真核生物中mRNA多聚腺苷酸替代：基因表达的有效调节器

摘要

众所周知，RNA加工与基因表达调控有关。此类处理包括许多修改事件，包括封盖、拼接、聚腺苷化、编辑和基础修改。本文将重点讨论多腺苷酸化，信使核糖核酸（mRNAs）在其3′端获得聚（a）尾的过程，以及替代多腺苷酸化，信使核糖核酸的替代3′端变成多腺苷酸化的过程。还应该指出，由于篇幅有限，并非所有关于这一主题的工作都可以在这里讨论；我们强调了当前研究的一些重要领域。

聚（A）尾存在于几乎每一个完全加工的真核细胞mRNA的3′端，并影响mRNA的稳定性、翻译和转运（综述于1-三). 聚腺苷酸化是一个两步过程（参见4-7)首先涉及由多聚腺苷酸化因子结合决定的位点的特异性内切裂解。第二步是将腺苷尾部聚合到高等真核生物中的约200个残基和酵母中的约70个As；尾巴的长度是相当特定的有机体。近年来人们越来越认识到，3′端形成与其他mRNA加工事件、mRNA转录和转录终止相互关联(8-11).

几乎所有真核生物多聚腺苷酸化信号都包含一个核心上游元件，即聚（a）加成实际位点上游的共识序列AAUAAA（或变体）~10-35核苷酸（参见6-7,12). 此外，已知下游约14-70个核苷酸序列（核心下游元件）参与指导多聚腺苷化（参见6-7以及其中的参考）。AAUAAA序列上游和下游的辅助元素也被表征为可以提高聚腺苷酸化效率，通常由额外的特异性结合介导反式-影响因素(13-22). 哺乳动物的多聚腺苷酸化和裂解机制由四个基本的多亚单位蛋白因子组成，它们在任何反应发生之前都会在RNA上组装（参见6,23). 还发现了许多其他的辅助蛋白质因子（参见7,23-24). 在一个紧密耦合的两步过程中，在核心上游元件后10-30个残基发生切割，然后通过聚（a）聚合酶添加聚（a）尾。

多聚腺苷酸化的复杂性以及与其他mRNA处理反应和转录的相互作用表明，多聚腺苷酸化在多种发育和增殖“方案”中用于调节基因表达。细胞中的大多数前mRNA没有得到有效处理，因此，即使特定前体mRNA的整体处理效率发生微小变化，也可能产生巨大影响（见图​图1，1,​,2,2、和​和3）。三). 通常，一些辅助因子与前mRNA结合，并相互竞争和/或合作，以调节切割和多聚腺苷化的机制。在细胞的特定生理状态下，任何这些因子的浓度的微小变化都会影响前mRNA 3′末端处理的结果，当然也会影响基因表达。mRNA的替代加工是基因表达控制中的另一个重要调节水平，因为人们现在认识到，人类基因组中超过一半的mRNA是选择性聚腺苷化的(12). 此外，选择性聚腺苷酸化作为基因表达调节器在植物中的应用在进化上是保守的(25). 因此，在过去几年中，对控制选择性聚腺苷酸化的机制的理解变得非常有趣和重要。

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图1

聚腺苷酸化事件示意图。浅蓝色方框，未翻译区域；深蓝色方框，编码区域；行，内含子。I型多聚腺苷酸化的mRNA在最外显子3′处只有一个多聚腺苷酸化信号。具有II型多聚腺苷酸化的mRNA在最外显子3′处有一个以上的多聚腺苷酸化信号。III型聚腺苷酸化是与选择性聚腺苷酸化偶联的选择性剪接；IIIi型信号在上游内含子中有一个或多个多聚腺苷化信号；IIIe型信号在上游外显子中有一个或多个多聚腺苷化信号。

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图2

3′UTR中存在的许多RNA顺式作用元件可以影响多聚腺苷化以及其他RNA加工或RNA介导的事件，并且这些作用是相互交织的。3′UTR对基因表达的调节取决于顺式-作用调节元件，可能影响核和细胞质多聚腺苷化（pA信号和c（c）细胞增殖的第页聚腺苷酸化e（电子）元素（CPE）、mRNA产生的稳定性（例如由AU元素产生）、mRNA的亚细胞定位以及翻译或mRNA衰变。此外，3′UTR中microRNA靶点的存在可能会影响基因表达。存在反式-在特定阶段和正确浓度下，与这些元素或靶向细胞或组织中mRNA的microRNA结合的作用因子对调节的发生至关重要。3′UTR中的选择性多腺苷酸化产生不同的信使核糖核酸亚型，含有不同的顺式-作用元件。改编自Conne等人，2000年（经作者许可）。

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图3

如图中央所示，mRNA的选择性多聚腺苷化可能影响许多其他细胞或生物体事件。详见正文。

选择性聚腺苷化的分类

我们最近描述了高等真核生物mRNA中三种不同类型的多聚腺苷酸化和选择性多聚腺苷酸化(26，另请参见图1). 在I型多聚腺苷酸化中，3′UTR中只存在一个多聚腺苷酸化信号，因此只产生一个mRNA亚型。在II型选择性多聚腺苷酸化中，存在多个多聚腺苷酸化信号，但仅存在于一个共同的末端外显子中。在这种类型的替代性多腺苷酸化中，产生了一种以上的mRNA，但对编码的蛋白质没有影响；然而，由于mRNA稳定性/可翻译性/其他下游效应的可能改变(图2)，如果选择替代的多聚腺苷化信号，可能会改变蛋白质的生成量。III型选择性多聚腺苷酸化涉及存在于上游内含子或外显子中的选择性多聚核苷酸化信号，因此引发选择性剪接和选择性多聚核苷酸化。我们在这里进一步将III型多聚腺苷酸化定义为IIIi型（内含子选择性多聚腺苷酸化信号）或IIIe型（外显子选择性多腺苷酸酸化信号）。根据mRNA的稳定性、帧内终止密码子的存在以及mRNA的整体翻译能力，这些类型的选择性聚腺苷酸化可能导致也可能不会导致产生不同的蛋白质产物，我们将研究在各种生物环境下，选择性多聚腺苷化如何调节或调节基因表达，或者如何自我调节。

不同细胞状态或程序期间的交替多聚腺苷化

在过去几年中，令人兴奋的结果进一步突出了替代性聚腺苷化在控制诸如增殖、分化、转化和发育程序等全球生理事件中的关键作用。所有这些生物过程都依赖于以非常精确的时间方式精确地调控一些基因，这将使细胞能够正常发育。这在III型选择性聚腺苷化中尤为重要(26)在这种情况下，由选择性多聚腺苷化信号使用产生的不同转录亚型将在细胞中产生具有不同功能的不同蛋白质。然而，在这些生理事件中观察到的II型选择性聚腺苷化的全球变化也同样重要，最近的几项全球分析充分说明了这一点。

长期以来，3′UTR的差异可以赋予相应mRNA不同的稳定性和/或翻译能力。显然，较长的3′UTR通常包含更多顺式前信使核糖核酸中的调节元件比短的3′UTRs中的调节元件多，并且这些顺式元素可能是参与mRNA稳定性、定位和翻译的RNA结合蛋白的靶点(图2). 此外，3′UTR是微RNA（miRNA）结合位点在mRNA中最常见的位置；已知这种miRNAs通过抑制mRNA翻译或mRNA切割和随后的降解来调节mRNA表达。在较长的3′UTR中，miRNA结合位点的数量以及富含AU的含量主要较高(27-29). 因此，一个或另一个多聚腺苷化信号的差异利用意味着这些RNA序列元素将被不同地使用，影响产生的转录物的命运，并最终调节基因的表达。

在转录组研究中，精母细胞发育过程中发生了可导致3′UTR缩短的选择性聚腺苷酸化(30)，在增殖的T细胞中(29)在一些癌细胞系中(31). 相反，在排卵卵母细胞和合子中也发现了由于选择性多聚腺苷酸化导致的mRNA 3′UTR延长(32)，正在发育的小鼠胚胎(27)在神经组织中(33). 此外，在从不同细胞类型生成多能干细胞的过程中，3′UTR的长度通过交替的多聚腺苷化修饰(34).

30多年来，人们已经知道T淋巴细胞的激活会导致RNA多聚腺苷化和蛋白质合成的增加，尽管转录率保持不变(35-36). 然而，直到最近才有报道称，T细胞激活后，近端poly（A）信号的使用增加，从而导致3′UTR缩短(29). 这些结论是从一项使用小鼠T淋巴细胞的全基因组研究中得出的，而更有限的早期工作已经表明，T细胞中的一些基因中调节着选择性多聚腺苷化(37,38). 在桑德伯格等。在这项工作中，作者使用CD4对选择性聚腺苷酸化进行了全球分析⁺从小鼠分离的T淋巴细胞，并用触发TCR/CD3复合物的抗体激活淋巴细胞(29). 利用从静止和活化T细胞制备的RNA，他们杂交了一个微阵列，引人注目的是，86%的串联3′UTR基因的变化与3′UTRs长度减少的趋势一致。令人惊讶的是，那些经历3′外显子转换的基因对T细胞激活的3′UTR缩短作用并不相同，这表明这种选择性多聚腺苷化的特殊机制的调控是特异性依赖的。活化6小时后无法检测到交替聚腺苷化的变化，但活化48小时后变化明显。这表明信号诱导的选择性聚（A）信号选择不是立即发生的事件，可能是因为有必要转录和/或调节基础和/或辅助聚腺苷酸化/裂解因子。这些观察结果导致了一个尚未回答的问题，即膜表面的信号如何被转导到裂解/聚腺苷酸化机制。

有趣的是，增殖细胞系中3′UTR的长度始终短于原始动物组织中显示的长度，这导致了选择性聚腺苷酸化与增殖相关的假说(29). 为了了解3′UTR缩短对蛋白质表达的影响，将不同的3′UTRs融合到荧光素酶报告基因上，然后评估荧光素素酶活性。结果表明，3′UTR越长，蛋白质翻译越少。这表明在近端poly（A）信号的下游存在负转录后调节物。因此，这些信号只存在于依赖远端部位的较长亚型中，并且只能作用于该亚型。这被证明是正确的臀围2，亨廷顿相互作用蛋白2，一种预测的泛素连接酶，与聚谷氨酰胺疾病有关。较长的3′UTR中包含的miR-21和miR-155种子匹配的双重突变（miRNA和靶点位于miRNA位置2-7或8的完美Watson–Crick匹配）将荧光素酶表达恢复到较短转录物中获得的水平。本研究首次揭示了选择性聚腺苷酸化的整体机制可能是与细胞增殖状态相关的遗传程序的一部分，其中在3′UTR中使用近端poly（a）信号可以使基因避免靶向较长3′UTRmiRNAs诱导的抑制。

在发现选择性聚腺苷酸化与细胞增殖和分化相关后，在癌细胞株中，选择性聚腺苷酸化与miRNA-介导的阻遏之间建立联系就不足为奇了(31). 此前有报道称，例如致癌基因HMGA2型，可通过丢失其miRNAs靶位点而激活(39,40). 此外，在套细胞淋巴瘤中细胞周期蛋白D13′UTR由于产生过早poly（A）信号的突变而缩短，导致mRNA稳定性增加(41). Mayr和Bartel通过Northern blotting分析了3′UTR中包含一个以上poly（A）信号的23个基因的表达，并将癌细胞系与正常组织进行了比较，他们发现，由于利用了最接近的poly（A）信号，这些基因中的大多数在癌细胞系中表达了较短的亚型。通过与桑德伯格提供的数据进行比较等。作者得出结论，癌细胞系更容易产生较短的3′UTR亚型，重要的是，这种效应与这些细胞的转化潜能有关(31). 此外，使用荧光素酶报告基因融合到IMP-1型3′UTR，UTR的缩短会导致miRNA靶位点的丢失和蛋白质产量的增加。重要的是，短亚型IMP-1型促进致癌转化。这项工作对理解癌症具有重要意义，因为它表明致癌转化的机制之一是癌基因mRNA中miRNA位点的缺失。这些基因可以通过3′UTR缩短逃避miRNA-介导的抑制，这是由于癌细胞中发生的选择性多腺苷化模式。

值得注意的是，癌症细胞系中miRNA调节的缺失仅占短3′UTR蛋白表达水平增加的四分之一到三分之二(31). 因此，对于大多数细胞系来说，还必须考虑其他调节事件。这可能是由于RNA结合蛋白的存在，例如，一个尚未被探索的假设。然而，这些发现表明，选择性聚腺苷化是致癌转化和生理性T细胞增殖的普遍机制，也可能是全球基因表达计划的一部分。这一概念已扩展到小鼠白血病/淋巴瘤模型的原发肿瘤样本(42). 值得注意的是，在这些肿瘤中，选择性多聚腺苷酸化似乎定义了能够以70%以上的准确率区分类似肿瘤亚型的分子特征。此外，在小鼠淋巴瘤中发现某些多聚腺苷酸化因子（如CstF-77）上调(42). 这些结果预测了不同组基因作为具有诊断潜力的生物标记物的未来用途。

所有这些研究都突出了选择性聚腺苷酸化在不同生理条件下调节基因表达的重要性。尽管从这些研究中可以得出一些一般性结论，但由于选择性聚腺苷酸化是一种复杂的机制，并且取决于多种因素，因此不应明确地建立依赖于细胞状态的3′UTR中poly（a）信号使用的特定模式。鉴于目前人们对替代性聚腺苷酸化作为发育和疾病的调节机制的兴趣，许多细节将在不久的将来阐明。

选择性多腺苷酸化和与其他RNA加工事件的协调

虽然多聚腺苷酸化和其他mRNA处理事件最初被认为是不同和独立的事件，但最近人们认识到，所有RNA处理事件都是相互交织和相互关联的（参见8,10-11). 这些事件包括多聚腺苷酸化和剪接、转录、转录终止、翻译、输出和稳定性之间的相互作用(43,9,11). 蛋白质和RNA因子参与了许多相互关联的过程，现在已知它们也参与调节选择性剪接和选择性多聚腺苷化(21,44-46). Darnell及其同事利用交联免疫沉淀（HITS-CLIP）分析分离的RNA的高通量测序，在一项旨在确定NOVA（一种特征明确的剪接因子）靶点的全球研究中发现了这样一个例子。这些研究表明，NOVA还可以调节大脑中的选择性聚腺苷酸化(47). 与其他辅助因素一样，NOVA可以根据其相对于poly（A）信号的位置来抑制或激活poly（A）信号的使用；在聚（A）信号附近，NOVA似乎抑制聚腺苷酸化，但当位于离聚（A(47). 此外，在分析的12个基因中，有9个在其3′UTR中含有替代poly（A）信号，NOVA通过远端poly（A）信号选择诱导产生具有更长3′UTRs的mRNAs(47). 由于这些都是积极调查的领域，未来可能会发现更多的相互联系和交叉监管。

全基因组方法对解读选择性聚腺苷化的影响

可以检查生物体或细胞的整个转录组的方法的爆炸性发展，极大地改变了我们如何看待和解释与替代性聚腺苷化转录物有关的数据。研究人员现在可以使用深度测序、微阵列、基因表达序列分析（SAGE）数据、Ref-Seq、RNA-Seq和染色质免疫沉淀（ChIP）-Seq，所有这些都与不断发展的强大生物信息算法相结合，以探索特定细胞中产生的所有转录物，即使是相对罕见的转录物。这些全球方法无疑将继续发展和变化，因为它们揭示了前所未有的细节水平。

为了对发育过程中替代性聚腺苷酸介导的调控进行系统和详细的分析，Ji等人(27)将小鼠发育所有阶段的SAGE数据与小鼠EST和微阵列数据相结合，表明在8^第个胚胎期（E8.0）3′UTR迅速延长。从这个阶段到出生，这种延长仍在继续，尽管速度较慢。最后，出生后和出生后发育期间，3′UTR没有发现任何整体变化(27). 结合SAGE和微阵列数据，作者进一步确定3′UTR延长与形态发生和分化相关基因的上调以及细胞增殖相关基因的下调有关。通过实验验证生物信息学数据显示，作者使用C2C12（一种可分化为肌管的成肌细胞系）和报告基因，比较多聚腺苷酸化信号在细胞生长和细胞分化条件下的效率。在肌管中，某些多聚腺苷酸化信号的效率较弱，这意味着该机制的有效性降低，最可能是由于一些基础分裂和/或多聚腺苷化因子的浓度较低。毫不奇怪，在C2C12分化期间，编码前mRNA 3′末端加工机制蛋白质的基因的表达水平通常低于其他基因，尤其是编码切割刺激因子多肽成分的基因（CstF；27）。值得注意的是，这一结果与十多年前进行的关于替代性多腺苷酸化的早期研究一致。在目前被认为是生物过程中交替多聚腺苷化重要性研究的标志性研究中，Manley及其同事表明，血浆B细胞的CstF-64水平低于前B细胞，从而影响了免疫球蛋白基因中交替多（a）信号的利用(48).

虽然全基因组转录物测量的新方法，如深度测序（ChIP-Seq和RNA-Seq）正在广泛应用，但微阵列表达分析仍然是有用的。然而，在分析微阵列表达数据时，需要考虑到长3′UTR与短3′UTRs表达的差异可能不仅仅是由于选择性聚腺苷酸化的差异，还可能是由于转录稳定性的差异。cDNA启动产生微阵列的方法至关重要，因为使用随机引物的方法无法区分含有或不含聚A尾巴的转录物。最近，新莫德尔开发了一种算法来分析小鼠卵母细胞发育的转录沉默期的微阵列(49). 值得注意的是，这种新方法使研究人员能够利用微阵列数据区分多聚腺苷化的转录物和具有不同稳定性的转录物。因此，Graber和他的合作者在卵母细胞的生发泡（GV）和中期II（MII）转变之间发现了三类转录变化：完全降解、二烯基化和分裂产生稳定的5′片段(49). 因此，替代性多聚腺苷酸化信号可能有助于鸡蛋的不同需求。

使用RNA-Seq方法对多种人类和小鼠组织中的转录组进行检查，并比较每个组织中的常见表达基因活性，结果表明，存在大量此类常见或“核心”基因，构成了产生的大多数转录物(50). 这项工作还揭示了对差异表达的mRNA的3′末端处理的重要见解：特别在大脑中表达的mRNAs具有异常长的3′UTR，更长的3′utR与发育、形态发生和信号转导相关基因的表达有关。这些相关性说明3′端形成的复杂性增加，再加上其他细胞事件的调节。

选择性聚腺苷酸化果蝇属

选择性聚腺苷酸化的研究黑腹果蝇有很长一段揭示有趣发现的历史。这个黑腹果蝇基因马球一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的编码，在细胞分裂期间的多种功能中起关键作用。的转录马球由于两个poly（A）信号的交替使用，产生两种mRNA亚型，其3′UTR不同(51). 有趣的是，近端poly（A）信号的利用依赖于位于近端polyA信号上游的RNA元件。这些元素是组装含有PTB的蛋白质复合物所必需的(第页聚嘧啶t吨莱克b条结合蛋白）、CstF-64和hnRNPC(52). 因此，这项工作表明顺式-代理监管元素和反式-参与人类多聚腺苷化的作用蛋白因子在果蝇中也保守。

人类CstF-77在果蝇中的同源物被称为分叉抑制器（su（f））(53-54)，一种通过选择性多聚腺苷化产生三种mRNA亚型的基因(53). 虽然两个较长的转录物是通过使用存在于3′UTR中的两个poly（A）信号产生的，但利用内含子4中的poly（A）信号会合成截短的转录物，该转录物可能会被细胞监视降解(55). 由于该转录物的合成依赖于Su（f）活性(56)有人认为，作为果蝇CstF复合体的一部分，该蛋白可能通过支持内含子多腺苷化位点的使用来调节其在非增殖组织中的水平(57). 有趣的是，尽管在苏（f）和hCstF-77，在其表达中起作用的选择性聚腺苷酸化所产生的自动调节机制具有很强的保守性。人类苏（f）同系物CstF-77转录单位也因选择性多腺苷化而产生三个mRNA；其中两个转录物仅在3′UTR上存在差异，这是由于两个poly（a）信号，较小的mRNA是通过使用内含子3中的poly（a）位点合成的(58-59). 小鼠B细胞中较小转录物的水平是有丝分裂活跃浆细胞的5倍(59)这与Su（f）在有丝分裂组织中积累的观察结果一致黑腹果蝇(56). 最后酿酒酵母CstF-77（Rna 14）的同源物也在其mRNA中保留了上游选择性聚腺苷酸化，但没有保留基因组外显子-内显子结构（ref）。

果蝇基因初级增强剂e（r），是性别特异的选择性聚腺苷化的一个例子。它在3′UTR中使用了两个poly（A）信号：近端非规范poly（A）信号UAUAAA和远端规范polyA信号AAUAAA(60). 有趣的是，每个poly（A）信号的使用都是针对性别的(60-61). 由于近端多聚腺苷酸化信号的使用，较小的mRNA在男性和女性成人中都表达，而较长的mRNA则在成年女性中特异表达(e（r）-fs）。分析e（r）-fs mRNA表明其表达受近端poly（A）信号下游的三种富含GU的元件控制，RNA-结合分析表明，女性特异性性致死蛋白（Sxl）与CstF竞争结合这些元件(61). 因此，在雌性生殖系中，CstF的结合被阻断，阻止了近端poly（a）信号的利用，并允许使用远端poly（a）信号和合成e（r）-fs mRNA。雄性不表达Sxl公司，CstF可以与富含GU的元件结合，因此使用近端poly（A）信号，而较小的非特异性e（r）mRNA合成(61). 表达式的分析e（r）-分离卵巢中的fs mRNA显示，该转录物的翻译效率较低，表明该转录物中的3′UTR对抑制e（r）-雌性生殖系中的fs mRNA(61). 因此e（r）代表了一种机制，通过这种机制可以以特定性别的方式实现对翻译的调节。

选择性聚腺苷酸化及染色质结构和印迹的影响

DNA结构的表观遗传修饰最近被认为对RNA转录和加工具有多重影响。伍德和同事(62)确定印迹小鼠基因H13中五个可能的替代位点中的三个的替代性聚腺苷酸化受到甲基化的影响，主要是在不接近多聚腺苷酶信号的CpG岛上(62). 这被认为是因为三种可能的机制：A）转录起始复合物的甲基化敏感形成，B）甲基化阻止多聚腺苷酸化因子的结合并导致启动子闭塞，或C）A和B两者。这种印迹基因调控的新机制尚不清楚，但仍在研究中。

核小体组成也被认为是选择性聚腺苷化的一个因素。研究发现，在具有多种可供选择的多聚腺苷酸化信号的基因中，较高的下游核小体亲和力与较高的多聚腺苷酸化信号使用有关，与在RNA水平上起作用的已知基序无关(63). 此外，魏斯曼实验室使用基因组拼接阵列来检测代表mRNA 3′端的人类基因组的一部分，除了发现存在比以前注释更多的3′mRNA端外，还发现多聚腺苷化位点或其附近的组蛋白修饰之间存在相关性(64). 他们发现赖氨酸36甲基化在多聚腺苷化信号或其附近显著降低。染色质结构在这一调控框架中的参与又增加了基因表达调控的复杂性。

结论

还有几个最相关的问题需要完全回答，即细胞如何选择一个多聚腺苷化信号而不是另一个，以及这种选择是如何调节的？导致近端poly（a）信号损害远端poly（a）信号的分子机制仍不清楚。然而，十多年来人们已经知道，聚腺苷酸化的效率可以通过以下两种途径进行调节顺式或反式影响因素。细胞内这些蛋白因子浓度的严格调节变化可能决定了细胞行为的重大变化。基底因子CstF水平的改变导致优先识别B细胞中较弱的多聚腺苷酸化信号(26,48,65-66). 有趣的是，包括CPSF1和CstF2在内的一些切割和多聚腺苷化因子在癌细胞中上调(31). 此外，在精子发生过程中，几种卵裂和多聚腺苷化因子在不同的发育阶段有所不同(30,67). 这些改变是否足以调节癌细胞和发育过程中观察到的替代性聚腺苷化开关，尚待解决。

基础切割和多聚腺苷酸化因子表达的变化不仅在多聚腺苷酸化位点的转换决定中发挥作用，而且可能涉及辅助蛋白。事实上，辅助蛋白因子的水平已被证明是多聚腺苷酸化效率和建立替代性多聚腺苷酸化模式的关键决定因素，例如MeCP2(46)，环氧合酶-2(20-21)和促凝血酶原基因(44).

切割/聚腺苷酸化因子的不同替代性脾生成亚型的作用，以及这些因子翻译后修饰的意义，在很大程度上仍有待探索。最近的研究表明，选择性剪接产生多种不同的基础因子CstF-64亚型，这些亚型在神经系统中特异表达，表明在该组织中具有特殊作用(68). 此外，最近还描述了几种具有不同稳定性的HuR mRNAs多聚腺苷酸化变体，此外，研究表明HuR可以调节其自身的表达(69). 有趣的是，HuR参与了含ARE mRNA的稳定(70)也在聚腺苷化中(71). 因此，HuR选择性聚腺苷酸化的调节可能潜在地控制几种RNA的稳定和/或聚腺苷酸化效率。

因此，我们得出结论，选择性聚腺苷酸化是一种特别复杂的机制：它涉及a）所有前mRNA的裂解和聚腺苷化过程所必需的基础因子，B）辅助因子顺式和反式-作用因子与转录和剪接机制中的因子协同作用，调节一些但不是所有多聚腺苷酸化信号、C）基因或发育或疾病特异性因子的使用，以及D）染色质修饰，其似乎通过改变RNA聚合酶II的动力学或多聚腺苷化信号的可及性来调节选择性多聚腺苷酸化，例如（见图​图22和​和3）。三). 所有这些在特定时刻在特定细胞中的组合表达可能会决定选择性聚腺苷化的输出，并为许多可能的基因表达调控水平提供丰富的基础。

致谢

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