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肿瘤。2011年2月；13(2): 81–97.
数字对象标识：10.1593/新101102
预防性维修识别码：PMC3033588型
PMID：21403835

超极化细胞核成像分析肿瘤代谢：临床研究的展望

约翰·库哈内维奇,*,1 丹尼尔·比格纳龙,*,1 凯文·布林德尔,† 爱德华·切克梅内夫,‡ 阿尔诺评论,§ 查尔斯·坎宁安, 拉尔夫·德贝拉迪尼斯,# 加里·格林,** 马丁·奥利奇,†† 桑德·拉詹,‡‡ 拉希姆·R·里兹,§§ 布莱恩·德·罗斯,¶¶ 沃伦·S·沃伦,##和克雷格·马洛伊***,1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

癌症生物学的一个主要挑战是监测和了解癌症代谢体内目的是改善诊断，也许还有治疗。由于生化途径的复杂性，需要使用示踪方法检测特定的酶催化反应。稳定同位素，如13C或15核磁共振检测的氮提供了组织生物化学的必要信息，但关键代谢物浓度较低，因此超出了传统磁共振方法的检测阈值。一种解决方案是通过暂时重新分配磁场中核自旋的数量，将灵敏度提高10000倍或更高，这一过程称为超极化虽然这种效应是短暂的，但超极化分子可以在水溶液中生成并注入体内新陈代谢产生可以成像的产品。这一发现解除了磁共振成像监测代谢不良敏感性的主要限制，同时保留了生物化学信息的优势。本报告的目的是简要总结已知的癌症代谢异常、当前代谢成像方法的价值和局限性以及超极化原理。描述了最近的临床前应用。超极化技术仍处于初级阶段，目前的极化器设备和方法都不太理想。然而，将这项激动人心的技术快速转化为临床研究或临床护理并没有根本障碍。

介绍

在过去40年里，我们对癌症生物学的理解和对恶性肿瘤成像的能力发生了根本性的变化。癌症成像的每一个重大进步都是通过物理、化学、医学和计算等多个领域的进步实现的。尽管取得了这些成功，但癌症成像在提供有关肿瘤的关键生物学信息方面仍然缺乏可靠性，包括肿瘤的遗传学、临床分期、生长速度、治疗反应等，这突出表明了对新方法的持续需求。最近，通过一种称为超极化超极化细胞核成像再次展现了肿瘤学和医学成像领域，有机会大大提高我们识别和理解肿瘤组织的能力。除了没有电离辐射和方便与标准MRI结合外，超极化细胞核成像还提供了基本上无创监测肿瘤代谢的前景。超极化成像13C-标记底物引起了特别的兴趣，因为与任何其他成像技术不同，可以根据固有的MR频率差异观察特定酶催化反应中的代谢产物。

在本报告中，我们简要概述了我们对癌症代谢的理解，正电子断层扫描和磁共振波谱（MRS）在检测癌症代谢中的当前作用，超极化物理学的基本综述，以及在生物学中的最新应用总结。尽管最近取得的许多重要进展都是技术性的，但这些进展已被淡化。成像超极化惰性分子，如用于血管成像的分子，也未讨论。相反，我们专注于肿瘤代谢和超极化方法的使用来监测动态代谢过程体内还应强调的是，糖尿病、缺血性心脏病、弥漫性肝细胞疾病、中风等其他疾病也与显著的代谢异常有关，而探测组织生物化学的新方法也同样有价值。学术界和工业界有一个不同寻常的机会，也许也有责任迅速推进这项技术，因为临床上迫切需要获得有关原发性和转移性病变代谢的定量信息，以加强癌症护理。虽然超极化磁共振成像在技术上确实具有挑战性，但其基本的磁共振成像技术和必要的工程知识目前是可用的。此外，解释图像所需的化学原理和生物化学途径的知识也是众所周知的。在开发这项用于人类研究的技术方面，没有已知的不可逾越的障碍，可以预见未来在癌症患者评估中的作用。

癌症中的代谢

癌症新陈代谢可被视为大量但有限数量相互依赖的生化途径的总和，每一种途径都为细胞提供特定的功能[1,2]. 其中许多途径，尤其是糖酵解、磷酸戊糖途径、三羧酸（TCA）循环、氧化磷酸化以及核苷酸和脂质的合成，要么是支持细胞增殖的强烈生物合成需求所必需的，要么是癌症中的替代调控。下面，我们概述了六个概念，阐明了肿瘤生物学和代谢之间的重要联系。

历史上，第一个重要的概念是肿瘤代谢与周围组织的代谢不同。20世纪20年代，奥托·沃伯格（Otto Warburg）证明，与正常组织相比，肿瘤具有较高的葡萄糖消耗率和乳酸生成率[3,4]. 这一开创性的观察开创了肿瘤代谢领域，自那时以来，该领域主要由糖酵解研究所主导[5]. 在侵袭性肿瘤中也观察到包括脂质合成、氨基酸转运和核苷酸转运在内的其他途径中的通量增强，并正在进行诊断目的的研究[6]或作为治疗靶点[7–9].

癌症患者组织pH值的调节也不正常。与正常组织相比，大多数肿瘤的细胞外pH值呈酸性，这可能与预后和治疗反应有关[10–12]. 恶性组织的继发性变化，如炎症和缺血，是与酸碱平衡改变相关的病理状态[13–16]. 尽管pH值及其与疾病的关系很重要，但目前还没有可用的临床工具来描绘人体pH值的空间分布。

最近，有研究表明，肿瘤抑制因子和致癌基因调节营养吸收和代谢流量。因此，肿瘤代谢与导致癌症的突变有着机械联系。早在20世纪80年代，就确定癌基因的过度表达拉斯或型钢混凝土在成纤维细胞中足以驱动葡萄糖摄取[17]随后的许多研究记录了各种突变或异常信号活动的代谢效应。这些研究中有许多侧重于葡萄糖摄取，但其他研究表明，更广泛的影响涉及细胞内葡萄糖碳的特定命运或同时协调多条途径的能力。例如，致癌转录因子c-Myc似乎可以调节细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的处理，两者共同为细胞生长和增殖所需的代谢途径提供营养[18 19–20]. 肿瘤抑制基因缺失TP53型可以刺激葡萄糖摄取并抑制丙酮酸的氧化，这两种都是Warburg所描述的代谢表型的标志[16,21]. 总之，这些观察结果支持这样一种观点，即新陈代谢的改变是转化状态的常见下游指标。

第四个可能令人惊讶的原理是，代谢酶的突变可能会导致少量癌症。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤可由琥珀酸脱氢酶亚基的突变引起，琥珀酸脱水酶是一种复合酶[16,21]TCA循环和电子传输中的功能[13, 22, 23]. 同样，TCA循环酶富马酸水合酶的突变也发生在平滑肌瘤病和肾细胞癌的家族型中[13, 22, 23]. 在这两种疾病中，受影响的患者继承了一个突变等位基因，而他们的肿瘤表现出另一个缺失，导致肿瘤中的酶活性严重缺乏。这些疾病的肿瘤发生机制尚不清楚，但可能是由琥珀酸和富马酸的积累介导的，这两种物质都已被证明能引起正常情况下由缺氧引起的效应[24]. 最近，在胶质母细胞瘤、低度胶质瘤和急性髓细胞白血病中发现了异柠檬酸脱氢酶的两种亚型IDH1和IDH2的突变[25–27]. 虽然突变酶缺乏典型的IDH酶活性，但这些肿瘤的遗传学表明，肿瘤发生的机制比单纯的功能丧失更为复杂。特别是，这些身体获得的突变仅限于一个密码子，并且没有伴随杂合性丢失，这一事实表明，突变等位基因起着致癌基因的作用。与这一想法一致，突变的IDH1蛋白最近被证明具有一种新的酶活性，即从α-KG产生代谢物2-羟基戊二酸[28]. 值得注意的是，其他一些先天性代谢错误，包括糖原贮积病1型和酪氨酸血症1型，也与癌症有关。这些发现共同表明，检测异常代谢流量或异常代谢物的积累可用于监测人类的癌症易感性。

代谢的某些方面可以预测疾病的严重程度或癌症的结局。例如，对糖酵解和戊糖磷酸途径的非氧化分支之间的转移反应进行催化的转酮酶样1（TKTL1）在许多肿瘤类型中过度表达。一项涉及1000多个原发肿瘤样本的大型研究确定，TKTL1的高表达可预测结肠癌和尿路上皮癌的早期死亡率[29]. 另一项研究表明，卵巢癌中TKTL1的表达与远处转移之间存在类似的联系[30]. 这些观察结果提高了监测TKTL1、脂肪酸合成酶（FAS）和其他酶活性的方法的吸引力体内将提供疾病严重程度的新生物标记物，使临床医生能够定制治疗方案。

最后，临床肿瘤学家早就知道，在某些情况下，通过改变代谢活性可以抑制肿瘤生长。例如，我-天冬酰胺酶是小儿白血病治疗方案的重要组成部分，其作用原理是快速增殖的肿瘤细胞对天冬酰胺的需求超过了内源性天冬酰胺从头开始天冬酰胺合成。输液我-天冬酰胺酶减少血液供应中天冬酰胺的可用性，从而专门限制肿瘤细胞的生长。抗代谢药物治疗，如甲氨蝶呤抑制从头开始增殖细胞中的核苷酸合成。最近的研究表明，其他代谢活动的遗传或药理学操作在限制异种移植物生长方面是有效的[31–34]. 这些研究为开发人类癌症相关方法带来了兴奋。

分子影像学在临床肿瘤学中的作用

单一时间点的组织活检和组织病理学是诊断癌症的标准方法。一旦确诊，治疗决策和随访通常取决于临床评估和放射成像的结合。当然，需要侵入性组织取样的方法在许多方面都是不可取的，特别是对于纵向监测、筛查计划和了解影响癌症风险因素的努力。由于这些原因，人们对提供特定诊断、疾病阶段信息以及预测和/或评估治疗反应的微创技术产生了浓厚的兴趣。

分子成像可以定义为“在分子和细胞水平上对生物过程进行可视化、表征和测量”[35]. 原则上，分子成像方法可以检测癌症相对于周围正常组织发生变化的特定生物过程。分子成像的威力在于它本质上是无创的，因此可以随着时间的推移反复探测整个肿瘤体积。影像学不仅可以支持初步诊断，还可以监测原发肿瘤和远处转移部位的分期、复发、治疗反应和复发识别方面的进展。在本报告中，我们认为“代谢成像”是分子成像方法的一个子集，可以提供更多关于组织代谢的直接信息。许多研究方法对组织代谢很敏感，但我们将评论局限于临床实践或临床研究中广泛使用的两种代谢成像方法：正电子断层扫描和MRS。

正电子发射断层扫描

正电子发射断层扫描（PET）成像肿瘤中注射的放射性标记分子的摄取，当与x射线计算机断层扫描（CT）结合时，可提供分子信息和解剖定位。与正常浓度的代谢物相比，注射的放射性标记物质的量可以忽略不计，因此，PET示踪剂不会破坏组织生理。最常用的PET示踪剂是[18F] -氟-2-脱氧葡萄糖（FDG），利用许多肿瘤的高糖酵解率。由于葡萄糖转运蛋白和己糖激酶活性较高，与正常组织相比，癌细胞表现出较高的FDG摄取和磷酸化。磷酸化的FDG无法进一步代谢，并被“困”在肿瘤内，随着时间的推移，可以很容易地区分FDG高积累区域。FDG-PET的诊断能力在于其分期疾病、监测治疗反应和检测复发的能力，而不是初步诊断[36].

利用当前的PET技术可以探测肿瘤代谢的许多其他临床相关特征。例如，胆碱被运输到细胞中并并入磷脂，可以用以下两种标记[11C] 或[18F] 主要用于前列腺癌[37,38]，肝细胞癌[39]以及肺和脑损伤[40]. 用胸腺嘧啶类似物3′-脱氧-3′监测细胞分裂-[18F] 氟胸苷。胸腺嘧啶核苷激酶1磷酸化后被困于细胞内，该激酶在细胞周期的S期特别活跃，因此被用于检测分裂细胞体内.3′-脱氧-3′的诊断能力-[18F] 氟胸苷有助于区分良恶性病变，评估对治疗的反应，以及对肺癌、乳腺癌、结直肠癌和淋巴瘤的分级[41].

基于PET的癌症分子成像的其他研究途径包括使用生长抑素类似物68Ga-DOTATOC，与生长抑素受体2高亲和力结合，用于诊断神经内分泌肿瘤[42]. 雌激素受体（ER）表达可使用16-α成像-[18F] 氟-17-β-雌二醇，与ERα和ERβ亚型结合。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽配体，与α结合v（v）β三血管生成性血管上调的整合素在肿瘤血管生成成像和评估抗血管生成药物的作用方面显示出了前景[43]. 缺氧是由灌注和代谢之间的不平衡引起的，可以通过利用硝基咪唑在缺氧条件下的还原和结合来成像[44].

这些和其他PET药物已广泛用于临床肿瘤学研究，并已证明其临床实用价值。然而，由于PET图像中缺乏化学信息，这些技术在确定替代代谢途径中示踪剂命运方面的价值受到了限制。不可避免地，也有人担心PET/CT的辐射剂量以及辐射控制在临床中的实用性。

MRI和MRS

1H MRS可以很容易地纳入现有的MRI检查[45–47]使用当前可用的临床MR扫描仪。由于这些原因，人们长期以来一直对通过以下方法评估内源性肿瘤代谢物感兴趣1核磁共振波谱由于其相对较高的灵敏度和接近100%的自然丰度。

1癌症中来自胆碱分子的H信号经常升高，这与大脑、前列腺、乳腺的细胞增殖有关[46,48,49]结肠癌和宫颈癌[50]. 胆碱丰度可用于预测肿瘤的组织学分级，假阳性率和假阴性率较低。例如，许多乳腺肿瘤显示出高浓度的总胆碱[51, 52]而良性病变通常含有低浓度胆碱[53]. 此外，胆碱信号的空间映射可以揭示侵袭性肿瘤区域及其对治疗的反应[50]. 因为脑肿瘤表现出胆碱升高而胆碱减少N个-乙酰天冬氨酸浓度，Cho/N个-乙酰-天冬氨酸比率被广泛用作判断星形细胞瘤低度和高度病变的预后指标[54,55]和胶质瘤[56]. 监测该比率的增加也可能有助于检测进展[56]. 其他代谢产物比率，如胆碱/肌酸，可以区分低度胶质瘤和良性脱髓鞘疾病[57]以及高低级别少突胶质瘤[58]. 前列腺1H光谱显示前列腺癌区域胆碱升高而柠檬酸降低[46].

MRS成像（MRSI）的空间分辨率相对较差，通常导致体素为0.16至1厘米三[46,49,59,60]是一个限制因素。然而，如果在大规模试验中得到验证，MRS可以改善脑损伤的临床特征，并可能避免困难的活检。乳腺MRS可以作为MRI的一种有价值的辅助手段，用于病变分级和监测治疗反应，特别是提高特异性。前列腺癌定位和三维MRSI分级可用于选择无需活检的患者组，从而避免患者不必要的侵入性手术和焦虑。当然，核磁共振提供了通过以下方式检测药物和其他代谢的机会19F类[61,62],31P（P）[63,64]、和13C类[65]但这些研究应用并不广泛。未来，需要进行大规模、多地点、前瞻性试验，以证实1迄今为止，H MRS已达到评估临床价值的目的。

分子成像的当前局限性

肿瘤细胞生物学的许多临床相关方面都反映在代谢活动中。此外，中间代谢的复杂性也为图像提供了许多潜在的目标。不幸的是，目前的方法只能提供新陈代谢的快照，而忽视了反映肿瘤生物状态的许多微妙之处。例如，尽管FDG-PET在检测肿瘤方面取得了成功[5]，并不是所有的肿瘤都会大量消耗葡萄糖，从而产生阳性的FDG-PET信号。“冷”肿瘤可能代谢不活跃，也可能使用替代基质来支持生存和促进生长。一个更令人烦恼的问题是，即使FDG-PET的阳性结果也有多种解释，因为除了输入和磷酸化外，FDG-PEC没有提供有关葡萄糖代谢的信息。葡萄糖中的碳可以提供糖酵解、磷酸戊糖途径、线粒体中的氧化代谢和生物合成反应，每种反应在细胞内起不同的作用。葡萄糖和其他营养物质中碳在这些途径中的分配是由代谢的外源性和内源性调节剂的组合决定的，并最终决定肿瘤细胞是否死亡或存活，以及它们是否保持静止或进行生长和增殖[1]. 例如，通过激活致癌信号刺激葡萄糖摄取[17, 66]或缺氧，抑制葡萄糖碳进入氧化途径并抑制增殖[67]. 因此，仅仅基于FDG-PET是不可能知道肿瘤是否在积极生长的。

1H MRS很有吸引力，但对于大多数临床系统来说，只有有限数量的代谢物存在于允许进行有用空间映射的浓度下。这大大限制了肿瘤可能的分析水平。该信息在某些方面比PET更有用，因为多个代谢物可以在单个成像协议中进行空间解析。然而，只检测到静态浓度，而不是示踪剂吸收，这是FDG-PET最有用的特征之一。

什么是超极化？

很容易将磁共振视为一种检测磁核与外加磁场或与外加磁场的对准的过程。术语极化指原子核在这两种能量状态下的分数之差。在正常情况下，核自旋极化的程度与γ成正比(γ)和B类0/T型，其中γ是核素特定的旋磁比常数，B类0是外加磁场，以及T型是以开尔文为单位的温度。磁共振信号与自旋极化成正比，自旋极化通常约为0.0001%至0.0005%，取决于原子核和场。这种极低的极化水平导致了所有MR方法的主要缺点之一，即信号有限。事实上，临床MRI之所以如此成功，是因为水和脂肪中的高浓度质子克服了较差的极化。努力通过增加应用领域来改善信号B类0是可行的，但受实际限制和成本限制，仅限于几倍。

在MR的上下文中，术语超极化指的是一种使原子核暂时进入普通人群能量水平的重大再分配的过程。这种人工创造的磁场中原子核的非平衡状态可以通过使用最近的评论文章和书籍章节中描述的各种技术来实现[65,68–71]. 在超极化时，与临床可用MRI扫描仪的平衡条件相比，来自给定数量核自旋的信号可以提高10000倍或更多。这种惊人的信号增加有可能大大克服MR的一个关键局限性：有限的灵敏度。

下文概述了产生超极化状态的多种方法。无论采用何种方法，超极化自旋态都不稳定，因为诱导的大质量自旋极化在相对较短的时间内衰减到平衡值。这个指数衰减过程的速率由具有时间常数的自旋-晶格弛豫控制T型 1。缓慢的松弛速率对应于较长的T型 1由于在生物医学中使用超极化的最终目标是实时成像代谢事件，因此需要具有足够长生存时间（>20秒）的超极化状态。长T型 1的是相对较低的典型值-γ原子核，如13C.弛豫速率通常比质子的弛豫速度长。未直接与质子（如羧基碳或季碳）结合的碳核具有T型 1根据分子和B类0.

第一种也是唯一一种用于产生偏振材料用于人类研究的超极化方法是三He或自旋交换光学泵浦三他和129Xe公司[72–76]. 另外两种超极化技术也被开发用于MRS和MRI：对氢诱导极化（PHIP）[77,78]和动态核极化[79,80]. 这两种方法都可以用于极化含有13C、 这是一项重要进展，因为13有机分子中的C以及直接追踪药物或关键代谢中间体的机会。

对氢感应极化

PHIP方法利用了副氢单线态的自旋顺序——超极化的来源。虽然它们可以通过多种方式利用副氢单线态的自旋顺序来实现，但副氢和合成允许显著增强的核排列（PASADENA）效应最广泛地用于制备超极化示踪化合物[77,78,81]. PASADENA具有独特的能力，能够在几秒钟内在水介质中实现超极化，使用顺式添加副氢（pH2)穿过烯烃或炔烃键，然后从新生质子到13C或15N，理论极化极限为100%。PASADENA也便宜、便携且易于维护，因为超极化可以在只有几毫特斯拉的低场磁体中进行[82]. 铑基分子催化剂允许不饱和键的分子氢化和副氢自旋在几秒钟的时间尺度上的自旋序转移[82]. 将PHIP推广到临床应用时，催化剂的毒性仍然是一个值得关注的问题。

PASADENA中使用的自旋顺序转移序列依赖于副氢和13C或15N个标记底物的细胞核。超极化衬底的氘化对于简化自旋系统和增加超极化衬基的寿命是可取的[83]. 使用PASADENA技术的代谢成像应用程序的开发因需要具有可氢化的前体分子而受到阻碍。这限制了成像目标分子的选择。最近，在首字母缩写SABRE（可逆交换信号放大）下提出了另一种PHIP方法[84,85]其中极化转移步骤不需要加氢反应。相反，将副氢和目标分子暂时聚集在适当的模板上，并在低磁场中将极化从副氢中的氢原子核转移到标量耦合核（氢和X（X）-核）。极化转移过程可以产生Z轴-磁化和多重自旋相干[86]因此特别适合生成长寿状态[87–90]. 这种新方法保留了氢化PHIP的优点，可以允许额外分子的极化。

动态核极化

DNP的基础是通过偶极相互作用，从嵌在玻璃冷冻溶液中的顺磁中心的电子自旋到相邻核自旋的极化转移[79, 80]. 因为电子的磁旋比比任何原子核都高，所以在任何外加电场下，未配对的电子都会更极化；目标是将这种极化转移到信息核。为了使该技术有效，顺磁中心（通常是稳定的自由基）必须均匀分布在含有相关分子的冷冻溶液中。有效极化转移的最佳温度约为1 K。DNP方法最初是为了应用于核物理和粒子物理研究而开发的，但在Ardenkjaer-Larsen等人于2003年引入溶解方法后，它们成为生物医学应用的兴趣所在[80]. 溶解步骤迅速将冷冻溶液转化为稀释的室温溶液，其中感兴趣分子的核自旋保持极化。然后这些分子被认为是超极化的。溶解DNP产量13选定分子中碳原子在液体中的极化率高达40%[80]. 该技术用途广泛，已用于超极化1H、，6锂，13C、，15N、 和89各种分子或纳米粒子中的Y[56,69,91–97].

通过DNP有效超极化分子的关键成分如下：1）有效的顺磁中心（稳定自由基）；三烷基自由基是迄今为止最常用的自由基。2） 采用低温设备，使冷冻溶液在微波辐射期间保持在1K左右，从而驱动极化转移；到目前为止，已经实现了两种设计：一种带有可变温度插件的系统，该插件放置在氦浴中，用于将起偏器超导磁体维持在4.2K[96]以及一个带有独立低温恒温器的系统，该系统可以插入标准室温孔超导磁体中[98]. 此外，尽管溶解DNP的初始场为3.35 T，但最近的研究表明，在较高场（约4.6至5.0 T）下可以获得更大的极化[99,100]. 3） 需要一种有效的方法来溶解冷冻溶液并将其快速转移到MR设备中，同时将超极化状态的损失降到最低；一种专门的装置可以最大限度地减少溶解和注入DNP增强分子之间的延迟体内应用程序[98].

该技术在研究代谢途径中的适用性要求13C或15N标记底物是一种水溶性、内源性或外源性代谢物T型 1液体状态下的弛豫时间。使用DNP时，制备超极化核所需的时间相对较长，通常为30至90分钟，这是一个尚需克服的限制。DNP的优势在于，原则上，几乎任何生物分子都可以超极化。然而，在实践中，利用新超极化探针潜力的能力需要了解探针是否充分极化，这是自旋扩散、极化转移和弛豫之间的相互作用。

超极化的原子核和弛豫的作用

正如我们所看到的，多种方法可以诱导超极化状态。然而，一旦超极化化合物被输送体内超极化态随自旋晶格弛豫时间的变化以时间常数下降到平衡值T型 1。由于新陈代谢和这种松弛过程，当检测到MR信号时，产生的MR信号会显著降低体内因此，翻译这项技术的一个关键挑战是开发平衡三个特征的探针。首先T型 1必须足够长，以保持超极化状态的重要部分体内其次，代谢途径或过程必须足够快T型 1可以获得极化分子的有用信息。第三，该过程或途径必须与肿瘤生物学相关。

当然，这些因素在正电子断层扫描试剂的设计中也是相关的。在其他方面，超极化研究13C或15N是完全不同的。例如，半衰期(t吨1/2)PET中通常使用的示踪剂11C或18F（分别为20或110分钟）通常比迄今为止达到的极化状态要长得多，极化状态通常会随着弛豫时间的衰减而衰减，大约只有20到60秒。这个问题得到了部分缓解，因为与核医学探头不同，在成像之前无需等待超极化探头的清除；事实上，注射探针后的一张图像在一分钟或更短的扫描时间内提供了有关探针摄取、生物分布和代谢的信息。这有几个优点，例如能够在屏息状态下对新陈代谢进行成像，观察快速的新陈代谢通量（即通过乳酸脱氢酶[LDH]将丙酮酸转化为乳酸），以及能够在MR临床扫描中添加超极化代谢成像扫描而无需显著的时间消耗。然而，短暂的使用寿命极大地限制了超极化磁共振成像的普遍性体内成像。

PET核具有精确的t吨1/2对其化学环境不敏感的值。T型 1弛豫时间取决于原子核，但也对许多其他因素敏感，包括外加电场、分子中的位置、分子结构和运动以及化学环境。尽管如此复杂，但仍可以做出一些概括。氢原子核，因为它们很大γ值，与周围环境的交互更强烈，因此放松时间为几秒或更少。因此，尽管使用DNP对水质子进行了极化，这提供了使用水作为造影剂的有趣可能性T型 1（2.7秒）是其使用的限制因素体内[101]. 在许多情况下13C和15N个分子位点将持续更长时间。超极化寿命更长的根本原因13C和15N从其下部产生γ与质子相比。然而，直接连接到偶极子，例如1H、 当然，减少了T型 1的13C和15N显著。虽然有些15富氮超极化探针具有更长的T型 1的与相比13C探针，在感兴趣的代谢探针中存在明显更多的碳位点。因此，15N的使用可能限于较窄范围的探针，例如超极化探针15N-胆碱[92].

使用DNP极化的其他原子核包括6Li和89年。89Y是一个自旋半核，由于它的磁矩很小，在热极化水平上很难检测到。然而，它很长T型1（约100秒）使其作为DNP探针具有吸引力。89使用DNP将Y标记的配合物极化至高于310 K下热平衡1527倍的水平[102].6李也有一个长T型 1（～120秒）和6氯化锂已使用DNP极化[95,102]; 超极化的衰减6锂信号对少量MR对比剂极为敏感，可用于提高这些对比剂的检测灵敏度。只要足够6锂的分布和检测可以实现，超极化的衰减6然后，可以将锂信号用作灵敏探针，检测微量MR弛豫剂。

超极化捕获技术13C成像

超极化代谢产物成像13C或其他核对MR扫描仪、脉冲序列和数据处理有特殊要求。主要限制来自T型 1导致超极化信号衰减回热平衡的母分子及其代谢产物中标签的松弛时间。可用于成像的可检测信号量是偏振度的函数T型 1松弛时间和代谢物的浓度。粗略估计，初始信号增强为10000的成像可用时间可能是T型 1放松时间。此外，在数据采集过程中重复施加的每个射频激励都会导致超极化信号的丢失，因此，最好将射频脉冲的数量降至最低。记录转化后代谢产物产生的最大信号的最佳时间窗口是超极化化合物的全身递送与在相关组织/肿瘤区域向其下游代谢产物的转化率之间的平衡。

由于磁化和快速衰减的不可再生性，信号采样需要最小化采集时间、最小化激发脉冲数和最大限度地保留极化信号。如何最好地实现这一点取决于测量的性质，取决于T型 1弛豫时间，以及观测过程的动力学。已经开发了多种捕获策略，以最大化信噪比（SNR）和分辨率，同时最小化激发次数[103,104]. 对于薄片或线圈局部光谱，通常重复时间短（与T型 1)并且使用了小的翻转角度脉冲和采集序列[105,106].

如果只测量一个共振，并且可以通过例如选择性激发排除任何其他谱线，则可以使用为评估超极化气体He和Xe而开发的成像技术[107]. 许多研究都使用了小角度脉冲序列[80,105,108–112]. 可变翻转角技术可以最大化可用极化的采样，同时确保每次采集的信号保持大致恒定[113]而不是像恒定翻转角度采集那样逐渐下降。为了优化此方法T型 1松弛时间（s）体内必须是已知的，并且需要精确地校准翻转角度。

当超极化磁化强度降至平衡时，底物的代谢转化迅速发生，有时只需几秒钟。因此，对于代谢成像，所需的信息既存在于具有不同化学位移物种的相对振幅的光谱域中，也存在于空间和时间域中。这就需要进行光谱编码以及快速采集成像数据，这强烈影响了该应用的脉冲序列设计。已经使用了几种快速光谱成像方法，可以提供超极化探针摄取和代谢的空间和光谱信息[113–115]. 椭圆中心单片二维光谱成像k个-空间采样为临床前心脏测量的快速采集提供了空间和光谱信息[115]. 使用二维相位编码和三维回波平面读出梯度的三维体采样方法已被广泛应用15秒13C光谱成像[113,114]. 为了提高实际临床应用的采集时间和效率，正在探索通过减少时间样本数量和使用先进的重建方法恢复缺失信息来加速数据采集。这些包括使用最小二乘法和关于光谱成分的先验知识[111]、随机分布样本和基于L1最小化的重建（压缩感知）[103,116]和并行信号接收[117].

特殊的激发脉冲被用来减少最初极化底物的采样，从而使更多的极化可以作为新合成的代谢物进行检测[118,119]. 已经使用了具有由多个波段组成的光谱响应的脉冲[120,121]，较小的尖角带应用于基板的频率，较大的尖角频带应用于产品的频率。这种方法通过保持基底的极化来提高产品的信噪比，并允许以3秒的时间分辨率进行串行光谱成像，以监测13丙酮酸吸收和代谢[120].

临床前模型中的生理和代谢

超极化磁共振面临的一个主要挑战是极化持续时间相对较短。这意味着，为了研究新陈代谢，底物必须通过血流迅速运输到感兴趣的组织，被细胞迅速吸收，并迅速代谢。此外（与PET示踪剂不同），必须注射的底物的质量很大，足以改变代谢过程。如果该底物用于临床，那么它必须在相对较高的浓度下无毒。可以开发替代底物，但即使迄今为止成功使用的底物是唯一能够应用于临床的底物，这些底物显然可以提供有关肿瘤分级、预后和治疗反应的独特而重要的信息。在讨论超极化底物在癌症和其他疾病细胞代谢成像中的潜力时，也许最好的方法是讨论已成功超极化的底物或探针，并描述它们如何用于临床前模型及其临床潜力。

超极化丙酮酸的代谢

[1-13C] 丙酮酸是迄今为止研究最广泛的底物，反映了其在细胞代谢中的中心作用，易于超极化，其相对较长T型 1松弛时间，以及它在细胞膜上的快速传递和随后的代谢。在水中的高溶解度也是一个因素，因为这意味着超极化材料在溶解后的浓度仍然相对较高。丙酮酸是糖酵解的最终产物，在LDH酶催化的反应中，生成乳酸的途径中产生的NADH可以还原丙酮酸。或者，在丙氨酸转氨酶（ALT）催化的反应中，丙酮酸与谷氨酸发生转氨作用，形成丙氨酸。LDH和ALT催化的反应在细胞内很容易可逆，因此极化13[1]中引入的C标签-13C] 丙酮酸盐可以有效地与预先存在的乳酸和丙氨酸库进行交换[122]. 第三个反应涉及[1的不可逆脱羧反应-13C] 丙酮酸盐到超极化13C-标记的二氧化碳在线粒体酶丙酮酸脱氢酶（PDH）催化下反应。在碳酸酐酶催化的反应中，释放的二氧化碳随后与碳酸氢盐相互转化。已观察到LDH和ALT催化的反应在癌症中发生改变[110,123–126]与调节丙酮酸吸收和乳酸输出的单羧酸转运体一样[127]. 这三种反应都在正常和病理心脏组织中观察到[115,128–130].

丙酮酸代谢超极化产物的MR观察可以以非常高的时间分辨率进行，高达每秒一次测量(图1). 这些动力学测量的实用性使直接测量绝对通量成为可能在里面在未来的某个时间点。重要的是要强调，由于13核磁共振谱，通过单一酶催化反应检测标记分子代谢的能力体内已经成为现实(图1).

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（A） 显示[1代谢的图表-13C] 丙酮酸，可以转化为[1-13C] 乳酸在LDH酶催化的反应中，[1-13C] ALT催化的反应中的丙氨酸，以及13PDH催化的反应中的C-二氧化碳）。释放的二氧化碳随后在碳酸酐酶（CA）催化的反应中与碳酸氢盐相互转化。（B） 超极化的强大力量13C NMR不仅能够测量标记底物的摄取，而且能够测量其代谢产物。例如，在超极化13用超极化[1灌注的分离的大鼠心脏的C NMR光谱-13C] 丙酮酸，代谢物共振13一氧化碳2，H13一氧化碳三[1-13C] 丙酮酸，[1-13C] 乳酸和[1-13C] 丙氨酸在一次采集中很容易被观察到。（C） 由于超极化磁共振的灵敏度急剧增加，丙酮酸代谢的超极化产物也可以用1秒的时间分辨率和根据动力学信息计算的代谢通量进行测量。图改编自Merritt等人[128].

[1-13C] 丙酮酸盐：在癌症中的应用

在小鼠淋巴瘤模型中，经LDH催化的丙酮酸和乳酸超极化标记的相互转换在化疗后早期被证明减少[124]. 将这项技术转移到临床，可以让肿瘤学家在治疗后数小时内确定癌症是否对治疗有反应。如果肿瘤没有反应，可以启动更有效的治疗方案；迅速将患者转变为更有效的药物不仅具有成本效益，而且可以大大提高发病率和死亡率[71]. 本研究中LDH催化通量的降低是由于辅酶NAD（H）的损失、肿瘤细胞数的减少和LDH浓度的降低。另一项研究将超极化丙酮酸检测到的治疗反应与FDG摄取测量结果进行了比较[131]. 研究发现，在丙酮酸和乳酸之间的流量减少之前，FDG摄取量减少。然而，到药物治疗后24小时，FDG摄取量的减少和丙酮酸与乳酸流量的减少幅度相当。

超极化通量13丙酮酸和乳酸之间的C标记也被用作前列腺癌进展的标志，在TRAMP模型中，超极化乳酸水平随着肿瘤分级的增加而增加[123] (图2). 在临床上确定肿瘤等级通常受到活检过程中采样问题的限制，但将此方法转移到临床可以实现对整个前列腺的无创检测。另一份报告显示，在两个人类胶质母细胞瘤异种移植模型中，血脑屏障被破坏，相对于正常大脑，超极化乳酸的产生显著增加，提示超极化MR代谢成像对评估脑肿瘤患者的预后和监测治疗反应可能有价值[125]. 肿瘤氧合状态也是肿瘤生长和治疗干预反应的关键决定因素，尤其是放射治疗。[1的联合超极化MRI-13C] 丙酮酸与用于超极化的三烷基自由基的电子顺磁共振成像，允许获得与P共登记的超极化乳酸的图像o（o）2小鼠肿瘤模型的maps[132].

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（A） 典型苏木精和伊红染色病理切片（放大，x40）和超极化13正常小鼠前列腺、早期和晚期转基因小鼠前列腺肿瘤（TRAMP）和淋巴结转移癌的C谱。组织切片下面是典型的超极化13注射超极化[1后获得的C光谱-13C] 丙酮酸和归一化以校正极化差异。归一化光谱显示，随着肿瘤和转移从正常进展到早期和晚期，超极化乳酸和超极化乳酸对丙酮酸比率明显增加。（B） 轴向T2-加权1H图像描绘了晚期原发肿瘤TRAMP小鼠的原发肿瘤和淋巴结转移以及超极化覆盖[1-13C] 注射350后的乳酸图像µ超极化[1的l-13C] 丙酮酸。超极化[1-13C] 乳酸从正常状态变为前列腺癌并随着疾病进展而增加。（C） 方框图定量总结了[1-13C] 四个组织学定义组的乳酸噪声比。乳酸峰面积SNR值有统计学差异(P（P）<.05），除早期肿瘤与淋巴结转移无显著差异外。此外，个体之间的重叠最小-13C] 正常前列腺与早期和晚期肿瘤的乳酸噪声比。图改编自Albers等人[123].

许多靶向致癌信号的基于机制的抗癌药物正在临床试验中。然而，由于这种治疗可能导致肿瘤停滞，因此通过传统的成像方法评估反应仍然具有挑战性。在最近的一项研究中，通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt/mTOR）途径的抑制被证明与超极化下降有关[1-13C] 乳腺癌、胶质母细胞瘤细胞和异种移植物的乳酸水平[126]. 与丙酮酸相比，乳酸的出现减少是由于调节LDH基因表达的转录因子低氧诱导因子1α水平降低导致LDH表达下降[126]. 这些发现突出了这项技术的价值，它是一种在细胞凋亡和肿瘤缩小之前或没有凋亡的情况下确认药物传递和药物靶点调节的方法。乳酸-丙酮酸比率的另一种选择是测量随时间变化的乳酸和丙酮酸信号，并将其拟合到动力学模型中，这一比率严重依赖于注射时间和随后的数据采集[124,126,133,134]. 所述的快速光谱成像技术还可以提供丙酮酸超极化代谢和丙酮酸空间可变摄取的空间分辨率动态数据，并且在转基因前列腺肿瘤中观察到的丙酮酸-乳酸流量与肿瘤细胞数量和坏死相一致[120].

虽然本文的重点是超极化[1的应用-13C] 丙酮酸对癌症的临床前研究表明，在研究正常组织和其他人类疾病方面具有巨大潜力。超极化[1-13C] 丙酮酸代谢已被测量体内在离体灌流大鼠心脏中[115,128–130]. 确定的代谢物包括[1-13C] 乳酸盐，[1-13C] 丙氨酸，以及13一氧化碳2。后者通过制作13C标记碳酸氢盐（H13一氧化碳三-)由PDH催化的反应产生[128] (图1). 禁食的动物表现出超极化的减少13一氧化碳2与喂食对照组相比，在诱导1型糖尿病后，产量也出现了类似的下降，这种下降与疾病严重程度相关[106]. 离体灌注大鼠心脏的总缺血导致产生[1-13C] 乳酸和[1-13C] 丙氨酸但不是H13一氧化碳三-或13一氧化碳2[129]. 当[2-13C] 用丙酮酸代替[1-13C] 丙酮酸盐[130]，的13C标签并入柠檬酸循环中间产物中，而不是作为13一氧化碳2在灌流的大鼠心脏中，观察到丙酮酸转化为乳酸、乙酰肉碱、柠檬酸和谷氨酸。谷氨酸的出现略晚于其他代谢产物，表明其在柠檬酸循环中具有通量。缺血后，柠檬酸和谷氨酸减少，乳酸增加。

肝脏中也检测到超极化丙酮酸及其代谢产物[135]肌肉和肾脏[105,110]. 一项研究表明，正常和禁食大鼠肝脏的乳酸/丙氨酸比值存在显著差异[135]肝癌患者的超极化乳酸水平升高[116].

对于丙酮酸是否能够足够快地跨越血脑屏障，以便在极化的寿命内成像，目前存在一些争议。最近的一项研究表明可检测到大脑超极化[1-13C] 丙酮酸代谢；然而，丙酮酸的亲脂性乙酯丙酮酸乙酯被吸收并代谢到更高的程度[136]. 这项研究表明，高剂量的超极化[1-13C] -丙酮酸盐或乙基丙酮酸盐可能是脑成像的可行试剂，即使在对血脑屏障没有实质性影响的疾病中，例如浸润性胶质瘤、阿尔茨海默病、非增强性多发性硬化症和急性中风。

13富含碳的碳酸氢盐

通过注射超极化H来测量肿瘤细胞外pH值13一氧化碳三-[137]. H的测量13一氧化碳三-/13一氧化碳2比率可用于估计pH值（pH=pK（K） 一+日志10（【H13一氧化碳三-] /[13一氧化碳2]) (图3). 该技术是按比例计算的，因此不需要测量绝对浓度，并且在生理pH值范围内，该比例变化为10倍。H的快速相互转化13一氧化碳三和13一氧化碳2由碳酸酐酶催化，确保两种物种的极化衰减速度相似。通过测量H值获得pH值图像13一氧化碳三/13一氧化碳2每个成像体素中的比率，这表明淋巴瘤肿瘤的细胞外pH值比周围组织中的pH值更酸性[137]. 如果这项技术可以应用于临床，那么鉴于与酸性细胞外环境相关的各种病理状态，它可以用作疾病的通用标记。碳酸氢盐在组织中含量丰富（～25 mM），已经以超极化所需的浓度注入患者体内13组织pH值的C成像测量。

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（A） 阿莫司皮下植入EL4肿瘤的横质子MR图像（用红色勾勒）。（B） 根据H的比率计算出的同一动物的pH图13一氧化碳三静脉注射100mM超极化H后10秒获得13一氧化碳三-假设pK a为6.17（pH=pK（K） 一+对数（[HCO三]/[一氧化碳2]). 图改编自Gallagher等人[137].

[1,4-13C类2]富马酸盐

静脉注射超极化[1,4-13C类2]富马酸对超极化[1,4的代谢-13C类2]富马酸酶催化的苹果酸已在肿瘤和骨骼肌中得到证实[138]. 骨骼肌缺血再灌注后超极化苹果酸信号显著增加[138]提示其可作为鉴别缺血性损伤的阳性对比剂。苹果酸的积累被认为是由于TCA循环中的阻滞[138]. 然而，最近对药物治疗肿瘤的研究表明，苹果酸的积累是由于细胞坏死所致[139]. 在活细胞中，富马酸进入线粒体的速度太慢，无法在极化寿命内观察到标记的苹果酸。然而，如果清除了这种渗透屏障，就像在坏死细胞中一样，那么可以观察到富马酸转化为苹果酸。富马酸可能是检测肿瘤治疗反应的有用试剂，因为标记苹果酸的产生似乎是细胞死亡的明确指示物。

[1-13C] 乳酸

[1-13C] 乳酸已被超极化并作为体内代谢显像剂[140]. 在TRAMP模型中静脉注射后，只有低水平的超极化[1-13C] 检测到丙酮酸，这可能反映了标签交换到相对较小的组织丙酮酸库中。超极化的13C标签也被通量稀释成其他代谢物，包括[1-13C] 丙氨酸和H13一氧化碳三-.使用乳酸引入超极化的一个重要优点13C标记是注射后血液中超极化乳酸盐的浓度与运动动物中的浓度相似；这与超极化丙酮酸不同，丙酮酸的注射浓度远高于内源性丙酮酸。

[5-13C] 谷氨酰胺

谷氨酰胺对肿瘤生长很重要，在许多细胞系中，谷氨酰胺的利用与细胞增殖呈正相关。因此，谷氨酰胺代谢成像可以作为肿瘤生长和分化的标志，并且已经在临床上安全地应用于人类。超极化[5的转换-13C] 谷氨酰胺至[5-13C] 线粒体内谷氨酰胺酶催化的谷氨酸已在肝细胞癌细胞中得到证实在体外[141]. C-5位置的标签显示，与C-1位置相比，转化为谷氨酸后的化学位移更大，这有助于检测代谢物，尽管T型 1略短。本研究中获得的相对较低的极化水平排除了研究体内然而，如果极化程度较高，则可以使用这种底物来评估使用细胞抑制药物治疗肿瘤的效果。

[1-13C] 醋酸盐

注射超极化[1-13C] 虽然来自心脏的乙酰肉碱信号更高，但在小鼠体内，肝脏和心脏中都观察到乙酰辅酶A和乙酰肉碱，这表明醋酸盐代谢的分布存在器官差异[142]. 骨骼肌缺血导致乙酰肉碱形成减少[142]. 肉碱可以通过改变线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A比率来调节脂肪酸和碳水化合物的代谢，因此，这种底物可能被用来探测脂肪酸代谢。

[2-13C] -果糖

由于超极化核的寿命有限，信号衰减取决于T型 1弛豫羧酸碳已成为超极化代谢探针开发的主要目标。这些碳原子核的使用使得研究上游糖酵解过程变得困难，这与癌症代谢以及其他代谢异常（如脂肪肝和糖尿病）有关。葡萄糖碳缺乏T型 1的（<1秒），因此不能用作体内糖酵解超极化代谢探针。然而，戊糖类似物果糖也可以通过己糖激酶磷酸化进入糖酵解，并产生补充信息。果糖的C2是一种半缩酮，具有相对较长的松弛时间（37°C时为~16秒）和高溶液状态极化（~12%）[143]. 超极化注射-13C] -果糖进入TRAMP模型表明前列腺癌区域相对于周围良性腹部组织的摄取和代谢存在差异[143].

[1-13C] 琥珀酸盐

丁二酸已使用PHIP超极化[81]. 最近，分子的实时代谢已经被证明体内[144]. 此外，静脉注射琥珀酸可导致动物高血压[145]; 目前尚不清楚这种作用是否在人体内发生，但如果发生，这可能会限制其临床应用。

[1-13C] -α-酮异己酸

α-酮异丙酸（KIC）通过分支链氨基酸转移酶（BCAT）代谢为亮氨酸，在一些肿瘤中发现这种酶上调。BCAT是一种公认的转移标志物，也是原癌基因c-myc的靶点。超极化注射[1-13C] 啮齿类动物体内的KIC已显示大量转化为亮氨酸[146]. 在一项临床前研究中，对超极化[1-13C] 丙酮酸和[1-13C] -KIC。在这里，发现两种基底之间具有相似的成像能力。[1-13C] KIC的信噪比比[1低2.5倍-13C] 丙酮酸，而对比度高20%。对于小鼠淋巴瘤（EL4）和大鼠乳腺腺瘤（R3230AC）肿瘤，通过BCAT催化反应可以检测到非常不同的通量体内[146]. KIC适合于在单基因水平上对肿瘤进行分析，并作为一种新的成像方式引入到BCAT活性高的肿瘤中。

3,5-二氟苯甲酰-我-谷氨酸

基因导向酶前体药物治疗是一种癌症治疗策略，旨在通过全身给药一种无毒前体药物来降低全身毒性，该前体药物通过病毒载体仅传递给肿瘤细胞的非内源性酶在肿瘤中转化为有毒药物。这种复杂的策略在减少剂量限制性全身毒性方面有很大的希望，但这取决于酶和前体药物能否成功传递到肿瘤。一个有趣的酶系统是羧肽酶G2（CPG2）细菌酶系统[147]. 开发了一种超极化报告探针，即3,5-二氟苯甲酰-L-谷氨酸（3,5-DFBGlu），它是CPG2的底物，并已证明可以报告CPGT酶的活性在体外[97].

13C-胆碱和15N-胆碱

细胞恶性转化的特征是磷胆碱浓度增加，对两者的研究1H和31P MRS显示，与正常组织相比，这种代谢物在许多不同形式的肿瘤中的水平升高[148].13C-标记的胆碱可以极化，但碳T1s很短，因为它与直接键合氢原子的偶极相互作用。15N标记的胆碱可以超极化，因为它具有长的T型 1（～4分钟），这将使其适合成像[92]. 然而15胆碱和磷酸胆碱的N共振（～0.2 ppm）将使它们难以区分体内在临床磁场强度。这个问题已经通过将极化转移到自旋耦合质子来解决[94]. 然而，迄今为止，似乎没有证据表明胆碱激酶催化的胆碱磷酸化在细胞中足够迅速在体外或者在肿瘤中体内，在极化寿命内产生可检测水平的标记磷胆碱。

临床应用翻译的限制

必须克服超极化方法临床转化的一些障碍。这些障碍涉及与MR扫描仪和偏振器组件相关的技术和实际问题，涉及超极化基板的安全性，以及开发跨多个中心有效的经验证的标准化协议的挑战。还有许多其他与此技术商业化相关的问题，但这些主题超出了本报告的范围。

MR扫描仪软件和硬件限制

因为13C和15N与用于传统1H成像，包括发射器、接收器、滤波器和放大器在内的射频硬件都需要调谐到这些特定的频率。此外13C和15核磁共振成像和核磁共振成像固有地比传统的要求更高1H MR。这是因为γ因此，对于这些核，需要增加～16x和100x的梯度功率才能获得相同的空间分辨率13C和15N、 分别是。虽然临床MR扫描仪通常是纯质子系统，但MR制造商多年来已经提供了多核能力，并且肯定能够克服前面提到的限制。去耦对于超极化应用也不是必需的，因为与超极化本身相比，去耦只提供较小的信号增益，尽管它将使与质子耦合的超极化共振更加尖锐[149]面临着保持在SAR限制范围内的挑战。需要开发新的脉冲序列，因为超极化剂的性质与临床前模型中的生理学和代谢部分所述的内源性非超极化分子有本质上的不同。然而，大多数快速13为临床前研究开发的C MRSI脉冲序列可直接转换为临床MR扫描仪和患者研究。最后，设计和建造新型专用射频线圈13C和1需要适合未来人体研究的H激发和接收(图4). 射频线圈13C（和其他细胞核）历来是由较小的公司和实验室定制的，但需要由MR制造商或与MR制造商合作提供用于超极化临床研究。

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原型偏振器（左上）已安装在一个洁净室中，与3-T临床MR扫描仪相邻，为[1的第一阶段临床试验做准备-13C] 丙酮酸在前列腺癌患者中的应用。这个13C类/1所示H型线圈设计（左下）是将用于患者研究的设计。这些线圈已经在犬类研究中进行了测试，并提供了13右侧显示了C MRSI数据。右上角是一个典型的犬前列腺13注射超极化[1后获得的C MRSI阵列-13C] 丙酮酸剂量为1.4ml/kg体重，在健康人体志愿者研究中确定为安全剂量。对应的[1-13C] 丙酮酸和[1-13C] 乳酸盐图像覆盖在轴向T上2-狗前列腺的加权图像显示在右下角。这个13在15秒内以0.125 cm的空间分辨率收集了C MRSI数据三展示高水平的[1-13C] 丙酮酸（SNR，≥200）和更低[1-13C] 乳酸水平与正常犬前列腺组织代谢一致（右）。这些初步的MR代谢成像研究表明T型 1超极化[1-13C] 丙酮酸足以输送到大型动物的前列腺和代谢。此外，与以前使用其他MR代谢成像技术相比，具有足够的灵敏度以更高的空间和时间分辨率检测整个前列腺的代谢。图改编自Nelson等人[153].

生成具有足够长T的超极化材料1

一个关键需求是开发能够方便地产生超极化样品的偏振设备。该设备的要求可概括如下。极化产品必须是无菌的，并且在可接受的温度和pH值下。材料必须不含（并证明不含）极化过程中使用的任何自由基。产品必须在20秒内送达受试者，以限制因松弛而丢失的信号。这种仪器应及时提供多个具有高极化和再现性的样品。对于临床应用，偏振器的设计必须允许其靠近临床MR扫描仪，以便于超极化探头的输送。

虽然有足够长的时间T型 1对于超极化MR的临床翻译来说，这是一个重大的挑战，很明显，迄今为止在临床前研究中成功使用的超极化探针可以提供有关疾病诊断、预后、，和治疗反应（结论和建议部分）。迄今为止使用的超极化探针利用了T型 1低的γ原子核，如13C和15N并通过放置13C和15无直接键合质子的化学环境中的N标记。更换质子(1H） 用氘核(2H） 在分子中也可以延长13C类T型 1但这种影响的大小取决于分子和13C类/15N标签。通过利用分子对称性将自旋布居存储在固有隔离的状态（单线态）中，也可以产生寿命更长的超极化探针T型1松弛时间[87–90,150,151]. 延长超极化探头的其他方法T型 1也在调查中。其中一种方法使用超极化13C或15N个位置存储超极化，而MR信号是通过极化转移（例如，极化转移导致的不灵敏核增强）到J耦合质子上检测到的[83,94]. 另一种方法使用一种反应性分子，该分子具有很好的超极化性，并且具有相对较长的T型 1用长寿命超极化标记对感兴趣的生物分子进行化学“标记”[152]. 然而，可实现的基本上限T型 1次体内使用这些方法是一个活跃的研究领域。

对于患者研究，探头需要有足够的T型 1与临床前动物模型相比，松弛时间可以克服患者血液循环时间较长的问题。在超极化大动物临床前研究的基础上[1-13C] 丙酮酸，其体内 T型 1松弛时间足够长，可以输送到犬前列腺并在其中代谢[153] (图4). 钆基对比剂对人类前列腺的输送时间（注射开始后增强开始≈15秒）表明，超极化也会出现这种情况[1-13C] 患者丙酮酸盐研究[154]. 然而，这样的T型 1所有新的超极化探针都需要进行弛豫时间评估。

代理人的安全

在许多情况下，目前正在研究的分子——丙酮酸、碳酸氢盐、乳酸和其他——是正常中间代谢的产物，通常存在体内因此，分子本身是固有安全的，关于其代谢及其对哺乳动物（包括人类）的影响有着巨大的知识基础。然而，当前的超极化方法要求必须提供大量超极化材料。因此，与PET不同，超极化底物本身可能会影响代谢过程。超极化底物的潜在生理后果也必须仔细评估，这种评估是当前研究的一个重要重点。超极化[1-13C] 例如，丙酮酸正被开发用于前列腺癌的临床研究。在人类研究的准备工作中，对大鼠、麻醉犬和清醒犬进行了初始剂量递增安全性和耐受性研究(图4)，和非超极化[1-13C] 人体志愿者中的丙酮酸[155]. 迄今为止，未观察到明显的不良反应，且超极化[1-13C] 丙酮酸已获得研究新药批准首次用于前列腺癌患者，一期临床试验即将开始。

标准化协议

将高端成像技术转化为临床实践需要开发和优化成像协议，建立质量保证和标准化协议，并进行足够的患者研究，以建立该技术的最佳临床应用[156]. 在许多方面，超极化科学需要重复许多为了解其他成像方式的相对作用而制定的评估协议。临床研究和实践中新兴成像技术的开发和验证，如超极化成像方法，提出了需要广泛专业知识和资源才能解决的新问题。翻译过程不仅需要商业平台上的基本技术开发和集成，还需要进行必要的患者验证研究，以充分证明新成像技术的临床价值，并建立稳健的采集和分析协议。因此，超极化成像技术的临床转化可以从美国国立卫生研究院（NIH）等组织的帮助下受益匪浅翻译研究工作组的任务是帮助整合学术机构和行业的互补技能和专业知识，共同寻求特定的早期产品开发机会[156].

结论和建议

多年来，人们已经知道肿瘤代谢在许多方面与正常组织有着显著的差异。分子方法的出现揭示了致癌基因与代谢活动之间的联系，最近引入的一些概念，即某些癌症是由异常代谢引起的，引起了人们的极大兴趣。虽然在生物系统中检测到超极化核相对较新，但已经确定超极化核的MRI，尤其是13C、 提供了使用当前分子成像方法本质上不可用的信息。这些信息——检测单个酶催化反应中的代谢——为成像和了解原发性和转移性病变中的癌症生物学提供了一种全新的方法。此外，尽管从体内研究表明，没有明显的问题禁止翻译给人类。鉴于这一改善影像学的机会，以及改善原发性和转移性癌症影像学的必要性，我们提出了一些建议。

首先，进一步致力于更好地理解酶催化反应和恶性肿瘤之间的相关性，超极化磁共振研究将大大受益。涉及许多基本问题：什么是信息最丰富的反应或途径？哪些反应对治疗最敏感？哪些反应与预后相关？这种努力可能但不一定涉及早期的超极化；许多方法适合于探测细胞和动物模型中的代谢。当然，这项工作可能会立即将超极化技术与测量细胞和动物模型中代谢通量的标准方法结合起来。癌症生物学的许多方面——癌症和疾病的早期检测、肿瘤微环境的表征、疾病严重程度和癌症结果的预测、治疗反应的评估等——都可能是这项工作的目标。

其次，应开发技术，以高效、方便、可重复和成本效益高的方式生产大量高极化材料。应研究长期储存极化的方法。

第三，需要开发新的药剂，使其丰富13C或15结合两个功能的N：长T型 1超极化核和快速进入有意义的生化途径。这项工作需要合成化学家和具有中间代谢专业知识的生物化学家之间的密切合作。

第四，在其发展的早期阶段，磁共振界有机会制定一致的策略，以标准化和协调超极化磁共振数据采集和显示的方法。质量保证、校准、数据分析软件等通用协议都是重要目标。理想情况下，这些方法独立于成像平台。

第五，超极化磁共振方法的快速发展需要多个地点和多个研究团队的参与。有机会通过多个研究地点的极化器和大型动物系统促进学术和行业合作。

最后，成像研究人员必须就如何验证这些新兴HP方法达成共识，以帮助加速临床研究。

这篇由众多研究人员和成像医生撰写的报告反映了研究界对推动这一重要的新成像方法以解决癌症和其他疾病的强烈兴趣。很难想象不到40年前临床成像的相对原始状态，当时“分期剖腹术”是最先进的肿瘤中心采用的最先进的诊断方法。我们现在认为理所当然的每项技术都需要跨多个学科的强大协作和大量资源的投资。基础物理和化学的进展再次为医学和科学界提供了一个从根本上改进癌症临床成像的机会。

致谢

本报告是通过与国家癌症研究所（NCI）癌症成像项目和其他NIH校外项目（国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所；国家心脏、肺和血液研究所；美国生物医学成像和生物工程研究所；和国家研究资源中心）。最初的草案由60多名科学家审查和编辑，随后在2010年5月国际医学磁共振学会会议的研讨会上与来自美国和其他国家学术界、工业界和联邦机构的40多名科学家进行了广泛讨论。作者感谢美国国立卫生研究院院外项目工作人员张慧明、Maren Laughlin、刘国英、Narasimhan Danthi、Abraham Levy、Gary Kelloff、James Tatum和Larry Clarke在本报告编写和组织研讨会期间提供的帮助。作者还要感谢其他贡献者，即国家标准与技术研究所的Stephen Russek、NCI内部的Murali C.Krishna，以及NCI建议的宾夕法尼亚大学的Craig Thompson和默克公司的Jeffrey Evelhoch对本报告的编辑评论。作者感谢几位参与本出版物的英国研究人员，他们是英国国家癌症研究所和英国癌症研究所合作的一部分。

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文章来自肿瘤（纽约）由以下人员提供肿瘤出版社