纤维细胞在肺和心脏纤维化疾病中的作用

区别

在培养基中，纤维细胞表达CD34、CD45、I型胶原和波形蛋白。暴露于转化生长因子（TGF）-β或内皮素-1后，纤维细胞分化为肌纤维母细胞型细胞，具有α-SMA的表达、纤维结合蛋白和胶原的产生以及CD34和CD45的表达缺失[4-6,9,12]. 其他促进或抑制纤维细胞分化的因素包括血清淀粉样蛋白P[13,14]，细胞因子[9,15-17]过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂[15]; 白三烯[18]，免疫球蛋白G[19]和含钆造影剂[20].

纤维细胞向肌成纤维细胞的分化已经在多种模型中进行了研究，包括伤口修复模型[21]和肺纤维化模型[22]. 这些作者报道，从绿色荧光蛋白（GFP）转基因动物到野生型动物的骨髓移植导致靶器官中存在共表达GFP和α-SMA的细胞，表明肌成纤维细胞来源于骨髓[21,22]. 除了成纤维细胞和肌成纤维细胞外，纤维细胞也被证明能分化为其他类型的间充质细胞在体外和体内包括脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞[23,24].

特发性肺纤维化

几个小组使用不同的小鼠肺损伤模型，包括辐射诱导的模型，报道了纤维细胞在肺纤维化发展中的重要作用[31]，肺内博莱霉素[5,32]和肺内异硫氰酸荧光素（FITC）[25]. 在一份报告中，雌性C57BL/6小鼠接受了全肺照射，随后注射了来自GFP阳性克隆雄性骨髓基质细胞系或GFP阳性雄性全骨髓的细胞，然后评估随后的肺纤维化以及Y染色体GFP阳性细胞对纤维化区域的作用[31]. 纤维化区域的标记显示，细胞分裂主要发生在GFP Y探针和波形蛋白阳性的细胞中，这些细胞是巨噬细胞和成纤维细胞，提示骨髓来源[31]. 在另一项使用博莱霉素诱导的肺纤维化模型的研究中，与对照组相比，植入表达GFP转基因小鼠骨髓的小鼠在博莱霉素引起的肺纤维化区域中GFP阳性细胞数量增加，肺细胞流式细胞术显示GFP阳性细胞显著增加，I型胶原也阳性[32]. 最后，在另一项研究中，研究人员用博莱霉素或生理盐水治疗患有严重联合免疫缺陷的小鼠[5]随后，将人纤维细胞静脉注射给小鼠。经博莱霉素预处理的小鼠的纤维细胞优先位于肺部。此外，在用博莱霉素治疗的免疫活性小鼠中，肺原胶原I和III的上调幅度与骨髓、血液和肺中纤维细胞的数量相关[5]. 在这项研究中，用博莱霉素治疗的小鼠肺部中CXCL12的水平较高，给博莱霉素处理的动物注射中和性抗CXCL12抗体导致肺纤维细胞和肌成纤维细胞的数量减少，肺胶原沉积减少，而肺中的其他白细胞群，没有受到影响[5].

使用FITC肺损伤模型的研究人员表明，在肺内FITC激发CCR2缺乏小鼠中，纤维细胞向肺部的募集减少，而接受CCR2的野生型小鼠^-/-骨髓同样减少了纤维细胞向肺部的募集，降低了纤维化程度[25]. 当野生型小鼠的骨髓细胞移植到受照射的CCR2中时，这种保护作用被逆转^-/-老鼠。同样的研究人员也表明，与CCR2不同^-/-小鼠，CCL2^-/-小鼠没有受到FITC-诱导的肺纤维化的保护，因为它们仍然能够向受损的肺组织募集纤维细胞，这表明CCR2配体可能在人类疾病中发挥作用，因为人类纤维细胞前体（CD14+CD16-单核细胞）向炎症组织的募集依赖于CCR2[33].

一些研究小组报告了有关纤维细胞在人类纤维化间质性肺病中作用的数据[28,29]. 在一项研究中，研究人员比较了间质性肺疾病患者和正常对照组的人肺组织和外周血中纤维细胞的存在、数量及其CXCL12受体的表达[28]. 与对照组相比，间质性肺疾病患者的CXCL12在肺和血浆中广泛表达。此外，间质性肺病患者的循环纤维细胞（表达胶原I的CD45+细胞）数量比正常对照组高一个数量级[28]. 在随后的研究中，其他研究人员对特发性肺纤维化患者肺组织、血浆和支气管肺泡灌洗液中的纤维细胞进行了量化[29]. 他们发现肺纤维细胞数量与肺纤维化程度呈正相关(第页= 0.79;P（P）<0.02），在正常肺中未发现纤维细胞。在40%的间质性肺病患者的支气管肺泡液中检测到CXCL12，而在正常对照组中没有检测到。此外，特发性肺纤维化患者血浆中CXCL12的浓度显著高于健康对照组[29]这表明循环纤维细胞通过CXCR4-CXCL12轴募集，并在该患者群中促成肺纤维化。最近，纤维细胞被证明是特发性肺纤维化患者疾病活动的指标[34]. 这些研究人员比较了特发性肺纤维化（稳定期和加重期）患者、急性呼吸窘迫综合征患者和正常对照者外周血样本中的纤维细胞水平。与正常对照组相比，稳定型特发性肺纤维化患者的纤维细胞显著升高，并且在疾病急性加重期间显著增加。急性呼吸窘迫综合征患者的纤维细胞数量与稳定型特发性肺纤维化患者或正常对照组无显著差异[34]. 最后，纤维细胞水平>5%的患者的平均生存期为7.5个月，而<5%的患者为27个月(P（P）< 0.0001).

最近几组使用博莱霉素诱导的肺纤维化模型报道了纤维细胞CXCR4调节作为肺纤维化治疗靶点的概念[22,35]. 一组研究表明，在该模型中，纤维细胞从骨髓回到肺部，用雷帕霉素（mTOR）抑制剂西罗莫司作为哺乳动物靶点治疗，可以减少血液和肺部的纤维细胞数量，并与肺部胶原沉积减少相关。他们还发现CXCR4是纤维细胞上的主要趋化因子受体，其表达是由缺氧和通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/mTOR途径诱导的[22]. 另一组研究人员表明，用CXCR4拮抗剂AMD3100治疗小鼠，会导致支气管肺泡液中CXCL12水平下降，肺部纤维细胞数量减少[35]. AMD3100治疗也能减轻胶原沉积和肺纤维化。药物抑制CXCR4/CXCL12轴是否可以改变人类的肺纤维化过程尚待确定，这是一个积极的研究领域。

哮喘

反复气道炎症和异常重塑被认为是严重哮喘患者出现纤维化反应的基础。在一项研究中，哮喘患者的气道中发现了纤维细胞，并且在抗原激发后纤维细胞数量增加[12]. 哮喘患者支气管粘膜基底膜下CD34+Col I+细胞和少量CD34+α-SMA+细胞增多，且在接触过敏原后24小时内显著增加，研究人员表明，培养的人CD34+Col I+细胞组成性表达α-SMA，并且添加内皮素-1和TGF-β1导致培养基中纤维连接蛋白和胶原III的增加[12]. 其他研究表明，在轻度哮喘患者的支气管活检中，表达CD34、CD45和α-SMA的细胞与纤维细胞一致，分化为肌成纤维细胞，导致网状层厚度增加[36]. 这些细胞可能起源于纤维细胞的其他证据来自一项研究，该研究表明CCR7在哮喘患者支气管粘膜的肌成纤维细胞中表达[37]. 此外，在观察到CCL19及其受体CCR7的生成增加后，这些研究人员认为CCL19-CCR7轴可能在哮喘患者肺纤维细胞的募集中发挥作用[37]. 慢性气道阻塞哮喘患者的纤维细胞也增加；在这项研究中，慢性阻塞性哮喘患者外周血骨髓源性纤维细胞的百分比高于无慢性气道阻塞的哮喘患者或正常对照组[38]. 研究人员还表明，慢性阻塞性哮喘患者的肺功能年度下降与循环纤维细胞百分比显著相关。最近，研究人员报道，与正常对照组相比，严重难治性哮喘患者固有层的纤维细胞数量显著增加，外周血中的纤维细胞也增加[39].