线粒体超氧化物歧化酶的过度表达，改善了糖尿病小鼠的呼吸和线粒体质量的正常化[99]. 此外，白藜芦醇的有益作用也可能是由于在肥胖小鼠中观察到的线粒体数量增加[157].

白藜芦醇（3,3′，4′，5-四羟基二苯乙烯，astingin）是一种具有较高抗氧化能力的白藜芦醇衍生物，存在于大戟[157]. Piceatannol比白藜芦醇（3,5,4′-三羟基二苯乙烯）具有额外的羟基，并具有更高的自由基清除活性，这被认为有助于缺血再灌注大鼠心脏的保护和抗心律失常作用[158,159]. 线粒体疗法中的另一种潜在化合物是结构GABA类似物柠檬酸（枸橼酸比目鱼），它可以防止酒精的破坏作用，这是从治疗动物的氧化磷酸化指数增加中观察到的[78].

乙醇相关线粒体功能障碍被认为是导致肝脏脂质代谢变化导致脂肪变性的主要机制之一[160]. IL-6治疗脂肪变性诱导原代小鼠肝细胞表达抗凋亡Bcl-xL蛋白[161]保护肝脏免受乙醇诱导的氧化应激和线粒体损伤[161].

乙醛是乙醇的一种反应性有毒代谢物，可能会影响饮酒行为和对酒精中毒的敏感性。乙醛通过细胞溶质或线粒体乙醛脱氢酶（ALDH）转化为醋酸盐。线粒体ALDH（ALDH2）可能负责60%的乙醛代谢。有证据表明ALDH2*2型编码ALDH2非活性变体的基因可保护几乎所有该基因携带者免受酒精中毒。因此，抑制ALDH2已成为治疗酒精中毒的一种可能策略[162].

近年来，甜菜碱和S公司-腺苷-我-蛋氨酸对线粒体功能有有益影响。甜菜碱，也称为三甲基甘氨酸，是一种甲基供体，可以取代叶酸或S公司-人体内的腺苷蛋氨酸[163]参与蛋氨酸循环和磷脂酰胆碱合成[164]. 许多研究表明，甜菜碱可以预防酒精诱导的损伤，改善细胞功能[165]通过抑制炎症因子，减少脂质过氧化，防止细胞凋亡[166]. 另一种化合物，S公司-腺苷-我-蛋氨酸（SAM）存在于所有活细胞中，由蛋氨酸和ATP合成[167]通过蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）[168]. 其生化功能是：（1）甲基供体；（2） 一种含硫代谢物，用于导致半胱氨酸和谷胱甘肽合成的转硫途径；和（3）引发多胺合成的氨基丙酰化途径的前体分子[168]. SAM在调节线粒体功能中起重要作用[169]由于SAM通过保护线粒体呼吸、减少线粒体O₂^•−mtDNA完整性的生产和维护[170].

9.结束语

乙醇的代谢与刺激活性氧生成和氧化应激密切相关。酒精促进氧化应激的能力以及活性氧在酒精诱导的组织损伤中的作用显然是酒精领域的重要研究领域，尤其是因为这些信息可能对开发更有效和选择性的新药物具有重要的治疗意义，这些药物能够阻断活性氧的作用，从而阻断酒精的毒性作用。这一知识将明确地推动新型线粒体特异性治疗药物的设计和测试，以治疗酒精患者的疾病。确定可能的易感性生物标记物将是近期的主要目标，并将有助于实施适当的预防策略，制定有效的诊断测试策略，检测高风险饮酒行为和组织损伤的早期指标。

致谢

工具书类